KR900002030B1 - 안정하고 주사가능한 1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드의 약학적 배합제제 - Google Patents

안정하고 주사가능한 1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드의 약학적 배합제제 Download PDF

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Description

안정하고 주사가능한 1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노 ) 에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드의 약학적 배합제제
본 발명은 안정하고 주사가능한 노반트론
Figure kpo00001
(NOVANTRONE
Figure kpo00002
)의 약학적 배합제제에 관한 것이다.
미합중국 특허 제 4197249호에 화합물 1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드가 하기 일반식:
Figure kpo00003
을 갖는 것으로 기술되고 권리가 요구되었으며, 캐나다와 유럽에서 등록된 노반트론
Figure kpo00004
상표하에 시판되고 있으며 일반적으로 항암제로서 승인을 위해서 미합중국 식품 및 의약국에 의해 고려중에 있다.
본 화합물은 수성용액내에서 산화적 분해를 수행하는 것으로 알려져 있다. 이러한 분해는 제일구리, 제이구리, 제일철, 제이철 이온등과 같은 금속 이온의 존재하에 (심지어 10ppm 이하의 소량이 존재할때라도)보다 빠르게 발생된다.
이러한 화합물이 경구 투여에 반대로서 비 경구적으로(근육내, 정맥내) 투여되었을 때 사람에게 최적의 약리학적 활성을 나타내므로, 본 화합물의 용액이 정상적인 저장 조건하에서 연장된 기간동안 안정한 상태로 남아있는 것이 대단히 중요하다.
이제 1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드의 수성 배합물내에 중요한 요소들의 조합을 포함하면 정상적인 저장 조건아래서 대단히 안정한 배합물을 제공한다는 것이 발견되었다.
이러한 요소들로는 (1) 적절한 항산화제의 첨가, (2) 특정 pH 범위, 및 (3) 적절한 금속이온 킬레이트제의 첨가들이 있다.
항산하제에 관해서는 메타중아황산나트륨이 가장 효과적인 것으로 증명되었다.
가장 효과적인 pH의 범위는 2.0-3.5이며 가장 최적의는 3.0이다.
가장 효과적인 금속 이온 킬레이트화제는 글리신과 EDTA 이나트륨의 혼합물이다.
1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드가 배합물 ml 당본 화합물 1-5㎎을 함유하므로, 이 신규의 안정한 배합물은 pH 2.0-3.5(최적 pH 3.0), 0.01-0.10%(최적 0.05%) 농도의 메타중아황산나트륨, 0.01-0.11%(최적 0.10%) 농도의 EDTA 이나트륨, 0.05-0.2%(최적 0.1%) 농도의 글리신을 갖는다.
본 신규 배합제제의 증진된 안정성을 증명하기 위해, 하기 조성물의 배합물이 제조되고 유도된 안정성이 조사된다.
[배합물Ⅰ]
1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드
··························· 2 ㎎/㎖
U.S.P 주사용 물 ·················· 100 %
충진공적 ······················· 공기
[배합물 Ⅱ]
1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드
··························· 2 ㎎/㎖
제이구리 이온 ···················· 7 ppm
U.S.P 주사용 물 ·················· 100 %
충진공적 ······················· 공기
pH ·························· 5.50
[배합물 Ⅲ]
1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드
··························· 2 ㎎/㎖
메타중아황산나트륨 ·················· 0.01 %
아세트산 나트륨 ··················· 0.005 %
아세트산, 글라시알 ················· 0.046 %
염화나트륨 ······················ 0.80 %
U.S.P 주사용 물 ··················· 100 %
pH ··························· 3.5
충진공적 ························ 질소
[배합물 Ⅳ]
1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드
·························· 2 ㎎/㎖
메타중아황산나트륨 ················ 0.05 %
EDTA 이나트륨 ·················· 0.10 %
글리신 ······················ 0.10 %
염화나트륨(등장제) ··············· 0.786 %
U.S.P 주사용 물 ················· 100 %
pH ·························· 3.0
충진공적 ·················· 지시된 대로
한부분은 질소분위기에서 채우고, 두 부분은 공기 분위기에서 채운다.
이 안정성 조사들의 결과를 하기표에 나타내었다.
Figure kpo00005
상기 결과들은 본 발명의 신규 배합제제가 종래의 배합제제나 이 약제의 수성용액보다 월등하다는 것을 보여준다.
대부분의 다른 항암제와 같이, 노반트론
Figure kpo00006
복용량은 환자의 체표면적과 질병상태에 따른다. 노반트론
Figure kpo00007
생산물은 2ml 유리병과 같은 작은 크기의 용기내에 허용될 수 있기 때문에 가격과 시장성에서 고도의 장점이 있다. 그러나 보다 큰 유리병에 대한 것으로서 작은 유리병의 부피비에 대한 비교적 높은 충진공적으로 인해 이 생산물의 안정성은 작은 2ml 유리병에서 중요하게 된다. 신규의 배합제제가 큰 부피의 유리병과 작은 유리병에서 모두 종래의 배합제제보다 우수하다는 것이 발견되었다는 것은 주목할 만한 중요한 것이다.
본 발명의 안정성을 더 설명하기 위해 하기와 같이 조성물을 제조하였다.
[배합물 Ⅴ]
1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드
························ 2 ㎎/㎖
EDTA 이나트륨 ················ 0.10 %
메타중아황산나트륨 ·············· 0.04 %
글리신 ···················· 0.10 %
염화나트륨(등장제) ·············· 0.60 %
U.S.P 주사용 물 ··············· 100 %
pH ······················· 3.0
이 배합물(Ⅴ) 및 배합물(Ⅰ)의 조성물은 첨가된 6ppm 농도의 제이구리 이온을 가지며 4주동안 56℃에서 안정성 조사를 하게된다. 이 시간의 마지막에서 결과들은 배합물(Ⅰ)이 2주일후에 그의 효능의 98%를 잃는 반면에 배합물(Ⅴ)는 4주 후에도 98.6% 효능을 유지하고 있음을 나타낸다.

Claims (2)

  1. 메타중아화안나트륨 0.01-0.10% EDTA 이나트륨 0.01-0.11% 및 글리신 0.05-0.20%를 함유한 pH 2.0-3.5의 등장액내에 1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드가 배합제제의 ml 당 1-5㎎로 포함된 종양의 치료에 사용되는 주사용 배합제제.
  2. 제1항에 있어서, 1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]안트라퀴논, 디히드로클로라이드의 농도가 2 ㎎/㎖, 메타중아황산 나트륨의 농도가 0.05%, EDTA 이나트륨의 농도가 0.10% 및 글리신의 농도가 0.10%인 배합제제.
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