NO173635B - Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil injiserbar opploesning av et antrakinonderivat - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil injiserbar opploesning av et antrakinonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO173635B NO173635B NO87870950A NO870950A NO173635B NO 173635 B NO173635 B NO 173635B NO 87870950 A NO87870950 A NO 87870950A NO 870950 A NO870950 A NO 870950A NO 173635 B NO173635 B NO 173635B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- concentration
- antrakino
- derivative
- preparing
- procedure
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 title 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 claims description 5
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 5
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 claims description 5
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 claims description 3
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Forbindelsen 1,4-dihydroksy-5,8-bis[2-(2-hydroksyetyl-amino) etylamino] antrakinon, dihydroklorid med formel:
er beskrevet i US-patent 4.197.249 og selges under det regi-strerte varemerke Novantrone® i Canada og Europa og vurderes for tiden av United States Food and Drug Administration for godkjennelse som anticancer-middel.
Det er kjent at forbindelsen nedbrytes oksydativt i vandig oppløsning. Denne nedbrytning skjer raskere i nærvær av metallioner så som kobber(I), kobber(II), jern(II), jern(III) etc, selv når disse forekommer i minimale mengder, (f.eks. mindre enn 10 ppm).
Siden forbindelsen har optimal farmakologisk virkning hos mennesker ved parenteral administrasjon (intramuskulært, intravenøst) i stedet for ved oral administrasjon, er det svært viktig at oppløsninger av denne forbindelse er stabile over lengre perioder under normale lagringsbetingelser.
Det har nå vist seg at det ved å ta hensyn til en kombinasjon av kritiske faktorer, kan oppnås et vandig preparat av 1,4-dihydroksy-5,8-bis[2-(2-hydroksyetylamino)-etylamino]antrakinon, dihydroklorid som er ekstremt stabil under normale lagringsbetingelser.
Disse faktorer er 1) bruk av en passende antioksydant, 2) et spesifikt pH-område og 3) bruk av et hensiktsmessig metallione-chelateringsmiddel.
Som antioksydant har det mest effektive vist seg å være natriummetabisulfitt.
Det mest effektive pH-området har vært 2,0-3,5 med 3,0 som optimum.
Det mest effektive metallione-chelateringsmiddel har vært en kombinasjon av dinatrium-EDTA og glycin.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparatkarakterisert vedat 1-5 mg/ml l,4-dihydroksy-5,8-bis[2-(2-hydroksyetylamino)etylamino]antrakinon, dihydroklorid blandes i en isotonisk oppløsning ved pH 2,0-3,5 inneholdende natriummetabisulfitt i en konsentrasjon på 0,01-0,10%, dinatrium-EDTA i en konsentrasjon på 0,01-0,11% og glycin i en konsentrasjon på 0,05-0,20%.
I og med at det ønskede injiserbare preparat av 1,4-dihydroksy-5,8-bis[2-(2-hydroksyetylamino)-etyl-amino]-antrakinon, dihydroklorid inneholder 1-5 mg av forbindelsen pr. ml formulering, vil dette nye stabile preparat ha en pH på 2,0-3,5, med 3,0 som optimalverdi, en natriummetabisulfitt-konsentrasjon på 0,01-0,10%, med 0,05% som optimalverdi, dinatrium-EDTA i en konsentrasjon på 0,01 til 0,11%, med 0,10% som optimalverdi, og en glycinkonsentrasjon på 0,05 til 0,2%, med 0,1% som optimalverdi.
For å vise at denne nye formulering fører til bedre stabilitet, ble preparater med følgende sammensetning fremstillet og underkastet stabilitetsstudier.
Formulering I
Formulering II Formulering III Formulering IV
Resultatene av disse stabilitetsstudier fremgår av følgende:
Resultatene ovenfor viser fordelen av preparatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen fremfor den tidligere formulering og en vandig oppløsning av dette medikament.
Som de fleste andre anticancer medikamenter, er dos-eringen av Novantrone® basert på overflatearealet av pasi-entens kropp og av sykdomstilstanden. Det er meget fordelaktig ut fra et omkostnings- og markedsførings-synspunkt å ha Novantrone®-produkter på små beholdere så som 2 ml ampuller. PÅ grunn av det relativt høye forhold mellom overstående gass-og væskevolum for små ampuller sammenlignet med større ampuller, er stabiliteten av produktet i små 2 ml ampuller av avgjørende betydning. Det skal spesielt bemerkes at de nye preparatformuleringer har vist seg å være bedre enn tidligere formuleringer både i ampuller med små og i relativt større volumer.
For ytterligere å vise stabiliteten, ble et preparat fremstilt i henhold til oppfinnelsen fremstillet som følger:
Formulering V
Denne formulering (V) og et preparat av Formulering (I) som begge hadde kobber(II)ioner tilsatt til en konsentrasjon på 6 ppm, inngikk i en stabilitetsundersøkelse ved 56°C i 4 uker. Resultatet ved slutten av dette tidsrom viste at Formulering (I) tapte 98% av sin styrke i løpet av 2 dager, mens Formulering (V) beholdt 98,6% av styrken etter 4 uker.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparatkarakterisert vedat 1-5 mg/ml 1,4-dihydroksy-5,8-bis[2-(2-hydroksyetylamino)etylamino]-antrakinon, dihydroklorid blandes i en isotonisk oppløsning ved pH 2,0-3,5 inneholdende natriummetabisulfitt i en konsentrasjon på 0,01-0,10%, dinatrium-EDTA i en konsentrasjon på 0,01-0,11% og glycin i en konséntrasjon på 0,05-0,2 0%.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat preparatet fremstilles med en konsentrasjon av l,4-dihydroksy-5,8-bis[2-(2-hydroksy-etylamino) etylamino]antrakinon, dihydroklorid på 2 mg/ml og en konsentrasjon av natriummetabisulfitt, dinatrium-EDTA og glycin på henholdsvis 0,05%, 0,10% og 0,10%.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83724386A | 1986-03-07 | 1986-03-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO870950D0 NO870950D0 (no) | 1987-03-06 |
| NO870950L NO870950L (no) | 1987-09-08 |
| NO173635B true NO173635B (no) | 1993-10-04 |
| NO173635C NO173635C (no) | 1994-01-12 |
Family
ID=25273922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO870950A NO173635C (no) | 1986-03-07 | 1987-03-06 | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil injiserbar opploesning av et antrakinonderivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0236822B1 (no) |
| JP (1) | JPH0717500B2 (no) |
| KR (1) | KR900002030B1 (no) |
| AT (1) | ATE59290T1 (no) |
| AU (1) | AU593330B2 (no) |
| CA (1) | CA1283607C (no) |
| DE (1) | DE3766984D1 (no) |
| DK (1) | DK166754B1 (no) |
| ES (1) | ES2033247T3 (no) |
| FI (1) | FI84977C (no) |
| GR (1) | GR3001503T3 (no) |
| HK (1) | HK63991A (no) |
| HU (1) | HU199286B (no) |
| IE (1) | IE60025B1 (no) |
| IL (1) | IL81681A (no) |
| NO (1) | NO173635C (no) |
| NZ (1) | NZ219454A (no) |
| PH (1) | PH22808A (no) |
| PT (1) | PT84398B (no) |
| SG (1) | SG45292G (no) |
| ZA (1) | ZA871652B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0705601B1 (de) * | 1994-10-04 | 2000-01-19 | LOMAPHARM Rudolf Lohmann GmbH KG Pharmazeutische Fabrik | Lösungen von Anthrachinonen zur parenteralen Applikation |
| DE19818802A1 (de) * | 1998-04-27 | 1999-10-28 | Dresden Arzneimittel | Stabile Mitoxantron-Lösungen |
| TW200526268A (en) * | 2003-12-17 | 2005-08-16 | Takeda Pharmaceutical | Injectable composition |
| EP2649993B1 (en) * | 2010-12-09 | 2017-04-05 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stabilizer of acetaminophen |
| CN114601791B (zh) * | 2020-12-08 | 2023-09-19 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种盐酸米托蒽醌液体制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3230143A (en) * | 1965-05-14 | 1966-01-18 | Merck & Co Inc | Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine |
| US4223022A (en) * | 1978-01-16 | 1980-09-16 | Schering Corporation | Stabilized aminoglycoside antibiotic formulations |
| US4328213A (en) * | 1979-11-28 | 1982-05-04 | Schering Corporation | Stable injectable labetalol formulation |
| DE3574932D1 (de) * | 1984-02-27 | 1990-02-01 | American Cyanamid Co | Verwendung von 1,4 bisubstituierten anthrachinonen zur herstellung von immunsuppressiva. |
-
1987
- 1987-02-20 ES ES198787102448T patent/ES2033247T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-20 AT AT87102448T patent/ATE59290T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-20 DE DE8787102448T patent/DE3766984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-20 EP EP87102448A patent/EP0236822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-26 IL IL81681A patent/IL81681A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-02 NZ NZ219454A patent/NZ219454A/en unknown
- 1987-03-04 PH PH34969A patent/PH22808A/en unknown
- 1987-03-04 PT PT84398A patent/PT84398B/pt unknown
- 1987-03-05 CA CA000531200A patent/CA1283607C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 IE IE56987A patent/IE60025B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 KR KR1019870002031A patent/KR900002030B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 JP JP62050398A patent/JPH0717500B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 HU HU87969A patent/HU199286B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 NO NO870950A patent/NO173635C/no unknown
- 1987-03-06 AU AU69773/87A patent/AU593330B2/en not_active Expired
- 1987-03-06 ZA ZA871652A patent/ZA871652B/xx unknown
- 1987-03-06 FI FI870994A patent/FI84977C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 DK DK116687A patent/DK166754B1/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-26 GR GR90400362T patent/GR3001503T3/el not_active IP Right Cessation
- 1991-08-15 HK HK639/91A patent/HK63991A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-24 SG SG45292A patent/SG45292G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2192249C2 (ru) | Жидкая стабильная композиция на основе парацетамола и способ ее получения | |
| CN85107838B (zh) | 稳定可注射的吡氧噻嗪溶液制备 | |
| JPH0356418A (ja) | 冷蔵庫温度で安定なホリニン酸塩水溶液並びにその製造方法 | |
| EP0143478B1 (en) | Stable, aqueous, acidic solution of cis-platinum, suitable for injection | |
| HU9400430D0 (en) | New pyrazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO173635B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil injiserbar opploesning av et antrakinonderivat | |
| JP5255313B2 (ja) | 安定なエダラボン注射剤 | |
| JP3146218B2 (ja) | 点眼剤 | |
| EP0003150B1 (en) | Stabilized aqueous parenteral antibiotic compositions and a process for their preparation | |
| JPS6351341A (ja) | アズレン含有液剤 | |
| GB2094142A (en) | Injectable solution containing theophylline and a basic amino acid | |
| CA2270004C (en) | Stable mitoxantrone solutions | |
| US3499088A (en) | Stable aqueous solutions of coenzyme q with a polyoxyethylene hydrogenated castor oil and propylene glycol and process for the manufacture thereof | |
| EP0159777A1 (en) | Stabilized 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate | |
| JPH0780760B2 (ja) | 安定化されたフエニレフリン系液剤 | |
| GB2185887A (en) | Temazepam composition | |
| FR2535205A1 (fr) | Solution pour injection a base de substances antirhumatismales et d'une cobalamine et procede pour sa preparation | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| JPH026335B2 (no) | ||
| JPH07116039B2 (ja) | 安定な塩酸トリメトキノール内用液剤 | |
| US3161568A (en) | Parenteral solutions of hydroxocobalamin | |
| AU718893B2 (en) | Formulations for treatment of milk fever | |
| JPS59210040A (ja) | ヒノキチオ−ルの安定化法 | |
| MXPA00010224A (en) | Stable mitoxantron solutions | |
| JPS5883615A (ja) | コルチコステロイド−２１−リン酸エステルの注射液 |