JPS62265220A - 1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス〔2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−エチルアミノ〕アントラキノン二塩酸塩の安定な注射用医薬配合物 - Google Patents
1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス〔2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−エチルアミノ〕アントラキノン二塩酸塩の安定な注射用医薬配合物Info
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- JPS62265220A JPS62265220A JP62050398A JP5039887A JPS62265220A JP S62265220 A JPS62265220 A JP S62265220A JP 62050398 A JP62050398 A JP 62050398A JP 5039887 A JP5039887 A JP 5039887A JP S62265220 A JPS62265220 A JP S62265220A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
f記式
を有する化合物1.4−ジヒドロキシ−5,8−ビス1
2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−エナル7ミノj
アントラキノン、二塩酸塩は米国特許第4.19’/、
249号に開示されており、特許請求が為されていて、
カナダ及びヨーロッパにおいて登録商品名ノヴ7ントロ
ン■として販売されており、米国食品医薬結局により抗
癌剤としての承認を得るため現在考慮中である。この化
合物は水溶液中において酸化分解を受けることが周知て
゛ある。
2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−エナル7ミノj
アントラキノン、二塩酸塩は米国特許第4.19’/、
249号に開示されており、特許請求が為されていて、
カナダ及びヨーロッパにおいて登録商品名ノヴ7ントロ
ン■として販売されており、米国食品医薬結局により抗
癌剤としての承認を得るため現在考慮中である。この化
合物は水溶液中において酸化分解を受けることが周知て
゛ある。
第一銅、第二銅、第一鉄、第二鉄等のような金属イオン
が存在すると、それが例え微量(例えば10 ロo#1
以下)であっても酸化分解は一層極めで迅運に生起する
。
が存在すると、それが例え微量(例えば10 ロo#1
以下)であっても酸化分解は一層極めで迅運に生起する
。
この化合物は経口投与と異なり、非経口的に(筋肉注射
、静脈注射等)投与された時に人間に最適の医薬的活性
を議するので、この化合物の溶液が普通の貯蔵条件下で
長期間安定に保存されることは極めてff4要である。
、静脈注射等)投与された時に人間に最適の医薬的活性
を議するので、この化合物の溶液が普通の貯蔵条件下で
長期間安定に保存されることは極めてff4要である。
今や1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス[2−(2−
ヒドロキシエチルアミノ)−エチルアミノ」アントラキ
ノン、二塩酸塩の水性製剤中に、臨界的な斐囚(cri
tical factors)を組み合わせて包含さ
せることにより、普通の貯蔵条件では極めて安定な配合
物(for+aulution)が提供されることが見
出だされた。
ヒドロキシエチルアミノ)−エチルアミノ」アントラキ
ノン、二塩酸塩の水性製剤中に、臨界的な斐囚(cri
tical factors)を組み合わせて包含さ
せることにより、普通の貯蔵条件では極めて安定な配合
物(for+aulution)が提供されることが見
出だされた。
これらの変人は1)適当な酸化防止剤を包含させること
、2)特定のpH領域にあること、8口適当な金属イオ
ンキレート剤を包含させることである。
、2)特定のpH領域にあること、8口適当な金属イオ
ンキレート剤を包含させることである。
酸化防【L剤について最も効果的なものはピロ亜硫酸ナ
トリ電ンム(sodiu+* u+eLal+1su
lfite)であることが認められた。
トリ電ンム(sodiu+* u+eLal+1su
lfite)であることが認められた。
最モ効果的すpH1lfillR1,t 2.0−3
、5 テア’)、:イ、0が最適であった。
、5 テア’)、:イ、0が最適であった。
最も効果的な金属キレート剤は5 L) i’ Aニナ
トリウム塩とグリシンの組み合わせであった。
トリウム塩とグリシンの組み合わせであった。
1.4−ジヒドロキシ−5,8−ビス[2−(2−ヒド
ロキシエチルアミノ)−エチルアミ/]アントフAメン
、二塩酸塩の所望の注射用配合物は、配合物1 zg
当たりこの化合物を1ないし5 xg含んでいるので
、この新規な安定な配合はpH3゜()を最適として、
pH2,0ないし3.5であり、ピロ亜硫酸ナトリウム
の濃度は0.05%を最適として、o、oiないし0.
10%−Cあり、E L) TAニナトリウム塩の濃度
は0.10%を最適として、0.Ollないし0.11
%であり、注つグリシンの濃度は0.1%を最適として
、0,05ないしQ 、 296である。
ロキシエチルアミノ)−エチルアミ/]アントフAメン
、二塩酸塩の所望の注射用配合物は、配合物1 zg
当たりこの化合物を1ないし5 xg含んでいるので
、この新規な安定な配合はpH3゜()を最適として、
pH2,0ないし3.5であり、ピロ亜硫酸ナトリウム
の濃度は0.05%を最適として、o、oiないし0.
10%−Cあり、E L) TAニナトリウム塩の濃度
は0.10%を最適として、0.Ollないし0.11
%であり、注つグリシンの濃度は0.1%を最適として
、0,05ないしQ 、 296である。
この新規配合物の安定性の増大を証明するために、下記
の組成の配合物を調製し、安定性の研究を行った。
の組成の配合物を調製し、安定性の研究を行った。
処ノL−」−
1,4−ノビドロキシ−5,8−ビス[2−(2−ヒド
ロキシエチルアミノ)−エチルアミ/」7ントフキノン
、−塩酸塩・・・・・・2 xg / z(1米国薬局
方注射用水・・・・・100%ヘッドスペース(bea
dspace) a@室空気外−」− 1,4−:/ヒドロキシー5,8−ビス12−(2−ヒ
ドロキシエチルアミノ)−エチルアミノ1アントラキノ
ン、二塩酸塩・・・・・・2 wg /’装l第二銅イ
オン・・・・・・・・’7 ppm米国桑局方注射用
水・・・・・1 (’) 0%ヘッドスペース・・・・
・・・空気 pH・・・・・・・・・・・・・5.50恐方 【 1.4−ジヒドロキシ−5,8−ビスし2−(2−ヒド
ロキシエチルアミノ)−エチル7ミノ17ントラキ/ン
、二塩酸塩・・・・・・2 my / R1ピロ亜硫酸
ナトリ9ム・・・・0.01%酢酸ナトリ“ンム・・・
・・・・o、o o s%水酢酸・・・・・・・・・・
・0.046%塩化ナトリウム・・・・・・・0.80
%米国薬局方注射用水・・・・・100%pH・・・・
・・・・・・・・・ 3.5ヘツドスペース・・・・・
・・・窒素 双互−L 1.4−ジヒドロキシ−5,8−ビス[2−(2−ヒド
ロキシエチルアミノ)−エチル7ミノ]アントラキノン
、二塩酸塩・・・・・・2 zg / x1ピロ亜硫酸
ナトリウム・・・・0.01%1己D TAニナトリウ
ム塩・・・0.10%グリシン・・・・・・・・・・0
.10%塩化ナトリウム(等張削)・・・0.78 G
%米国薬局方注射用水・・・・・iUO%p1−1・・
・Φ・・・・・・・・・ 3.()ヘッドスペース・・
・・・・・指示の辿り木本 1部は窒素中で充填され、
2部は空気中で充填された。
ロキシエチルアミノ)−エチルアミ/」7ントフキノン
、−塩酸塩・・・・・・2 xg / z(1米国薬局
方注射用水・・・・・100%ヘッドスペース(bea
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ドロキシエチルアミノ)−エチルアミノ1アントラキノ
ン、二塩酸塩・・・・・・2 wg /’装l第二銅イ
オン・・・・・・・・’7 ppm米国桑局方注射用
水・・・・・1 (’) 0%ヘッドスペース・・・・
・・・空気 pH・・・・・・・・・・・・・5.50恐方 【 1.4−ジヒドロキシ−5,8−ビスし2−(2−ヒド
ロキシエチルアミノ)−エチル7ミノ17ントラキ/ン
、二塩酸塩・・・・・・2 my / R1ピロ亜硫酸
ナトリ9ム・・・・0.01%酢酸ナトリ“ンム・・・
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%米国薬局方注射用水・・・・・100%pH・・・・
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・・・窒素 双互−L 1.4−ジヒドロキシ−5,8−ビス[2−(2−ヒド
ロキシエチルアミノ)−エチル7ミノ]アントラキノン
、二塩酸塩・・・・・・2 zg / x1ピロ亜硫酸
ナトリウム・・・・0.01%1己D TAニナトリウ
ム塩・・・0.10%グリシン・・・・・・・・・・0
.10%塩化ナトリウム(等張削)・・・0.78 G
%米国薬局方注射用水・・・・・iUO%p1−1・・
・Φ・・・・・・・・・ 3.()ヘッドスペース・・
・・・・・指示の辿り木本 1部は窒素中で充填され、
2部は空気中で充填された。
これらの配合物の安定性を研究した結果は下記第1表に
示されている: 上記の結果は、本発明の新規配合物が従来の配合物及び
この薬品の水浴液よりも優れていることを小している。
示されている: 上記の結果は、本発明の新規配合物が従来の配合物及び
この薬品の水浴液よりも優れていることを小している。
ダくの使、の抗癌剤と同様に、ノヴアントロン■の投薬
量は患者の体の表面積及び病気の状態に基づいて′)ビ
められる。経費及び市場111発の見地がらして、/ヴ
7トロンc秒が2 xiバイアル訊のような小さな容
器で使用し得る製品を有することは非常に有利である。
量は患者の体の表面積及び病気の状態に基づいて′)ビ
められる。経費及び市場111発の見地がらして、/ヴ
7トロンc秒が2 xiバイアル訊のような小さな容
器で使用し得る製品を有することは非常に有利である。
しかし小さいバイアル瓶は大きいバイアル瓶に較べてヘ
ッドスペースN容積比が〜収と大きいので、この製品の
安定性は小さい2alバイアル訊においては問題となる
ところである1、新規配合物は、小さい容積のバイアル
瓶並びに比較的大きい容積のバイアル瓶の両方の場合と
も、従来の配合物に比べて優れていることが認められた
。
ッドスペースN容積比が〜収と大きいので、この製品の
安定性は小さい2alバイアル訊においては問題となる
ところである1、新規配合物は、小さい容積のバイアル
瓶並びに比較的大きい容積のバイアル瓶の両方の場合と
も、従来の配合物に比べて優れていることが認められた
。
本発明の安定性を更に立証するために、下記のhうにし
て、lL成酸物製造した。
て、lL成酸物製造した。
敷九−y−
]、4−ノヒドロキシー5.8−ビス[2−(2−ヒド
ロキシエチルアミノ)−エチルアミノ]アントラキノン
、二塩酸塩・・・・・・21り/mlE D TAニナ
トリウム塩・・・0.10%ピロ亜硫酸ナトリウム・・
・・0.04%グリシン・・・・・・・・・・0.10
%塩化ナトリウム(等張剤)・・・0.60%米国薬局
方注射用水・・・・・100%pH・・・・・・・・・
・・・・ :(,0この処方(V)及び処方(1)の組
成物の各に第二銅イオンを6 ppisの濃度まで添加
して、次いで56°Cで4週間にわたり安定性の研究を
行った。
ロキシエチルアミノ)−エチルアミノ]アントラキノン
、二塩酸塩・・・・・・21り/mlE D TAニナ
トリウム塩・・・0.10%ピロ亜硫酸ナトリウム・・
・・0.04%グリシン・・・・・・・・・・0.10
%塩化ナトリウム(等張剤)・・・0.60%米国薬局
方注射用水・・・・・100%pH・・・・・・・・・
・・・・ :(,0この処方(V)及び処方(1)の組
成物の各に第二銅イオンを6 ppisの濃度まで添加
して、次いで56°Cで4週間にわたり安定性の研究を
行った。
この経過時間の最後の結果1こよれば、処方(1)は2
日でその効能の98%を失ったのに対し、処方(V)は
4週間後も効能の98.6%を保有していることが示さ
れた。
日でその効能の98%を失ったのに対し、処方(V)は
4週間後も効能の98.6%を保有していることが示さ
れた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、pH2.0ないし3.5の等張溶液中において、配
合物1ml当たり1ないし5mgの1,4−ジヒドロキ
シ−5,8−ビス[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ
)−エチルアミノ]アントラキノン二塩酸塩を含有して
なる医薬用配合物であって、濃度0.01ないし0.1
0%のピロ亜硫酸ナトリウム、濃度0.01ないし0.
11%のEDTAナトリウム塩及び濃度0.05ないし
0.20のグリシンを含有する医薬用配合物。 2、該1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス[2−(2
−ヒドロキシエチルアミノ)−エチルアミノ]アントラ
キノン、二塩酸塩の濃度が2mg/mlであり、ピロ亜
硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム塩及びグリシン
の濃度が夫々0.05%、0.10%及び0.10%で
あることを特徴とする特許請求の範囲1項記載の配合物
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83724386A | 1986-03-07 | 1986-03-07 | |
US837243 | 1986-03-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62265220A true JPS62265220A (ja) | 1987-11-18 |
JPH0717500B2 JPH0717500B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=25273922
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62050398A Expired - Lifetime JPH0717500B2 (ja) | 1986-03-07 | 1987-03-06 | 1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス〔2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−エチルアミノ〕アントラキノン二塩酸塩の安定な注射用医薬配合物 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
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