JPH0356418A - 冷蔵庫温度で安定なホリニン酸塩水溶液並びにその製造方法 - Google Patents
冷蔵庫温度で安定なホリニン酸塩水溶液並びにその製造方法Info
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- JPH0356418A JPH0356418A JP2146384A JP14638490A JPH0356418A JP H0356418 A JPH0356418 A JP H0356418A JP 2146384 A JP2146384 A JP 2146384A JP 14638490 A JP14638490 A JP 14638490A JP H0356418 A JPH0356418 A JP H0356418A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は冷蔵庫温度で安定なホリニン酸塩（ｆｏｌｉｎ
ａｔｅ）水溶液に関する。
ａｔｅ）水溶液に関する。
（従来の技術）
ホリニン酸は葉酸の代謝物であり、そしてこれは葉酸が
体内で変換される活性形態である。
体内で変換される活性形態である。
この変換はメトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔ
ｅ）のような幾つかの細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａ
ｔｉｃａｇｅｎｔｓ）によって阻止される。これに対抗
するためには、ホリニン酸を投与することが必要であり
、そして製薬的に投与されるホリニン酸の形態はホリニ
ン酸カルシウムである。
ｅ）のような幾つかの細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａ
ｔｉｃａｇｅｎｔｓ）によって阻止される。これに対抗
するためには、ホリニン酸を投与することが必要であり
、そして製薬的に投与されるホリニン酸の形態はホリニ
ン酸カルシウムである。
通常、ホリニン酸カルシウムは注入または注射によって
投与され、そしてその投与量は絶え間なく増大し続ける
。その結果、更に濃度の高い溶液が必要である。
投与され、そしてその投与量は絶え間なく増大し続ける
。その結果、更に濃度の高い溶液が必要である。
（発明が解決しようとする課題）
ホリニン酸カルシウムは室温で十分可溶性であるが、安
定でないため十分長期に貯蔵することはできない。ホリ
ニン酸カルシウムがはるかに安定である冷蔵庫温度では
、高濃度で調製することはできない。通常の冷蔵庫温度
の４℃で、結晶化が既に１５ｍｇ／ｒｎ１で生じ、そし
て冷蔵庫で偶然に幾分冷たい方に調整され約０℃である
場合、結晶化は既に１２ｍｇ／ｍ１で生じることがある
。このことと一致して、ホリニン酸カルシウム製品を第
１２０２２号として収載している刊行物「ローテリステ
（Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ）４、ｌ９８９、エディチオ
カンタ−（Ｂｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ） アウレン
ドルフ／ヴイルト（＾ｕｌｅｎｄｏｒｆ／ Ｗｊｉｒｔ
ｔ）はｌＯｍｅ中１２７ｍｇの含有量、即ち１ ２．
７ ｍｇ／ ｍｌを開示している。この組或物は塩化ナ
トリウムおよび水と組み合わせた活性化合物を含有して
いる。
定でないため十分長期に貯蔵することはできない。ホリ
ニン酸カルシウムがはるかに安定である冷蔵庫温度では
、高濃度で調製することはできない。通常の冷蔵庫温度
の４℃で、結晶化が既に１５ｍｇ／ｒｎ１で生じ、そし
て冷蔵庫で偶然に幾分冷たい方に調整され約０℃である
場合、結晶化は既に１２ｍｇ／ｍ１で生じることがある
。このことと一致して、ホリニン酸カルシウム製品を第
１２０２２号として収載している刊行物「ローテリステ
（Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ）４、ｌ９８９、エディチオ
カンタ−（Ｂｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ） アウレン
ドルフ／ヴイルト（＾ｕｌｅｎｄｏｒｆ／ Ｗｊｉｒｔ
ｔ）はｌＯｍｅ中１２７ｍｇの含有量、即ち１ ２．
７ ｍｇ／ ｍｌを開示している。この組或物は塩化ナ
トリウムおよび水と組み合わせた活性化合物を含有して
いる。
従って、冷蔵ｎｌ温度で安定、即ちその温度で結晶化し
ないホリニン酸塩溶液が必要である。
ないホリニン酸塩溶液が必要である。
（課題を解決するための手段）
カルシウムが錯化合物になっている場合、冷蔵庫中で結
晶化する危険性を有することなく、はるかに高濃度のホ
リニン酸塩を溶液に導入することができることが今や見
い出された。
晶化する危険性を有することなく、はるかに高濃度のホ
リニン酸塩を溶液に導入することができることが今や見
い出された。
それ故、本発明は冷蔵庫温度で安定なホリン酸塩水溶液
を提供し、該水溶液は総量で１２ｍｇ／ ｒｎｌｌを超
えるホリニン酸イオン並びに錯カルシウムイオンおよび
ありうる遊離カルシウムイオンそして更にカルシウム用
錯化剤の陰イオンを含有する。このようにして、冷蔵庫
で貯蔵できそして５０ｍｇ／ｒｎＩ！のホリニン酸塩さ
え含有できる溶液を調製することができる。室温で貯蔵
したい場合、勿論この温度では貯蔵時間ははるかに短い
が、最大１ ０ ０〜１ ２ ０ｍｇ／ｍｊ２に達する
ことさえ可能である。
を提供し、該水溶液は総量で１２ｍｇ／ ｒｎｌｌを超
えるホリニン酸イオン並びに錯カルシウムイオンおよび
ありうる遊離カルシウムイオンそして更にカルシウム用
錯化剤の陰イオンを含有する。このようにして、冷蔵庫
で貯蔵できそして５０ｍｇ／ｒｎＩ！のホリニン酸塩さ
え含有できる溶液を調製することができる。室温で貯蔵
したい場合、勿論この温度では貯蔵時間ははるかに短い
が、最大１ ０ ０〜１ ２ ０ｍｇ／ｍｊ２に達する
ことさえ可能である。
勿論、錯化剤をホリニン酸カルシウムに関して当モル量
で添加する場合、錯化剤の最大効果が得られる。有害な
副作用がない限り、本質的に、より多量の錯化剤を使用
することに対して異論はないが、勿論このような多量か
ら得られる利点はなにもない。
で添加する場合、錯化剤の最大効果が得られる。有害な
副作用がない限り、本質的に、より多量の錯化剤を使用
することに対して異論はないが、勿論このような多量か
ら得られる利点はなにもない。
原則として、治療的な投与に許容される任意のカルシウ
ム用錯化剤を使用することができる。
ム用錯化剤を使用することができる。
まず第一に考慮される好ましい錯化剤はジまたはテトラ
ナトリウム塩の形態のエチレンジアミン四酢酸（ＢＤＴ
Ａ）である。かくして、上記錯化剤を使用した結果、イ
オン即ち陽イオンとして錯カルシウムイオンおよびあり
うる遊離カルシウムイオン並びに陰イオンとしてホリニ
ン酸イオンおよびエチレンジアミン四酢酸イオンを含有
する溶液が得られる。それ故端的に言えば、カルシウム
は全部または部分的にナトリウムと交換されている。こ
のことは、ホリニン酸が活性物質であるので活性に対す
る影響は無い。
ナトリウム塩の形態のエチレンジアミン四酢酸（ＢＤＴ
Ａ）である。かくして、上記錯化剤を使用した結果、イ
オン即ち陽イオンとして錯カルシウムイオンおよびあり
うる遊離カルシウムイオン並びに陰イオンとしてホリニ
ン酸イオンおよびエチレンジアミン四酢酸イオンを含有
する溶液が得られる。それ故端的に言えば、カルシウム
は全部または部分的にナトリウムと交換されている。こ
のことは、ホリニン酸が活性物質であるので活性に対す
る影響は無い。
該溶液の適当なｐＨ範囲は錯化剤を有していない低濃度
の溶液と同じであり、即ち一般に４。０〜８．８、好ま
しくは５．５〜８．８、特に６〜８である。ＥＤＴＡの
ような錯化剤は、得られる溶液の安定性に殆どまたは全
く影響を有していない。
の溶液と同じであり、即ち一般に４。０〜８．８、好ま
しくは５．５〜８．８、特に６〜８である。ＥＤＴＡの
ような錯化剤は、得られる溶液の安定性に殆どまたは全
く影響を有していない。
完全を期すため、１９５４年１１月３０日発行の米国第
２， ６９５． ８６０号が葉酸またはその誘導体を含
有する水溶液のＥＤＴＡによる安定性に関係があるこど
も言及する。この特許を請求項７でホリニン酸に言及し
ているが、ホリニン酸カルシウムには言及しておらず、
そして更に非常に低濃度のものだけに関係しており、更
には、活性化合物が異なっているだけでなくそれから生
じる問題も異なっている。該特許の第１欄で考察されて
いるように、該特許では室温貯蔵中の不純物の沈殿に対
する安定性が問題であり、ホリニン酸カルシウムでは問
題は生じない。
２， ６９５． ８６０号が葉酸またはその誘導体を含
有する水溶液のＥＤＴＡによる安定性に関係があるこど
も言及する。この特許を請求項７でホリニン酸に言及し
ているが、ホリニン酸カルシウムには言及しておらず、
そして更に非常に低濃度のものだけに関係しており、更
には、活性化合物が異なっているだけでなくそれから生
じる問題も異なっている。該特許の第１欄で考察されて
いるように、該特許では室温貯蔵中の不純物の沈殿に対
する安定性が問題であり、ホリニン酸カルシウムでは問
題は生じない。
以下の、非制限的な実施例は単なる実例として説明する
だけのものである。
だけのものである。
実施例Ｉ
溶液はｌｍｊ！当たり下記の戒分を含有して調製される
： 無水のホリニン酸カルシウム 〈ホリニン酸２５ｍｇに相当） ２７．０１ ｍｇ ＥＤＴＡジナトリウム・２ ｔＬｏ １９．６７
ｍｇ注射用の水 ｌ．〇一得ら
れた溶液はｐｌ＋７．８である。
： 無水のホリニン酸カルシウム 〈ホリニン酸２５ｍｇに相当） ２７．０１ ｍｇ ＥＤＴＡジナトリウム・２ ｔＬｏ １９．６７
ｍｇ注射用の水 ｌ．〇一得ら
れた溶液はｐｌ＋７．８である。
実施例■
溶液はｌｒｎｌ当たり下記の戒分を含有して調製される
： 無水のホリニン酸カルシウム ２７．０１ ｍｇ（
ホリニン酸２５ｍｇに相当） ＥＤＴＡジナトリウム−２１１２０ ５．０８ｍｇ
注射用の水 １．０ｍｅ得られ
た溶液はｐＨ７．８である。
： 無水のホリニン酸カルシウム ２７．０１ ｍｇ（
ホリニン酸２５ｍｇに相当） ＥＤＴＡジナトリウム−２１１２０ ５．０８ｍｇ
注射用の水 １．０ｍｅ得られ
た溶液はｐＨ７．８である。
両実施例の溶液はＮａＣ１を添加して等張とすることが
できる。
できる。
実施例■から明らかなように、モル等量の約２５％の量
のＥＤＴＡナトリウムを添加すると２０ｍｇ／ｍｌ！を
かなり超えるホリニン酸塩を含有する溶液が既に生或す
る。この溶液は、実験的にｍｕされているように、冷蔵
庫中で結晶化しない。所望の場合、実施例ｌよりかなり
多量のホリニン酸塩を実施例■の溶液に導入することが
できる；関連実験はまず第１に、目指した目的のために
行った。
のＥＤＴＡナトリウムを添加すると２０ｍｇ／ｍｌ！を
かなり超えるホリニン酸塩を含有する溶液が既に生或す
る。この溶液は、実験的にｍｕされているように、冷蔵
庫中で結晶化しない。所望の場合、実施例ｌよりかなり
多量のホリニン酸塩を実施例■の溶液に導入することが
できる；関連実験はまず第１に、目指した目的のために
行った。
復代理人 内 田
復代理人 萩 原 亮
復代理人 安 西 篤
明
夫
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）総量で１２ｍｇ／ｍｌを超える、ホリニン酸イオン
並びに錯カルシウムイオンおよびありうる遊離カルシウ
ムイオンそして更にカルシウム用錯化剤の陰イオンを含
有する冷蔵庫温度で安定なホリニン酸塩水溶液。 ２）錯化剤の陰イオンがホリニン酸イオンに関して等モ
ル量で存在することを特徴とする請求項１に記載の溶液
。 ３）錯化剤の陰イオンがエチレンジアミン四酢酸塩イオ
ンであることを特徴とする請求項１または２に記載の溶
液。 ４）カルシウム用錯化剤を溶液に導入することを特徴と
する、１２ｍｇ／ｍｌを超える濃度を有し冷蔵庫温度で
安定なホリニン酸カルシウム水溶液を製造する方法。 ５）ホリニン酸カルシウムに関して等モル量の錯化剤を
使用することを特徴とする請求項４に記載の方法。 ６）エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩を錯化剤と
して選択することを特徴とする請求項４または５に記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8901432A NL8901432A (nl) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | Bij koelkasttemperatuur stabiele waterige folinaatoplossing, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| NL8901432 | 1989-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0356418A true JPH0356418A (ja) | 1991-03-12 |
| JP2945718B2 JP2945718B2 (ja) | 1999-09-06 |
Family
ID=19854784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2146384A Expired - Lifetime JP2945718B2 (ja) | 1989-06-06 | 1990-06-06 | 冷蔵庫温度で安定なホリニン酸塩水溶液並びにその製造方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5177076A (ja) |
| EP (1) | EP0401895B1 (ja) |
| JP (1) | JP2945718B2 (ja) |
| AT (1) | ATE83660T1 (ja) |
| AU (1) | AU626421B2 (ja) |
| CA (1) | CA2018230C (ja) |
| DE (1) | DE69000645T2 (ja) |
| DK (1) | DK0401895T3 (ja) |
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