WO2006106805A1 - 物質の保存安定性向上方法 - Google Patents

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ascorbic acid
nad
acidic amino
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Toshikazu Kamiya
Masao Kimura
Yasushi Sakai
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to reduced nicotinamide adenine dinucleotide (hereinafter abbreviated as NADH) or reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (hereinafter abbreviated as NADPH) [hereinafter, NADH and NADPH are combined.
  • NADH reduced nicotinamide adenine dinucleotide
  • NADPH reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
  • NADH and NADPH are combined.
  • NAD (P) H! / Or its salt! / ⁇ is ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or a salt thereof, a method for improving the storage stability, a composition containing the substance, a method for producing the same, and the substance Related to the storage method.
  • NAD (P) H and ascorbic acid are useful substances as raw materials for health foods and pharmaceuticals, but these substances are unstable at room temperature, and the residual rate decreases during storage.
  • a method for improving the storage stability of ascorbic acid a method of coating the surface of ascorbic acid powder with an oil and fat such as palm oil or an emulsifier such as glycerin fatty acid ester (see Patent Document 3) is known. .
  • Patent Document 1 U.S. Pat.No. 5,332,727
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004Z050099 Pamphlet
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 54-109962 Disclosure of the invention
  • the object of the present invention is to improve the storage stability of NAD (P) H or a salt thereof, ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or a salt thereof, a composition containing the substance and a method for producing the same, It is to provide a method for storing a substance.
  • the present invention relates to the following (1) to (6).
  • NAD (P) H or a salt thereof, ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or salt thereof, and L arginine acidic amino acid salt, NAD (P) H or a salt thereof or ascorbic acid Alternatively, a method for improving the storage stability of an ascorbic acid derivative or a salt thereof.
  • NAD (P) H or a salt thereof! / ⁇ is a step of mixing ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or salt thereof with L-arginine acidic amino acid salt, NAD (P) H or a salt thereof Alternatively, a method for producing a composition containing ascorbic acid, an ascorbic acid derivative or a salt thereof.
  • NAD (P) H or a salt thereof! / ⁇ contains ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or salt thereof and an L-arginine acidic amino acid salt.
  • NAD (P) H or a salt thereof! / ⁇ contains ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or salt thereof and an L-arginine acidic amino acid salt.
  • NAD (P) H or a salt thereof is! / ⁇ is ascorbic acid or ascorbine.
  • a method for improving the storage stability of an acid derivative or a salt thereof can be provided. Further, it is possible to provide a composition containing these substances having improved storage stability, a method for producing the same, or a method for preserving the substances.
  • NAD (P) H or a salt thereof, a salt of ascorbic acid or an ascorbic acid derivative, and an L-arginine acidic amino acid salt used in the present invention are obtained by using those obtained from nature, microorganisms or processed products thereof. Or a product obtained by a chemical synthesis method, or a purified product or a crude product may be used. Commercially available products can also be used.
  • the salt of NAD (P) H is a pharmacologically acceptable salt! /
  • An alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt, hydrochloride, sulfate
  • examples include inorganic acid salts such as phosphates, and organic acid salts such as acetates, maleates, fumarate, citrates, lactates, and methanesulfonates.
  • Ascorbic acid derivatives used in the present invention include L-ascorbic acid fatty acid ester, L-ascorbic acid phosphate, L-ascorbic acid sulfate, and the like.
  • Examples of the fatty acid of L-ascorbic acid fatty acid ester include caproic acid, heptyl acid, strength prillic acid, strength purine acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid and the like.
  • Salts of ascorbic acid or ascorbic acid derivatives include sodium salts and potassium salts.
  • Metal salts such as calcium salts and magnesium salts.
  • Examples of the acidic amino acid salt in the L-arginine acidic amino acid salt used in the present invention include glutamate and aspartate.
  • NAD (P) H or its salt! / ⁇ is NAD (P) H or its salt by coexistence of ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or its salt and L-arginine acidic amino acid salt! / Acupuncture can improve the storage stability of ascorbic acid, an ascorbic acid derivative or a salt thereof.
  • NAD (P) H or its salt! /, Ascorbic acid or ascorbic acid derivative or The salt and L-arginine acidic amino acid salt may coexist using any method.
  • NAD (P) H or a salt thereof, ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or a salt thereof and L-arginine A method of mixing with an acidic amino acid salt is preferably used.
  • NAD (P) H or a salt thereof, ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or a salt thereof, which does not adversely affect the storage stability of the drug, food or feed, is commonly used. You may let them.
  • these substances are allowed to coexist without being dissolved in water, an aqueous solution of an inorganic salt solution, an aqueous solvent such as a buffer, an alcohol such as methanol, ethanol, glycerol, or a mixture thereof. It is preferable.
  • the water content of the resulting mixture is preferably not more than 5% by weight, more preferably not more than 3% by weight.
  • the amount of L-arginine acidic amino acid salt is NAD (P) H or a salt thereof! / ⁇ is preferably 0.1 parts by weight or more, more preferably 1 part by weight with respect to 1 part by weight of ascorbic acid or ascorbic acid derivative or salt thereof. Part by weight or more, more preferably 5 parts by weight or more, particularly preferably 15 parts by weight or more is desirable.
  • NAD (P) H or a salt thereof! / ⁇ is the storage stability of ascorbic acid, an ascorbic acid derivative or a salt thereof can be known as a residual ratio of the substance.
  • the residual ratio of NAD (P) H or a salt thereof is determined by a conventional method such as a method of measuring the amount of NAD (P) H or a salt thereof before and after storage for a certain period of time, for example, using a spectrophotometer or the like. And can be determined as a percentage of the amount of NAD (P) H or its salt after storage relative to the amount of NAD (P) H or its salt before storage.
  • composition of the present invention comprises NAD (P) H or a salt thereof, ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or a salt thereof and L-arginine acidic amino acid salt, and is used in the pharmaceutical, food or feed field as necessary. It can be prepared by mixing with the substances to be prepared.
  • composition of the present invention can be used as it is as a pharmaceutical, food, feed or raw material thereof.
  • composition may be prepared as a preparation, preferably a solid preparation, together with a preparation base used in the pharmaceutical or food field.
  • Examples of the preparation include tablets, capsules, suppositories, pills, powders, granules and the like.
  • formulation base examples include excipients, disintegrants, binders, lubricants and the like.
  • excipients include maltose, trehalose, mannitol, reduced maltose starch syrup, lactitol, xylitol, sorbitol, erythritol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like.
  • Disintegrators include starches such as carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl cellulose, crospovidone, crospo force noremellose sodium, sodium glycolate, corn starch, potato starch, and partial alpha starch starch. can give.
  • binder examples include polybulurpyrrolidone, pullulan, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polybulal alcohol, gelatin, agar, pullulan and the like.
  • lubricant examples include sucrose fatty acid ester, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid metal salt such as sodium stearyl fumarate, daricelin fatty acid ester, hardened oil and fat, and the like.
  • the proportion of the excipient, disintegrant, binder or lubricant in the composition of the present invention is: There is no particular limitation as long as it is within the range of general use in the preparation.
  • sweeteners, acidulants, colorants, fragrances, antioxidants, fluidizing agents and the like may be contained as necessary.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, glycyrrhizin dipotassium, aspartame, stevia, thaumatin, sucralose, glucose, funolectose, saccharose and the like.
  • Examples of the acidulant include citrate, tartaric acid, malic acid and the like.
  • Examples of the colorant include food yellow No. 5, food red No. 2, food blue No. 2, and the like.
  • fragrances examples include lemon flavor, lemon lime flavor, grape funnel flavor, apple flavor and orange flavor.
  • antioxidants examples include tocopherol and cysteine hydrochloride.
  • Examples of the fluidizing agent include calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, fine particle nitric acid, and the like.
  • carbohydrates such as dextrin, niacin, vitamins (however, if the substance that coexists with L-arginine acidic amino acid salt is ascorbic acid, an ascorbic acid derivative or a salt thereof, vitamin C (ascorbic acid) is added.
  • vitamins however, if the substance that coexists with L-arginine acidic amino acid salt is ascorbic acid, an ascorbic acid derivative or a salt thereof, vitamin C (ascorbic acid) is added.
  • Minerals such as sodium, desiccants such as fine particles of nickel silicate, anti-caking agents such as calcium silicate, synthetic aluminum silicate and talc may be added.
  • the content of NAD (P) H or a salt thereof, ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or a salt thereof is preferably 0.01 to 90% by weight, preferably 0.1 to 70% by weight. Preferred is 0.1 to 50% by weight, and more preferred is 1 to 30% by weight.
  • the content of the L-arginine acidic amino acid salt is preferably 10 to 99.99% by weight, more preferably 30 to 99.9% by weight, and even more preferably 50 to 99.9% by weight. 0-99% by weight is particularly preferred!
  • the content of L-arginine acidic amino acid salt is 0.1 parts by weight or more is preferable with respect to 1 part by weight of the substance. 1 part by weight or more is more preferable. 5 parts by weight or more is more preferable. 15 parts by weight or more is particularly preferable.
  • the production method will be described by taking tablets and node capsules as examples of the composition of the present invention.
  • the tablet is, for example, other than NAD (P) H or a salt thereof, ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or salt thereof, L-arginine acidic amino acid salt and a pharmaceutical base, and if necessary, a pharmaceutical base.
  • a method in which the above components are mixed and the resulting mixture is compression molded (hereinafter referred to as direct compression method), NAD (P) H or a salt thereof, ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or salt thereof, L-arginine acidic amino acid salt And a preparation base, a method of mixing a part of the above ingredients other than the preparation base into a granulated product, if necessary, and then compression-molding, NAD (P) H or a salt thereof or ascorbine Granulate all of the above ingredients except the acid or ascorbic acid derivative or its salt, L-arginine acidic amino acid salt and pharmaceutical base, and if necessary, the base for compression It can be produced by a method such that it directly hitting method is preferably used.
  • the equipment used for compression molding is not particularly limited, and for example, a compressor such as a rotary compression molding machine or a hydraulic press machine can be used.
  • the surface of the tablets obtained by compression molding is used with a coating pan etc., and the bases usually used for mooncake coating such as shellac solution, twein solution, cenorelose acetate, etc. It can be manufactured by coating with.
  • a tablet when a tablet is produced as a sublingual tablet, it can be produced by tableting at a low pressure when tableting.
  • hard capsules other than NAD (P) H or a salt thereof, ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or salt thereof, L-arginine acidic amino acid salt and a pharmaceutical base, and if necessary, a pharmaceutical base
  • the above components can be mixed, and the resulting mixture can be filled into hard capsules using a capsule filling machine.
  • Hard cab cells are sealed and sealed by conventional methods as necessary.
  • a base that is usually used for coating at the time of producing an enteric solvent, such as shellac solution, zein solution, cellulose acetate, etc. by a conventional method after producing a hard capsule by the above method. It can be manufactured by coating with.
  • composition of the present invention may be stored by any method as long as NAD (P) H or a salt thereof, ascorbic acid, an ascorbic acid derivative or a salt thereof can be stored, but in a light-shielded container. It is even more preferable to store the product in a sealed container that can be sealed.
  • NAD (P) H or a salt thereof, ascorbic acid, an ascorbic acid derivative or a salt thereof can be stored, but in a light-shielded container. It is even more preferable to store the product in a sealed container that can be sealed.
  • the temperature to be stored may be any number as long as it is within the normal range, but it is preferably 50 ° C or lower.
  • the dosage varies depending on the purpose of administration, the mode of administration, the age, weight, symptoms, etc. of the administered human or non-human animal.
  • NAD (P) H or a salt thereof is preferably 1 to 100 mg, more preferably 3 per adult. Administer 1 to 3 times daily at a dose of ⁇ 30 mg.
  • composition of the present invention is a composition containing ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or a salt thereof, it is preferably 10 to 1500 mg as an ascorbic acid or ascorbic acid derivative or a salt thereof per adult. An amount of 30 to 1000 mg is preferably administered several times a day.
  • L-arginine L-glutamate manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., the same shall apply
  • D-mannitol D-mann-tol (for oral use), Nikken Kasei Co., Ltd., the same shall apply hereinafter
  • V was dried at 70 ° C for 60 minutes.
  • the dried L-arginine L-glutamate and D-mannitol were dried at 105 ° C for 240 minutes using a thermostatic dryer, and the weight difference before and after drying was calculated to obtain the moisture content.
  • the water contents of L-arginine L-glutamate and D-mannitol were 0.3 wt% and 0.1 wt%, respectively.
  • Arginine L glutamate with a water content of 0.3% by weight 96.6g and 3.4g NAD H (manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., hereinafter the same) was mixed and stirred to obtain a mixed powder A.
  • the mixed powder A was dried at 105 ° C. for 240 minutes using a constant temperature dryer, and the water content was calculated from the weight difference before and after drying. As a result, it was 0.3% by weight.
  • the prepared water B was obtained by mixing and stirring 96.6 g of 0-manntol having a water content of 0.1% by weight and 3.4 g of NADH.
  • Mixed powder A and mixed powder B were each placed in a petri dish, the lid was shifted by half, and left in an incubator at 25 ° C. and a relative humidity of 43% for 5 hours. After standing, each powder was filled in an aluminum vapor deposition bag, sealed with a sealer, and stored at 60 ° C for 14 days.
  • the NADH content in the mixed powder after storage was quantified by the same method as before storage.
  • the residual rate of NADH in the mixed powder A supplemented with L-arginine L-glutamate was 83%.
  • the residual rate in the mixed powder B supplemented with D-mannitol. Is 66%.
  • a mixed powder D was obtained using the same method as the method for producing the mixed powder C except that 2400 g of 0-manntol having a water content of 0.1% by weight prepared in Example 1 was used.
  • the water content of the mixed powders C and D was determined according to the method described in Example 1.
  • the water content of the mixed powder C was 1.3% by weight, and the water content of the mixed powder D was 0.5% by weight.
  • the mixed powders C and D were tableted with a rotary tableting machine VIRG0524 (manufactured by Kikusui Seisakusho, the same applies hereinafter) to prepare tablets C and D of 9 mm ⁇ and about 300 mgZ tablets.
  • the water content of tablets C and D was determined according to the method described in Example 1. As a result, the water content of tablet C was 1.3% by weight, and the water content of tablet D was 0.5% by weight.
  • Tablets C and D were pulverized, and the obtained powder was used to measure the NADH content in the tablets according to the method described in Example 1.
  • Tablets C and D were sealed in containers and stored at 60 ° C for 14 days.
  • the NADH content in the tablet after storage was measured by the same method as before the storage.
  • the NADH residual rate was calculated from the NADH content in the tablet before and after storage.
  • the tablet C containing L-arginine L-glutamate it was 84% compared to 69% in tablet D containing D-mannitol.
  • the solution was filled and filled into gelatin No. 2 hard capsule 20000 tablets to obtain a hard capsule.
  • the surface of the obtained hard capsule was coated with a high coater HCT-48 type (Freund Industrial Co., Ltd., the same shall apply hereinafter) using a twein solution to produce enteric capsule 20000 tablets containing 10 mg of NADH.
  • a mixed powder F was obtained using the same method as the mixed powder E except that 2400 g of 0-manntol having a water content of 0.1 wt% prepared in Example 1 was used.
  • the water content of the mixed powders E and F was determined according to the method described in Example 1.
  • the water content of the mixed powder E was 2.0% by weight, and the water content of the mixed powder F was 1.1% by weight.
  • Mixed powders E and F were tableted with a rotary tableting machine VIRG0524, respectively, to prepare tablets ⁇ and F of 9 mm ⁇ and about 300 mgZ tablets.
  • the water content of tablets E and F was determined according to the method described in Example 1. As a result, the water content of tablet E was 2.1 wt%, and the water content of tablet F was 1.1 wt%.
  • Tablets E and F are pulverized, respectively, and metaphosphoric acid-acetic acid solution (metaphosphoric acid 15 g (manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd.) and glacial acetic acid 40 ml (manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd.) are dissolved in distilled water to give 500 m 1. To 100 ml, and use this as the sample solution. [0044] 2,6-Dichloroindophenol sodium n-hydrate 40 mg (Kishida Chemical Co., Ltd.) was dissolved in distilled water to prepare 100 ml, and this was used as a 2,6-dichloroindophenol sodium solution.
  • the sample solution was added dropwise to 2,6-dichloroindophenol sodium solution, and the amount of sample solution required until the purple color of the solution became transparent was determined.
  • a calibration curve is prepared by performing the same operation as above except that L (+)-ascorbic acid reagent (manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd.) is used, and the purple color of the solution becomes transparent using the calibration curve.
  • the amount of ascorbic acid in the sample solution was calculated from the amount of the sample solution required so far.
  • Tablet E and Tablet F were sealed in a container and stored at 60 ° C for 30 days.
  • NAD (P) H or a salt thereof! / ⁇ can provide a method for improving the storage stability of ascorbic acid, an ascorbic acid derivative, or a salt thereof. Further, it is possible to provide a composition containing these substances having improved storage stability, a method for producing the same, or a method for preserving the substances.

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Abstract

　本発明は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドもしくは還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェイトまたはその塩あるいはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩とＬ－アルギニン酸性アミノ酸塩とを共存させることを特徴とする該物質の保存安定性向上方法、該物質およびＬ－アルギニン酸性アミノ酸塩を含有することを特徴とする組成物およびその製造方法、およびＬ－アルギニン酸性アミノ酸塩の存在下での該物質の保存方法に関する。

Description

明 細 書
物質の保存安定性向上方法
技術分野
[0001] 本発明は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（以下、 NADHと略す)もしく は還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェイト（以下、 NADPHと略す）〔 以下、 NADHと NADPHとをあわせて NAD(P)Hとも!/、う〕またはその塩ある!/ヽはァスコル ビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性向上方法、該物質 を含有する組成物およびその製造方法ならびに該物質の保存方法に関する。
背景技術
[0002] NAD(P)Hおよびァスコルビン酸は、健康食品や医薬品の原料として有用な物質で あるが、これらの物質は常温で不安定であり、保存している間に残存率が低下すると
V、う問題、すなわち保存安定性がよくな 、と 、う問題がある。
このため、これらの物質を含有する製品を製造する際には、これらの物質の保存安 定性を向上させる工夫が行なわれる。
[0003] 例えば、製剤中の NAD(P)Hの保存安定性を向上させる方法として、ポリビニルピロ リドン、炭酸水素ナトリウム、トコフエロール、ァスコルビン酸 (特許文献 1参照）、ァスタ キサンチン (特許文献 2参照)等を配合する方法が知られて!/ヽる。
また、ァスコルビン酸の保存安定性を向上させる方法として、パーム油等の油脂、 グリセリン脂肪酸エステル等の乳化剤でァスコルビン酸の粉末の表面をコーティング する方法 (特許文献 3参照)等が知られて 、る。
[0004] しかし、これらの方法は工業的に利用するためには原料が高価であったり、操作が 煩雑であったり、製品の品質に影響を及ぼすことがある等の問題がある。
したがって、安価かつ簡便にこれらの物質の保存安定性を向上させることのできる 方法が望まれている。
特許文献 1 :米国特許第 5332727号明細書
特許文献 2：国際公開第 2004Z050099号パンフレット
特許文献 3 :特開昭 54— 109962号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコル ビン酸誘導体またはその塩の保存安定性向上方法、該物質を含有する組成物およ びその製造方法、または該物質の保存方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明は以下の（1)〜（6)に関する。
(1) NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体ま たはその塩と L アルギニン酸性アミノ酸塩とを共存させることを特徴とする、 NAD(P) Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩の 保存安定性向上方法。
(2) NAD(P)Hまたはその塩ある!/ヽはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体ま たはその塩と L アルギニン酸性アミノ酸塩とを混合する工程を含む、 NAD(P)Hまた はその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩を含有 する組成物の製造方法。
(3) 組成物が製剤である上記（2)の方法。
(4) NAD(P)Hまたはその塩ある!/ヽはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体ま たはその塩および L アルギニン酸性アミノ酸塩を含有することを特徴とする組成物
(5) NAD(P)Hまたはその塩ある!/ヽはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体ま たはその塩および L アルギニン酸性アミノ酸塩を含有することを特徴とする製剤。
(6) L アルギニン酸性アミノ酸塩の存在下で NAD(P)Hまたはその塩あるいはァス コルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩を保存することを特徴とする、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体または その塩の保存方法。
発明の効果
[0007] 本発明により、 NAD(P)Hまたはその塩ある!/ヽはァスコルビン酸もしくはァスコルビン 酸誘導体またはその塩の保存安定性向上方法を提供することができる。また保存安 定性の向上したこれらの物質を含有する組成物およびその製造方法、または該物質 の保存方法を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明に用いられる NAD(P)Hまたはその塩、ァスコルビン酸またはァスコルビン酸 誘導体の塩および L アルギニン酸性アミノ酸塩は、自然界から得られるもの、微生 物またはその処理物を用いて得られるもの、化学合成法により得られるもの等いずれ でもよぐまた精製品でも粗精製品でもよい。市販のものを用いることもできる。
NAD(P)Hの塩としては、薬理学的に許容される塩であれば!/、ずれの塩であってもよ ぐナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機 酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩 等の有機酸塩があげられる。
[0009] 本発明に用いられるァスコルビン酸誘導体としては、 Lーァスコルビン酸脂肪酸エス テル、 Lーァスコルビン酸リン酸エステル、 Lーァスコルビン酸硫酸エステル等があげ られる。 Lーァスコルビン酸脂肪酸エステルの脂肪酸としては、カプロン酸、ヘプチル 酸、力プリル酸、力プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ァ ラキジン酸等があげられる。
[0010] ァスコルビン酸またはァスコルビン酸誘導体の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩があげられる。
本発明に用いられる L—アルギニン酸性アミノ酸塩における酸性アミノ酸塩としては 、グルタミン酸塩およびァスパラギン酸塩があげられる。
L—アルギニン酸性アミノ酸塩の水分含量は低いほど好ましいが、 3重量％以下が 好ましぐ 1重量％以下がより好ましぐ 0.3重量％以下がさらに好ましい。
[0011] NAD(P)Hまたはその塩ある!/ヽはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体また はその塩と L アルギニン酸性アミノ酸塩とを共存させることにより、 NAD(P)Hまたは その塩ある!/ヽはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安 定性を向上させることができる。
NAD(P)Hまたはその塩ある!/、はァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体また はその塩と L—アルギニン酸性アミノ酸塩とは、いずれの方法を用いて共存させても よいが、例えば、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコルビン 酸誘導体またはその塩と L—アルギニン酸性アミノ酸塩とを混合する方法が好適に用 いられる。
[0012] また、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体 またはその塩の保存安定性の向上に悪影響を及ぼさない、医薬品、食品または飼料 の分野で通常用いられる物質をさらに共存させてもよい。
これらの物質を共存させる場合は、これらの物質を、水、無機塩水溶液、緩衝液等 の水性溶媒、メタノール、エタノール、グリセロール等のアルコール、またはこれらの 混合物等の溶媒に溶解させずに共存させることが好ましい。
[0013] これらの物質を混合して共存させる場合、得られる混合物の水分含量は 5重量％を 超えな 、ようにすることが好ましぐ 3重量％を超えな 、ようにすることがさらに好ま 、
L—アルギニン酸性アミノ酸塩の量は、 NAD(P)Hまたはその塩ある!/ヽはァスコルビン 酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩 1重量部に対して、好ましくは 0.1重量 部以上、より好ましくは 1重量部以上、さらに好ましくは 5重量部以上、特に好ましくは 15重量部以上が望ましい。
[0014] NAD(P)Hまたはその塩ある!/ヽはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体また はその塩の保存安定性は、該物質の残存率として知ることができる。
NAD(P)Hまたはその塩の残存率は、一定期間保存する前後の NAD(P)Hもしくはそ の塩の量を、例えば、分光光度計等を用いて吸光度を測定する方法等の常法により 定量し、保存する前の NAD(P)Hまたはその塩の量に対する保存した後の NAD(P)Hま たはその塩の量の百分率として求めることができる。
[0015] ァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩の残存率は、一定期間 保存する前後のァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩の量を、 例えば、インドフエノール滴定法等の常法により定量し、保存前のァスコルビン酸もし くはァスコルビン酸誘導体またはその塩の量に対する保存後のァスコルビン酸もしく はァスコルビン酸誘導体またはその塩の量の百分率として求めることができる。 [0016] 本発明の組成物は、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコ ルビン酸誘導体またはその塩および L アルギニン酸性アミノ酸塩を含有する組成 物であればよいが、水分含量が 5重量％以下の組成物であることが好ましぐ 3重量 %以下の組成物であることがさらに好ましい。
本発明の組成物は、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコ ルビン酸誘導体またはその塩と L アルギニン酸性アミノ酸塩とを混合し、必要に応 じて医薬品、食品または飼料分野で用いられる物質とともに混合して調製することが できる。
[0017] 本発明の組成物は、そのまま医薬品、食品、飼料またはそれらの原料として用いて ちょい。
また、医薬品または食品分野で用いられる製剤用基剤とともに製剤、好ましくは固 形製剤として調製してもよい。
製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、丸剤、散剤、顆粒剤等をあげるこ とがでさる。
[0018] 製剤用基剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等があげられる。
賦形剤としては、マルトース、トレハロース、マン-トール、還元麦芽糖水飴、ラクチ トール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース等があげられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、クロス力ノレメロースナトリ ゥム、グリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、バレイショ澱粉、部分アルファーイ匕澱 粉等の澱粉等があげられる。
[0019] 結合剤としては、ポリビュルピロリドン、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース、ポリビュルアルコール、ゼラチン、寒天、プルラン等があげられる。 滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等のステアリン酸金属塩、ダリ セリン脂肪酸エステル、硬化油脂等があげられる。
[0020] 本発明の組成物中に上記賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤が占める割合は、 製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。 また、上記製剤用基剤の他に、必要に応じて、甘味剤、酸味料、着色剤、香料、抗 酸化剤、流動化剤等が含有されていてもよい。
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ス テビア、ソーマチン、スクラロース、グルコース、フノレクトース、サッカロース等があげら れる。
[0021] 酸味料としては、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸等があげられる。
着色剤としては、例えば、食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号等があげられ る。
香料としては、レモンフレーバー、レモンライムフレーバー、グレープフノレーッフレ 一バー、アップルフレーバー、オレンジフレーバー等があげられる。
抗酸化剤としては、トコフエロール、塩酸システィン等があげられる。
流動化剤としては、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、微粒ニ酸ィ匕ケィ素等 があげられる。
[0022] 本発明の組成物中に上記甘味剤、酸味料、着色剤、香料、抗酸化剤または流動化 剤が占める割合は、製剤におけるそれぞれの一般的な使用の量の範囲内であれば 特に限定されない。
上記以外に、デキストリン等の炭水化物、ナイァシン、ビタミン類〔ただし、 L—アル ギニン酸性アミノ酸塩と共存させる物質がァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導 体またはその塩である場合は、ビタミン C (ァスコルビン酸)を除く〕、ナトリウム等のミネ ラル類、微粒ニ酸ィ匕ケィ素等の乾燥剤、ケィ酸カルシウム、合成ケィ酸アルミニウム、 タルク等の固化防止剤等を添加してもよ 、。
[0023] 本発明の組成物中、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコ ルビン酸誘導体またはその塩の含有量は、 0.01〜90重量％が好ましぐ 0.1〜70重量％ 力 り好ましぐ 0.1〜50重量％がさらに好ましぐ 1〜30重量％が特に好ましい。
また、本発明の組成物中、 L—アルギニン酸性アミノ酸塩の含有量は、 10〜99.99 重量％が好ましぐ 30〜99.9重量％がより好ましぐ 50〜99.9重量％がさらに好ましぐ 7 0〜99重量％が特に好まし!/、。 [0024] また、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体 またはその塩の保存安定性を効果的に向上させるためには、 L アルギニン酸性ァ ミノ酸塩の含有量は、該物質 1重量部に対して、 0.1重量部以上が好ましぐ 1重量部 以上がより好ましぐ 5重量部以上がさらに好ましぐ 15重量部以上が特に好ましい。 以下、本発明の組成物の例として錠剤およびノヽードカプセル剤を例にあげて、製 造方法を説明する。
[0025] 錠剤は、例えば、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコルビ ン酸誘導体またはその塩、 L—アルギニン酸性アミノ酸塩および製剤用基剤、必要に 応じて製剤用基剤以外の上記成分を混合し、得られた混合物を圧縮成形する方法（ 以下、直接打錠法という）、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァ スコルビン酸誘導体またはその塩、 L アルギニン酸性アミノ酸塩および製剤用基剤 、必要に応じて製剤用基剤以外の上記成分の一部を造粒物とした後に残りの成分を 混合し、圧縮成形する方法、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくは ァスコルビン酸誘導体またはその塩、 L アルギニン酸性アミノ酸塩および製剤用基 剤、必要に応じて製剤用基剤以外の上記成分の全部を造粒し、圧縮成形する方法 等により製造することができるが、直接打法が好ましく用いられる。
[0026] 圧縮成形に用いる機器は、特に限定されず、例えばロータリー圧縮成形機、油圧 プレス機等の圧縮機を用いることができる。
錠剤を腸溶錠として製造する場合は、圧縮成形して得られた錠剤の表面をコーティ ングパン等を用いて、シェラック溶液、ツエイン溶液、セノレロースアセテート等の月昜溶 コーティングに通常用いられる基剤でコーティングして製造することができる。また、 錠剤を舌下錠として製造する場合は、打錠する際に低圧で打錠することにより製造 することができる。
[0027] ハードカプセル剤を製造する場合は、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン 酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩、 L アルギニン酸性アミノ酸塩および 製剤用基剤、必要に応じて製剤用基剤以外の上記成分を混合し、得られた混合物 をカプセル充填機によりハードカプセルに充填して製造することができる。ハードカブ セルは、必要に応じて常法によりシールして密封する。 [0028] 該ハードカプセルを腸溶性ノヽードカプセルとする場合は、上記方法によりハード力 プセルを製造後、常法によりシェラック溶液、ツエイン溶液、セルロースアセテート等 の、腸溶剤製造時にコーティングに通常用いられる基剤でコーティングして製造する ことができる。
本発明の組成物の保存は、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくは ァスコルビン酸誘導体またはその塩を保存できる方法であればいずれの方法で保存 してもよいが、遮光された容器内に静置して保存することが好ましぐ密閉できる容器 に密封して保存することがさらに好ま 、。
[0029] 保存する温度は通常の範囲内であれば何度でもよいが、 50°C以下であることが好 ましい。
本発明の組成物をヒトまたは非ヒト動物に投与する場合、その投与量は、投与目的 、投与形態、投与するヒトまたは非ヒト動物の年齢、体重、症状等により異なる。
例えば、本発明の組成物が NAD(P)Hまたはその塩を含有する組成物である場合は 、成人一人あたり、 NAD(P)Hまたはその塩として、好ましくは l〜100mg、より好ましく は 3〜30mgとなる量を 1日 1〜3回経口投与する。
[0030] 本発明の組成物がァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩を含 有する組成物である場合は、成人一人あたり、ァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸 誘導体またはその塩として、好ましくは 10〜1500mg、より好ましくは 30〜1000mgとなる 量を 1日数回投与する。
実施例 1
[0031] L—アルギニン L—グルタミン酸塩 (協和発酵工業社製、以下同じ)および D—マン 二トール〔D—マン-トール (経口用）、日研化成社製、以下同じ〕を恒温乾燥器を用 V、て 70°Cで 60分間乾燥させた。乾燥した L アルギニン L グルタミン酸塩および D マン-トールを恒温乾燥器を用いて 105°Cで 240分間乾燥させ、乾燥前後の重量 差力も水分含量を算出したところ、 70°Cで乾燥させて得られた L -アルギニン L -グ ルタミン酸塩および D マン-トールの水分含量は、それぞれ 0.3重量％および 0.1重 量％であった。
[0032] 調製した水分含量 0.3重量％の アルギニン L グルタミン酸塩 96.6gと 3.4gの NAD H (協和発酵工業社製、以下同じ)とを混合攪拌し、混合粉末 Aを得た。 混合粉末 Aを恒温乾燥器を用い 105°Cで 240分間乾燥させ、乾燥前後の重量差か ら水分含量を算出したところ、 0.3重量 %であった。
調製した水分含量 0.1重量％の0—マン-トール 96.6gと 3.4gの NADHとを混合攪拌 し、混合粉末 Bを得た。
[0033] 混合粉末 Bの水分含量を混合粉末 Aと同様の方法により求めたところ、 0.1重量%で めつに。
また、混合粉末 Aおよび Bそれぞれの NADHの含有量を、以下の条件で高速液体 クロマトグラフィー（HPLC)により定量した。
HPLC条件
カラム： LiChroCART 250-4 LiChrospher 100RP- 18e 5 ^ m 4mm φ X 25cm (メノレク 社製）
ガードカラム： LiChroCART 4-4 LiChrospher 100RP- 18e 5 m (メルク社製） 移動相：硫酸水素テトラ- n-ブチルアンモ -ゥム 13.58gおよびリン酸二水素一カリウム
68.04gを水に溶解後、水酸ィ匕カリウムで pH6.0に調整し、水で全量を 4715mlとした後
、ァセトニトリル 285mlをカ卩えて攪拌し、脱気を行なって調製したもの
試料:混合粉末 200mgを 0.01mol/lの炭酸ナトリウム溶液に溶解し、 100mlとしたもの 検出波長： 254nm
カラム温度： 25°C
移動相流量： 1.0ml/分
混合粉末 Aおよび混合粉末 Bをそれぞれシャーレに入れて、蓋を半分ずらし、 25°C 、相対湿度 43%のインキュベーター内で 5時間放置した。放置後、それぞれの粉末を アルミ蒸着袋に充填し、シーラーで密封した後、 60°Cで 14日間保存した。保存前の 方法と同様の方法により保存後の混合粉末中の NADHの含有量を定量した。
[0034] 保存する前後の混合粉末中の NADHの含有量から、保存後の NADHの残存率を算 出した。
その結果、 L -アルギニン L -グルタミン酸塩を添カ卩した混合粉末 A中での NADH の残存率は 83%であった力 D—マン-トールを添カ卩した混合粉末 B中での残存率は 66%であった。
このように、 NADHと L -アルギニン L -グルタミン酸塩とを共存させることにより NAD Hの保存安定性が向上した。
実施例 2
[0035] 実施例 1で調製した水分含量 0.3重量％の アルギニン L グルタミン酸塩 2400gと 、 102gの NADH、 450gの結晶セルロース（アビセル FD101、旭化成社製、以下同じ）、 30gのステアリン酸マグネシウム（三栄源エフ 'エフ'アイ社製、以下同じ）および 18gの 第三リン酸カルシウム (太平化学産業社製、以下同じ)とを混合攪拌して混合粉末 C を得た。
実施例 1で調製した水分含量 0.1重量 %の0—マン-トールを 2400g用いる以外は混 合粉末 Cの製造法と同様の方法を用いて混合粉末 Dを得た。
[0036] 混合粉末 Cおよび Dの水分含量を、実施例 1記載の方法に準じて求めたところ、混 合粉末 Cの水分含量は 1.3重量 %であり、混合粉末 Dの水分含量は 0.5重量 %であった 混合粉末 Cおよび Dを、それぞれロータリー打錠機 VIRG0524 (菊水製作所製、以 下同じ)で打錠し、 9mm φ、約 300mgZ錠の錠剤 Cおよび Dを調製した。
錠剤 Cおよび Dの水分含量を、実施例 1記載の方法に準じて求めたところ、錠剤 C の水分含量は 1.3重量％であり、錠剤 Dの水分含量は 0.5重量％であった。
[0037] また、錠剤 Cおよび Dをそれぞれ粉砕し、得られた粉末を用いて、実施例 1記載の 方法に準じて錠剤中の NADHの含有量を測定した。
錠剤 Cおよび Dを容器に入れて密封し、 60°Cで 14日間保存した。
保存前の方法と同様の方法により、保存後の錠剤中の NADHの含有量を測定した 保存する前後の錠剤中の NADHの含有量から、 NADHの残存率を算出したところ、 NADHの残存率は、 L アルギニン L グルタミン酸塩を含有する錠剤 Cでは 84%で あつたのに対し、 D マン-トールを含有する錠剤 Dでは 69%であった。
[0038] このように、 NADHを含有する錠剤中に L アルギニン L グルタミン酸塩を存在さ せることにより NADHの保存安定性が向上した。 実施例 3
[0039] 実施例 1で調製した水分含量 0.3重量％の アルギニン L グルタミン酸塩 3960gと 、 200gの NADHおよび 40gのニ酸ィ匕ケィ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセ ル充填機に投入し、ゼラチン製 2号ハードカプセル 20000錠に充填し、ハードカプセ ルを得た。得られたハードカプセルの表面を、ハイコーター HCT- 48型（フロイント産 業社製、以下同じ）により、ツエイン溶液を用いてコーティングし、 NADH 10mgを含む 腸溶カプセル 20000錠を製造した。
実施例 4
[0040] 実施例 2で調製した錠剤 Cの表面を、ハイコーター HCT-48型により、シェラック溶 液を用いてコーティングし、腸溶錠剤を製造した。
実施例 5
[0041] 実施例 1で調製した水分含量 0.3重量％の アルギニン L グルタミン酸塩 2400gと 、 102gの L ァスコルビン酸（ジャパン社製、 DSM-ユートリツシヨン）、 450gの結晶セ ルロース、 30gのステアリン酸マグネシウムおよび 18gの第三リン酸カルシウムとを混合 攪拌して混合粉末 Eを得た。
[0042] 実施例 1で調製した水分含量 0.1重量％の0—マン-トールを 2400g用いる以外は混 合粉末 Eの製造法と同様の方法を用いて混合粉末 Fを得た。
混合粉末 Eおよび Fの水分含量を、実施例 1記載の方法に準じて求めたところ、混 合粉末 Eの水分含量は 2.0重量 %であり、混合粉末 Fの水分含量は 1.1重量 %であった 混合粉末 Eおよび Fを、それぞれロータリー打錠機 VIRG0524で打錠し、 9mm φ、約 300mgZ錠の錠剤 Εおよび Fを調製した。
[0043] 錠剤 Eおよび Fの水分含量を、実施例 1記載の方法に準じて求めたところ、錠剤 E の水分含量は 2.1重量 %であり、錠剤 Fの水分含量は 1.1重量 %であった。
また、錠剤 Eおよび Fをそれぞれ粉砕し、それぞれメタリン酸-酢酸溶液〔メタリン酸 1 5g (キシダイ匕学社製)および氷酢酸 40ml (キシダ化学社製)を蒸留水に溶解して 500m 1となるように調製した溶液〕に添加して 100mlとなるように調製し、これを試料溶液とし [0044] 2, 6-ジクロロインドフエノールナトリウム n水和物 40mg (キシダ化学）を蒸留水に溶 解して 100mlとなるように調製し、これを 2, 6-ジクロロインドフエノールナトリウム溶液と した。
試料溶液を 2, 6-ジクロロインドフエノールナトリウム溶液に滴下し、溶液の紫色が透 明になるまでに要した試料溶液の量を求めた。
[0045] L ( + )—ァスコルビン酸試薬 (キシダイ匕学社製)を用いる以外は上記と同様の操作 を行なって検量線を作成し、該検量線を用いて、溶液の紫色が透明になるまでに要 した試料溶液の量から試料溶液中のァスコルビン酸量を算出した。
錠剤 Eおよび錠剤 Fを容器に入れて密封し、 60°Cで 30日間保存した。
保存前と同様の操作により、保存後の錠剤中の Lーァスコルビン酸の含有量を測定 した。
[0046] 保存する前後の L ァスコルビン酸の含有量力 算出したところ、 L ァスコルビン 酸の残存率は、 L—アルギニン L—グルタミン酸塩を含有する錠剤 Eでは 98%であった のに対し、 D マン-トールを含有する錠剤 Fでは 91%であった。
このように、 L ァスコルビン酸を含有する錠剤中にし アルギニン L グルタミン酸 塩を存在させることにより L ァスコルビン酸の保存安定性が向上した。
産業上の利用可能性
[0047] 本発明により、 NAD(P)Hまたはその塩ある!/ヽはァスコルビン酸もしくはァスコルビン 酸誘導体またはその塩の保存安定性向上方法を提供することができる。また保存安 定性の向上したこれらの物質を含有する組成物およびその製造方法、または該物質 の保存方法を提供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドもしくは還元型ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチドホスフェイト〔以下、 NAD(P)Hと略す〕またはその塩ある!/、はァスコルビ ン酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩と L—アルギニン酸性アミノ酸塩とを 共存させることを特徴とする、 NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくは ァスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性向上方法。
[2] NAD(P)Hまたはその塩ある!/、はァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体また はその塩と L—アルギニン酸性アミノ酸塩とを混合する工程を含む、 NAD(P)Hまたは その塩ある!/ヽはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩を含有す る組成物の製造方法。
[3] 組成物が製剤である請求項 2記載の方法。
[4] NAD(P)Hまたはその塩ある!/、はァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体また はその塩および L—アルギニン酸性アミノ酸塩を含有することを特徴とする組成物。
[5] NAD(P)Hまたはその塩ある!/、はァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体また はその塩および L—アルギニン酸性アミノ酸塩を含有することを特徴とする製剤。
[6] L—アルギニン酸性アミノ酸塩の存在下で NAD(P)Hまたはその塩あるいはァスコル ビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその塩を保存することを特徴とする、 NAD (P)Hまたはその塩あるいはァスコルビン酸もしくはァスコルビン酸誘導体またはその 塩の保存方法。
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