PT92271B

PT92271B - Processo para a obtencao de preparacoes efervescentes de ibuprofeno

Info

Publication number: PT92271B
Application number: PT92271A
Authority: PT
Inventors: Christian Fritsch; Werner Grawingholt
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1988-11-12
Filing date: 1989-11-10
Publication date: 1995-08-09
Also published as: EP0369228B1; ATE70438T1; EP0369228A1; FI895342A0; DE3838431A1; US5445827A; AU616066B2; PT92271A; AU4441789A; CA2002732A1; DE58900594D1; JP2735903B2; GR3003685T3; HU895858D0; HU211692A9; HU202103B; JPH02178223A; HUT51892A; ES2028430T3

Description

PROCESSO PARA A OBTENÇÃO DE PREPARAÇÓES EFERVESCENTES DE IBU PROFENO

Este invento diz respeito a preparados efervescentes de ibuprofen, de dissolução límpida, assim como ao processo de preparação dos mesmos.

Ibuprofen e um medicamento com efeitos analgésicos e anti-inflamatórios o qual, tal como o ácido acetilsalicílico, irrita a mucosa gástrica e é reabsorvido de forma relativamente lenta. Alem disso, o sabor do ibuprofeno é tão mau que. habitualmente, os comprimidos têm um revestimento que disfarça o sabor. Como os problemas da irritação da mucosa gástrica e da absorção lentificada que se verificam com o ácido acetilsalcílico podem ser resolvidos pela administração sob a forma de comprimidos e granulados efervescentes, o uso desta forma de medicamento foi também tomado em consideração no caso do Ibuprofen. Contudo, neste contexto, mostrou-se também que o uso das habituais misturas efervecentes não resulta bem.

Apesar de inúmeros esforços, não foi possível dissolver, rápida e completamente, num copo de água, os cristais de ibuprofeno de um preparado efervescente, que são extremamente difíceis de dissolver, pelo que sempre daí resultaram formas de administração realmente pouco atraentes .

A EP-A 228 164 descreve um preparado efervescente, contendo Ibuprofen - ou os seus sais - que contém Ibuprofen sob a forma da suspensão num copo de água, depois de se ter dado a reacção efervescente. Este preparado tem a desvantagem de. a partida, não possuir os atributos de um comprimido analgésico efervescente, tais como uma melhor tolerância gástrica e uma mais rapida entrada em acção.

A DE-A 36 38 414 descreve a adição de arginina ou lisina numa quantidade superior a percentagem molar, a fim de obter uma forma solúvel de ibuprofeno. O composto efervescente contem tartarato hidrogenado de sódio,

como componente ácido. A adição destes componentes acarreta grandes desvantagens. Arginina e lisina são demasiado caros para serem utilizados como auxiliares farmacêuticos e excedem os custo da substância activa ibuprofeno. Tartarato hidrogenado de sódio actua com tão pouca intensidade, como ácido que, com um valor pH superior a 6,5 para todo o sistema, a intensidade da reacção efervescente deixa muito a desejar e quase se torna impossível de ser detectada. Assim, práticamente não se consegue obter o efeito efervescente, que constitui um grande atractivo para o doente.

A EP-A 203 768 descreve uma composição terapêutica efervescente, que pode conter paracetamol, ácido acetilsalicílico ou ibuprofeno. Este invento sugere que a substância activa (por exemplo, ibuprofen) seja granulada com um auxiliar de granulação (por exemplo, PVP), misturando estes grânulos com uma parte de um componente da mistura efervescente e, em seguida, misturar.esta pré-mistura com um sistema efervescente. O processo descrito e apropriado para a preparação de preparados efervescentes de paracetamol e aspirina, de dissolução límpida, mas não de Ibuprofen. De acordo com este invento, não se consegue preparar nenhum preparado efervescente contendo 200 mg de ibuprofeno, que se dissolva em 100 a 200 ml de água, entre 15 a 252C, de forma tão rápida e tão clara que, ao fim de 2 minutos, estejam dissolvidos mais de 95% da substância activa.

Na preparação de preparados efervescentes de ibuprofeno, segundo processos convencionais, a principal dificuldade reside no facto de, com um valor pH de 6,8 (7,2), da solução acabada de dissolver, o qual é necessário para manter 200 (400) mg de Ibuprofen em solução, a reacção efervescente entre o componente carbonato e o componente ácido acaba por fracassar.

Se o ibuprofeno for utilizado na forma ácida, a velocidade de dissolução é tão baixa que, ao

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fim de algum tempo, ainda é possível encontrar resíduos não dissolvidos no copo de água. A velocidade de dissolução pode ser aumentada, se se utilizar o sal de sódio, potássio ou amónio do Ibuprofen. No entanto, devido ao contacto directo do sal Ibuprofen, dissolvido, com o componente ácido da mistura efervescente dão-se precipitações que só muito lentamente entram novamente em solução.

Um preparado efervescente foi agora descoberto, o qual elimina todas as desvantagens anteriormente referidas e que é apropriado para a preparação de preparados efervescentes Ibuprofen, que se dissolvam rápida e claramente. O preparado efervescente, de acordo com o invento, tem a seguinte composição:

a) Granulado básico composto por parte em peso de sal de ibuprofeno solúvel na água a 10 partes em peso, de preferência 4 a 7 partes em peso de excipientè,

0,3 a 0,8 partes em peso, de preferência 0,4 a 0,7 partes em peso de estabilizador,

0,2 a 1 parte em peso, de preferência 0,4 a 0,7 partes em peso de carbonato de sódio ou carbonato de potássio.

b) Componente ácido a 4 partes em peso, de preferência 1,5 a 2,5 partes em peso, relativamente a 1 parte em peso de sal de ibuprofeno, solúvel na água.

Como sais de ibuprofeno, solúveis na água, são, de preferência, utilizados sais de sódio, potássio e amónio do ibuprofeno. Especialmente preferidos são os sais de sódio e de potássio de ibuprofeno.

São também apropriados sais de ibuprofeno com amino-ácidos, solúveis na água, tais como, por exemplo, arginina, lisina ou ornitina, ou com outros compostos amino, orgânicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como, por exemplo, N-metilglucosamina, piperazina, N—(2-hidroxietil)piperazina ou tris(hidroxi-metil)aminoetano.

Os sais de Ibuprofeno, solúveis na água, podem conter Ibuprofen como racemate (forma-(R(-) e forma -(S(+)) ou também apenas na forma do enantiómero puro S(+) ou apenas na forma no enantiómero puro R(-).

preparado efervescente, de acor do com o invento, oferece uma solução para os problemas mencionados .

Surpreendentemente, descobriu-se que se pode preparar um preparado de ibuprofeno, nitidamente efervescente e de dissolução límpida, se se granular Ibuprofen, na forma dos seus sais solúveis na água, de preferência sais de sódio ou de potássio, juntamente com o excipiente e com o estabilizador, e os grânulos forem depois aspergidos com uma solução do carbonato de 5 a 20%, de preferência, de 15 a 18%, e depois forem secos. A este grânulo básico é adicionada uma quantidade apropriada do componente ácido.

Para a preparação do preparado efervescente de ibuprofeno, é especialmente preferido o sal de sódio do ibuprofeno.

A partir do preparado de acordo com o invento - composto por grânulo básico e pelo componente ácido - podem ser preparados, pós, granulados ou comprimidos. Preferidos são grânulos e comprimidos.

De acordo com o invento, o excipiente pode ser um componente solúvel na água, não efervescente, tal como, por exemplo, sacarose, lactose, manitol, citrato monossódico e citrato trissódico, ou um componente efervescente, tal como, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou misturas destes componentes. De preferência, utiliza-se o hidrogenocarbonato de sódio.

A importância do estabilizador no invento consiste em manter em solução o Ibuprofen uma vez dissolvido e impedir que haja precipitações. Para este fim, são apropriados polímeros solúveis na água, tais como, por exemplo, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona-polivinilacetato, polietileno glicol, copolímero de polietileno glicol/polipropileno glicol, mas, de preferência, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona-polivinilacetato e éter celulósico, de preferência, hidroxipropilmetilcelulose. Particularmente preferido como estabilizador é utilizada polivinilpirrolidona.

Como componente ácido, podem ser utilizados os ácidos orgânicos usuais nos preparados efervescentes, tais como, por exemplo, ácido citrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido adípico, ácido fumárico, ácido ascórbico, citrato monossódico, citrato dissodico, hidrogenotartarato de sódio ou hidrogenofosfato de potássio. São utilizados, de preferência, ácido cítrico ou ácido tartárico.

preparado efervescente pode conter outros aditivos, como aglutinantes, por exemplo, glicocol, edulcorantes, por exemplo, sacarina ou ciclamato, aromatizantes, molhantes, tais como, sulfosuccinato dioctílico de sódio ou sulfato láurico de sódio e anti-espumantes, como, por exemplo, óleo de silicone.

-ΊPara a preparação de comprimidos efervescentes, a partir do granulado efervescente, é necessário adicionar um lubrificante.

Se faltar este lubrificante na composição e o equipamento de fazer os comprimidos ficar cheio de partículas de pó, os comprimidos produzidos apresentam uma superfície áspera e com mau aspecto. A escolha de um lubrificante apropriado para comprimidos efervescentes apresenta-se, geralmente, como sendo extraordinariamente difícil.

Lubrificantes insolúveis na água, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, parafina e óleo de rícino hidrogenado transformam a solução, que se pretende seja clara, numa solução turva. Polietileno glicol, ácido fumárico, ácido adípico, benzoato de sódio e fumarato estearílico de sódio são apropriados como lubrificantes mais ou menos solúveis na água, mas, na maior parte dos casos, pouco eficazes.

Polietileno glicol possui apenas propriedades de lubrificação insuficientes e prolonga, de forma considerável, o modo de dissolução de comprimidos efervescentes. Além disso, a substância reduz a resistência interior dos comprimidos.

ácido fumárico e o ácido adípico tem de ser adicionados com uma concentração relativamente elevada (10 a 15%). Nos comprimidos efervescentes de ibuprofen, devido às suas propriedades ácidas, eles precipitam a substância activa na sua forma ácida difícil de dissolver, o que origina o aparecimento de turvações. Ao mesmo tempo, os dois lubrificantes reduzem a dureza dos comprimidos.

fumarato esterearílico de sódio é apenas solúvel na água até cerca de 1%. Assim, num comprimido efervescente com o peso de 3 g, não podem utilizar-se mais

que 3% desta substância. Nesta quantidade, é frequente aconte cer que a acção lubrificante não é suficiente.

benzoato de sódio tem de ser de clarado como produto auxiliar activo e, como tal, não é apropriado.

Descobriu-se que sais do ácido fu márico e do ácido adípico, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como os sais de sódio, potássio, amónio, cálcio e magnésio, de preferência os sais de sódio ou de potássio, numa concentração de 3 a 10%, de preferência 5 a 8%, em relação ao preparado total, são especialmente apropriados como lubrificantes para a preparação de comprimidos efervescentes Ibuprofen. Estes lubrificantes são, geralmente, adicio nados ao preparado efervescente, composto por granulado básico e por componentes ácidos, sob a forma de pós finos, cujas partículas têm o tamanho inferior a 50, de preferência, inferior a 20 micrómetros. De igual modo, é também possível asper gir os lubrificantes de uma solução aquosa sobre o granulado básico e, depois, adicionar o componente ácido.

Como lubrificante é especialmente preferido fumarato dissódico.

O invento deve ser ilustrado atra vés dos exemplos que se seguem.

EXEMPLO 1

Um granulado efervescente de ibuprofen, com o qual devem ser administrados 200 mg de ibuprofeno, compõe-se do seguinte:

Sal de sódio de ibuprofeno	221,3	mg
Polivinilpirrolidona	120,0	mg
Carbonato hidrogenado de sódio	1363,7	mg
Carbonato de sódio	100,0	mg
Ácido cítrico	395,0	mg

Pesam-se 136,37 kg de hidrogenocarbonato de sódio no recipiente de um granulados de leito fluidificado, 22,13 kg de sal de sódio Ibuprofen, 12,0 kg de polivinilpirrolidona e 80 g de água são pesados numa tina misturadora e agitada até se obter uma solução clara. A solução é aspergida sobre o carbonato hidrogenado de sódio a uma temperatura de ar quente de cerca de 100QC o que dá origem a um granulado. Sobre este granulado é, em seguida, aspergida uma solução de 10 kg de carbonato de sódio em 50 kg de água. O granulado básico que, desta maneira, foi revestido com uma camada de carbonato de sódio é seco, em seguida.

Ao granulado básico são misturados 39,5 de ácido cítrico, para então se obter o granulado pronto, efervescente de ibuprofeno.

O produto pode ser empacotado em saquetas de alumínio em doses individuais de 2,2 g. O granulado contido numa saqueta, quando dissolvido em 100 ml de água, dá, ao fim de um minuto, uma solução clara de Ibuprofen com um valor pH de 6,7.

-10EXEMPLO 2

De acordo com o processo de preparação descrito no exemplo 1, prepara-se um granulado básico com a seguinte composição:

Sal de sódio de ibuprofeno	22.13	mg
Polivinilpirrolidona	8,00	mg
Carbonato hidrogenado de sódio	135,00	mg
Carbonato de sódio	15,00	mg

180,13 kg deste granulado são aspergidos com uma solução de 15 kg de fumarato dissódico em 100 kg de água num aparelho de leito fluidificado e, depois, são secos. O granulado assim pré-tratado é misturado com 54,87 kg de ácido cítrico e, em seguida, é comprimido formando-se, assim, comprimidos efervescentes com um peso unitário de 2,5 g. Os comprimidos têm um tempo de dissolução de 2 minutos em 100 ml de água daqui resultando uma solução clara com um valor pH de 6,8.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

lã. - Processo para a obtenção de uma preparação, efervescente de ibuprofeno, caracterizado por se incluir na referida preparação:

a) grânulos básicos constituídos por:

1 parte, em peso, de sal de ibuprofeno, solúvel em água,
2 a 10 partes, em peso, de excipiente,

0,
3 a 0,8 partes, em peso, de estabilizador e

0,1 a 1 parte, em peso, de carbonato de sódio ou carbonato de potássio, e

b) 1 a 4 partes em peso de componente ácido.

2â. - Processo para a obtenção de uma preparação efervescente de ibuprofeno, caracterizado por se incluir na referida preparação:

a) grânulos básico constituídos por:

1 parte, em peso, de sal de ibuprofeno, solúvel em água,
4 a 7 partes, em peso, de excipiente,

0,4 a 0,7 partes, em peso, de estabilizador e

0,4 a 0,7 partes, em peso, de carbonato de sódio e carbonato de potássio, e

-12b) 1,5 a 2,5 partes em peso de componente ácido.

33. - Processo para a obtenção de uma preparação efervescente de ibuprofeno, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se utilizar o sal de sódio, potássio ou amónio, como sal de ibuprofeno, solúvel em água.

43. - Processo para a obtenção de uma preparação efervescente de ibuprofeno, de acordo com a reivindicação 1 a 3, caracterizado por se utilizar um polímero solúvel em água, como estabilizador.

53. - Processo para a obtenção de uma preparação efervescente de ibuprofeno, de acordo com a reivindicação 1 a 4, caracterizado por se utilizar polivinilpirrolidona, como estabilizador.

63. - Processo para a obtenção de uma preparação efervescente de ibuprofeno, de acordo com a reivindicação 1 a 5, caracterizado por utilizar ácido cítrico ou ácido tartárico, como componente ácido.

73. - Processo oara a obtenção de uma preparação efervescente de ibuprofeno, de acordo com a reivindicação 1 a 6, caracterizado por obter uma preparação sob a forma de comprimidos ou grânulos.

83. - Processo para a obtenção de comprimidos efervescentes de ibuprofeno, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se incluir adicionalmente nos

-13referidos comprimidos um lubrificante.
9i. - Processo para a obtenção de comprimidos efervescentes de ibuprofeno, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se utilizar, como lubrificante, sais de sódio ou sais de potássio de ácido fumárico ou de ácido adípico.

lOâ. - Processo para obtenção de preparações efervescentes de ibuprofeno, de acordo com as rei vindicações 1 a 6, caracterizado por o sal de ibuprofeno solúvel em água, ser granulado juntamente com o excipiente e com o estabilizador por, em seguida, os grânulos serem aspergidos com a solução de carbonato de sódio ou potássio e serem secos, e por o componente ácido ser adicionado a este granula do básico.