KR20220166738A - 이부프로펜, 아르기닌 및 염화나트륨을 함유하고, 불순물 저감을 통해 안정성이 개선된 희석 주사용 제제 - Google Patents
이부프로펜, 아르기닌 및 염화나트륨을 함유하고, 불순물 저감을 통해 안정성이 개선된 희석 주사용 제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220166738A KR20220166738A KR1020220070068A KR20220070068A KR20220166738A KR 20220166738 A KR20220166738 A KR 20220166738A KR 1020220070068 A KR1020220070068 A KR 1020220070068A KR 20220070068 A KR20220070068 A KR 20220070068A KR 20220166738 A KR20220166738 A KR 20220166738A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ibuprofen
- diluted
- arginine
- injectable formulation
- weight
- Prior art date
Links
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 87
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 73
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 44
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 title claims abstract description 37
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 35
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 title claims abstract description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims description 16
- 238000010790 dilution Methods 0.000 title description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 34
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 17
- -1 iron ions Chemical class 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 7
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 7
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 5
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940013181 advil Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007518 monoprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072709 motrin Drugs 0.000 description 1
- 229940072711 nuprin Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 이부프로펜, 아르기닌, 염화나트륨 및 주사용수를 함유하는 희석 주사용 제제로서, 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 376 중량부 내지 408 중량부이고, 상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 칼륨 이온의 농도가 500 ppm 미만인 것을 특징으로 하는, 불순물 저감을 통해 안정성이 개선된 희석 주사용 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 이부프로펜, 아르기닌 및 염화나트륨을 함유하고, 불순물 저감을 통해 안정성이 개선된 희석 주사용 제제에 관한 것이다.
이부프로펜[2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산(2-(4-isobutylphenyl)-propionic acid)]은 진통제, 해열제 및 소염제로 잘 알려진 의약품이며, 현재 Motrin, Advil 및 Nuprin의 상표명으로 진통, 염증 및 발열의 치료를 위하여 경구 투여용 제제로 시판되고 있다.
이부프로펜은 두 개의 거울상 이성질체(enantiomer)인 (R)-이부프로펜 또는 (S)-이부프로펜일 수 있으며, (S) 거울상 이성질체가 생물학적으로 활성임에도 불구하고, 생체 내에서 (R) 거울상 이성질체가 활성형 (S)로 전환되기 때문에, 제제(preparation)의 대부분은 라세미 혼합물((RS)-이부프로펜)을 포함한다.
이부프로펜은 아스피린 및 아세트아미노펜과 같은 다른 진통제에 비해 많은 장점을 가지고 있으나, 물에 대한 용해성이 매우 낮다. 이부프로펜은 pKa=4.4인 일양성자산(monoprotic acid)이다. 따라서 그의 용해도는 pH에 밀접하게 관계되며, 산성 pH에서 78㎍/mL 부터, 염기성 pH에서 291mg/mL까지 변화할 수 있다. 따라서 이부프로펜의 특정 투여 형태, 특히, 이부프로펜의 농도가 4 mg/ml 이하인 희석 주사용 제제의 개발이 어려운 문제점이 있다.
본 발명은 이부프로펜, 아르기닌, 염화나트륨 및 주사용수를 함유하는 희석 주사용 제제로서, 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 376 중량부 내지 408 중량부이고, 상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 칼륨 이온의 농도가 500 ppm 미만인 것을 특징으로 하는, 불순물 저감을 통해 안정성이 개선된 희석 주사용 제제 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 이부프로펜, 아르기닌, 염화나트륨 및 주사용수를 함유하는 희석 주사용 제제로서, 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 376 중량부 내지 408 중량부이고, 상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 칼륨 이온의 농도가 500 ppm 미만인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제를 제공한다.
상기 희석 주사용 제제 내 추가 불순물로서, 철 이온의 농도가 2 ppm 미만일 수 있다.
상기 희석 주사용 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 6개월 동안 보관한 후, 상기 이부프로펜의 함량 변화는 10 중량% 이내일 수 있다.
상기 이부프로펜은 (RS)-이부프로펜 또는 (S)-이부프로펜일 수 있다.
pH 조절제로서, 염산을 추가로 포함할 수 있다.
상기 희석 주사용 제제 내 상기 아르기닌의 농도는 0.408 (w/v)% 이하일 수 있다.
상기 주사용 제제의 pH는 6.5 내지 8.5이고, 삼투압은 0.1 osmol/kg 내지 1.0 osmol/kg이며, 비중은 1.0 g/mL 내지 2.0 g/mL일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 주사용수에 아르기닌, 이부프로펜 및 염화나트륨을 순서대로 투입하는 단계를 포함하는 희석 주사용 제제의 제조방법으로서, 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 376 중량부 내지 408 중량부이고, 상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 칼륨 이온의 농도가 500 ppm 미만일 수 있다.
본 발명에 따른 희석 주사용 제제는 이부프로펜, 아르기닌, 염화나트륨 및 주사용수를 함유하고, 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 376 중량부 내지 408 중량부이면서, 상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 칼륨 이온 및/또는 철 이온의 농도가 미세하게 제어된 것을 특징으로 하는바, 주성분의 석출 없이(즉, 침전물 발생 없이), 가속 조건에서 희석 주사용 제제의 안정성이 현저하게 우수한 이점을 가진다.
이부프로펜, 아르기닌 및 염화나트륨을 함유하는 희석 주사용 제제는 주요 성분에 대한 불순물로서, 철 이온 및 칼륨 이온 등을 불가피하게 포함하는데, 본 발명자들은 상기 희석 주사용 제제 내 불순물(특히, 칼륨 이온)의 농도를 미세하게 제어함으로써, 주성분의 석출 없이(즉, 침전물 발생 없이), 가속 조건에서 희석 주사용 제제의 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
안정성이 개선된 희석 주사용 제제
본 발명은 이부프로펜, 아르기닌, 염화나트륨 및 주사용수를 함유하는 희석 주사용 제제로서, 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 376 중량부 내지 408 중량부이고, 상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 칼륨 이온의 농도가 500 ppm 미만인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제를 제공한다.
상기 희석 주사용 제제는 주요 성분(이부프로펜 또는 염화나트륨)에 대한 불순물로서, 철 이온 및 칼륨 이온 등을 불가피하게 포함하게 된다. 주성분의 석출 없이(즉, 침전물 발생 없이), 가속 조건에서 상기 희석 주사용 제제의 안정성을 향상시키기 위해서는, 상기 희석 주사용 제제 내 불순물(특히, 칼륨 이온)의 농도를 미세하게 제어해야 할 필요가 있다.
구체적으로, 상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 철 이온 및 칼륨 이온의 농도를 각각 약 2 ppm 미만(바람직하게, 약 1.95 ppm 미만) 및 약 500 ppm 미만(바람직하게, 약 497 ppm 미만, 보다 바람직하게, 약 491 ppm 미만)으로 제어하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
먼저, 본 발명에 따른 희석 주사용 제제는 주성분으로서, 이부프로펜을 함유한다. 상기 이부프로펜은 하기 화학식 1로 표시되는 이부프로펜을 포함하고, 하기 화학식 1로 표시되는 이부프로펜은 (RS)-이부프로펜 또는 (S)-이부프로펜일 수 있다. 이때, 하기 화학식 1로 표시되는 이부프로펜의 염 형태는 배제됨으로써, 이의 단리가 필요하지 않는 이점을 가진다. 상기 이부프로펜의 순도는 후술하는 불순물의 농도와 연관 관계를 가지게 되므로, 고순도의 정제된 상태로 적용할 필요가 있다.
[화학식 1]
상기 희석 주사용 제제 내 상기 이부프로펜의 농도는 용법 및 용량을 고려하여 결정될 수 있는데, 10 mg/mL 이하(바람직하게, 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL)일 수 있고, 4 mg/mL 이하(바람직하게, 0.4 mg/mL 내지 4 mg/mL)인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서는 희석 주사용 제제 내 이부프로펜의 농도를 약 3.85 mg/mL로 설정하였다.
다음으로, 본 발명에 따른 희석 주사용 제제는 물에 대한 용해도가 낮은 이부프로펜을 용해시킴과 동시에 pH를 조절하기 위한, 아르기닌을 함유한다. 상기 아르기닌은 하기 화학식 2로 표시되고, 하기 화학식 2로 표시되는 아르기닌은 L-아르기닌 또는 D-아르기닌일 수 있다.
[화학식 2]
상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 344 중량부 내지 500 중량부인 것을 특징으로 하고, 376 중량부 내지 408 중량부인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이와 같이 높은 함량의 아르기닌은 이부프로펜을 원활하게 용해시킴과 동시에 pH를 조절할 수 있으므로, 가속 조건에서 희석 주사용 제제의 안정성이 우수한 이점을 가진다. 특히, 아르기닌의 함량이 높아질수록, 가속 조건에서 희석 주사용 제제의 안정성을 더욱 향상시킬 수 있다. 다만, 아르기닌의 함량이 너무 높아지게 되면, 아르기닌 분자에 의한 양이온성 증가로 인해 오히려 희석 주사용 제제의 안정성이 크게 낮아지는 문제가 있다.
이에 따라, 상기 희석 주사용 제제 내 상기 아르기닌의 농도는 0.500 (w/v)% 이하(바람직하게, 0.005 (w/v)% 내지 0.500 (w/v)%)일 수 있고, 0.408 (w/v)% 이하(바람직하게, 0.0408 (w/v)% 내지 0.408 (w/v)%)인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서는 희석 주사용 제제 내 아르기닌의 농도를 약 3.62 mg/mL로 설정하였다.
한편, 본 발명에 따른 희석 주사용 제제 내 상기 이부프로펜 및 상기 아르기닌의 농도를 상기와 같이 설정하기 위해서는, 주사용수에 희석될 필요가 있다. 이때, 상기 주사용수에 등장화제로서, 염화나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 상기 염화나트륨의 순도 역시 후술하는 불순물의 농도와 연관 관계를 가지게 되므로, 고순도의 정제된 상태로 적용할 필요가 있다. 상기 희석 주사용 제제 내 상기 염화나트륨의 농도는 10 mg/mL 이하(바람직하게, 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL)일 수 있고, 8 mg/mL 내지 9 mg/mL인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서는 희석 주사용 제제 내 염화나트륨의 농도를 약 8.65 mg/mL로 설정하였다.
이때, 본 발명에 따른 희석 주사용 제제 내 불순물(특히, 칼륨 이온)의 농도는 미세하게 제어된 것을 특징으로 한다. 상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 칼륨 이온은 반응성이 높아 제어가 필요한데, 그 농도는 약 500 ppm 미만인 것으로, 약 497 ppm 미만인 것이 바람직하고, 약 491 ppm 미만인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 부가적으로, 상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 철 이온 역시 부가적인 제어가 필요한데, 그 농도는 약 2 ppm 미만인 것으로, 약 1.95 ppm 미만인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이로써, 상기 희석 주사용 제제는 주성분의 석출 없이(즉, 침전물 발생 없이), 가속 조건에서 주사용 제제의 안정성이 우수한 이점을 가진다.
이로써, 본 발명에 따른 희석 주사용 제제는 주성분의 석출 없이(즉, 침전물 발생 없이), 가속 조건에서 희석 주사용 제제의 안정성이 현저하게 우수한 이점을 가진다.
구체적으로, 상기 희석 주사용 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 6개월 동안 보관한 후, 상기 이부프로펜의 함량 변화는 10 중량% 이내일 수 있다. 특히, 상기 희석 주사용 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 12개월 동안 보관한 후, 상기 이부프로펜의 함량 변화는 2 중량% 이내일 수 있고, 1 중량% 이내인 것이 바람직하고, 0.3 중량% 이내인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 희석 주사용 제제의 pH는 6.5 내지 8.5일 수 있고, pH는 6.5 내지 7.5인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 pH의 조절을 위해 염산 등을 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 pH가 6.5 미만인 경우에는 주성분의 석출(즉, 침전물 발생)에 따른 문제점이 있고, 상기 pH가 8.5를 초과하는 경우에는 미생물 발생 및 생장을 억제시키지 못함에 따른 문제점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 희석 주사용 제제의 삼투압은 0.1 osmol/kg 내지 1.0 osmol/kg일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 희석 주사용 제제의 비중은 1.0 g/mL 내지 2.0 g/mL일 수 있다.
안정성이 개선된 희석 주사용 제제의 제조방법
본 발명은 주사용수에 아르기닌, 이부프로펜 및 염화나트륨을 순서대로 투입하는 단계를 포함하는 희석 주사용 제제의 제조방법으로서, 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 376 중량부 내지 408 중량부이고, 상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 칼륨 이온의 농도가 500 ppm 미만인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 안정성이 개선된 희석 주사용 제제의 제조방법에 있어서, “아르기닌”, “이부프로펜” 및 “염화나트륨”은 전술한바 있으므로, 중복설명을 생략하기로 한다.
이때, 본 발명에 따른 안정성이 개선된 희석 주사용 제제의 제조방법에 있어서, 상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 칼륨 이온은 반응성이 높아 제어가 필요한데, 그 농도는 약 500 ppm 미만인 것으로, 약 497 ppm 미만인 것이 바람직하고, 약 491 ppm 미만인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 부가적으로, 상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 철 이온 역시 부가적인 제어가 필요한데, 그 농도는 약 2 ppm 미만인 것으로, 약 1.95 ppm 미만인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이로써, 상기 희석 주사용 제제는 주성분의 석출 없이(즉, 침전물 발생 없이), 가속 조건에서 주사용 제제의 안정성이 우수한 이점을 가진다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1~4 및 비교예 1~9: 이부프로펜 희석주의 제조
하기 표 1 및 표 2의 조성으로 이부프로펜 희석주를 제조하였다. 구체적으로, 주사용수에 L-아르기닌 및 (RS)-이부프로펜을 투입하고, 등장화제로서, 염화나트륨을 순서대로 투입한 후 용해시켰다. 그 다음, pH 조절제로서, 염산을 투입하여 pH를 조절함으로써, 최종 부피가 104 mL인 이부프로펜 희석주를 제조하였다. 철 이온 및/또는 칼륨 이온의 농도가 제조된 희석용 주사용 제제의 안정성에 미치는 영향을 비교하기 위해, 철 이온 또는 칼륨 이온을 가감하여 그 농도를 미세하게 제어하였다.
이때, 제조된 이부프로펜 희석주 내 불순물로서, 철 이온 및 칼륨 이온의 농도는 각각 표 1 및 표 2에 나타내었다.
| 분류 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | |
| 주성분 | (RS)-이부프로펜(mg) | 400 | |||
|
용해보조제
(pH 조절제) |
L-아르기닌(mg) | 376 | |||
| 등장화제 | NaCl(mg) | 900 | |||
| 불순물 | 철 이온(ppm) | 0.5 | 1.46 | 1.94 | 0.98 |
| 칼륨 이온(ppm) | 490 | 490.96 | 490.48 | 491.44 | |
| pH 조절제 | 염산(mg) | 적량 | |||
| 용제 | 주사용수(mL) | 적량(up to 104 mL) | |||
| pH | 7.5 | ||||
| 분류 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | 비교예 6 | 비교예 7 | 비교예 8 | 비교예 9 | |
| 주성분 | (RS)-이부프로펜(mg) | 400 | ||||||||
|
용해보조제
(pH 조절제) |
L-아르기닌(mg) | 376 | ||||||||
| 등장화제 | NaCl(mg) | 900 | ||||||||
| 불순물 | 철 이온(ppm) | 3.38 | 6.27 | 10.12 | 1.46 | 1.46 | 1.46 | 3.38 | 6.27 | 10.12 |
| 칼륨 이온(ppm) | 492.88 | 495.77 | 499.62 | 492.88 | 495.77 | 499.62 | 490.96 | 490.96 | 490.96 | |
| pH 조절제 | 염산(mg) | 적량 | ||||||||
| 용제 | 주사용수(mL) | 적량(up to 104 mL) | ||||||||
| pH | 7.5 | |||||||||
실험예 2: 이부프로펜 희석주의 안정성 평가
가속 조건에서 실시예 1~4 및 비교예 1~6에서 제조한 이부프로펜 희석주의 안정성을 평가하기 위해, 실시예 1~4 및 비교예 1~6에서 제조한 이부프로펜 희석주를 유리 바이알에 충진 및 포장하여 샘플로 제조하였고, 각 샘플을 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건의 안정성 챔버에서 약 12개월 동안 안정성을 평가하였다. 구체적으로, 고순도액체크로마토그램법을 통해 (RS)-이부프로펜의 함량(투입량) 대비 약 2개월, 약 6개월 및 약 12개월 동안 보관한 후 (RS)-이부프로펜의 상대적인 함량을 측정하였으며, 그 결과는 표 3에 나타내었다.
| 약 12개월 동안 보관한 후 (RS)-이부프로펜의 상대적인 함량(중량%) |
변화량
(중량%) |
||||
| 초기 | 약 2개월 후 | 약 6개월 후 | 약 12개월 후 | ||
| 실시예 1 | 100.09 | 100.04 | 100.12 | 100.15 | 0.0 |
| 실시예 2 | 100.05 | 100.07 | 100.10 | 100.08 | 0.0 |
| 실시예 3 | 100.07 | 100.10 | 100.05 | 100.01 | 0.0 |
| 실시예 4 | 100.10 | 99.89 | 99.64 | 99.51 | 0.6 |
| 비교예 1 | 100.15 | 99.54 | 98.05 | 97.76 | 2.4 |
| 비교예 2 | 100.02 | 97.77 | 96.01 | 94.06 | 6.0 |
| 비교예 3 | 100.20 | 95.46 | 92.79 | 89.37 | 10.8 |
| 비교예 4 | 100.04 | 99.72 | 98.68 | 98.02 | 2.0 |
| 비교예 5 | 100.01 | 98.18 | 97.15 | 95.06 | 5.0 |
| 비교예 6 | 100.07 | 96.05 | 93.54 | 91.07 | 9.0 |
| 비교예 7 | 100.09 | 99.98 | 99.21 | 99.09 | 1.0 |
| 비교예 8 | 100.26 | 99.80 | 99.08 | 98.68 | 1.6 |
| 비교예 9 | 100.05 | 99.59 | 98.91 | 98.30 | 1.8 |
표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1~4에서 제조한 이부프로펜 희석주와 같이, 이부프로펜 400 중량부 기준 L-아르기닌이 376 중량부 이상이면서, 이부프로펜 희석주 내 불순물로서, 철 이온 및 칼륨 이온의 농도가 각각 약 2 ppm 미만(바람직하게, 약 1.95 ppm 미만) 및 약 500 ppm 미만(바람직하게, 약 497.00 ppm 미만, 보다 바람직하게, 491.00 ppm 미만)인 경우, 가속 조건에서 이부프로펜 희석주의 안정성이 우수한 것으로 확인된다.
반면, 비교예 1~3 및 비교예 7~9에서 제조한 이부프로펜 희석주와 같이, 이부프로펜 희석주 내 불순물로서, 철 이온의 농도가 약 2 ppm을 초과하는 경우에는, 가속 조건에서 이부프로펜 희석주의 안정성이 저하되는 것으로 확인된다. 다만, 비교예 7~9에서 확인되는 바와 같이, 이부프로펜 희석주 내 불순물로서, 칼륨 이온의 농도 증가 없이 철 이온의 농도가 증가하는 경우에는, 가속 조건에서 이부프로펜 희석주의 안정성 저하 정도가 크지 않은 수준인 것으로 확인된다.
한편, 비교예 1~6에서 제조한 이부프로펜 희석주와 같이, 이부프로펜 희석주 내 불순물로서, 칼륨 이온의 농도가 증가함에 따라, 가속 조건에서 이부프로펜 희석주의 안정성이 크게 저하되는 것으로 확인된다. 특히, 비교예 4~6에서 제조한 이부프로펜 희석주와 같이, 이부프로펜 희석주 내 불순물로서, 철 이온의 농도 증가 없이 칼륨 이온의 농도가 증가하는 경우에도, 가속 조건에서 이부프로펜 희석주의 안정성 저하 정도가 매우 큰 것으로 확인된다. 따라서, 가속 조건에서 이부프로펜 희석주의 안정성을 확보하기 위해서는, 불순물 중에서도 반응성이 높은 칼륨 이온의 농도를 제어하는 것이 중요하다고 볼 수 있다.
그밖에, 실시예 1과 동일하되, 이부프로펜 400 중량부 기준 L-아르기닌의 함량이 344 중량부인 경우에는, 낮은 함량의 아르기닌으로 인해, 주성분을 석출시켜 침전물을 발생시킬 수 있다. 또한, 가속 조건에서 이부프로펜 희석주의 안정성이 크게 저하되는 것으로 확인된다.
마찬가지로, 실시예 1과 동일하되, NaCl 900 mg 대신 포도당 1500 mg을 사용한 경우에도, 주성분을 석출시켜 침전물을 발생시킬 수 있다. 또한, 가속 조건에서 이부프로펜 희석주의 안정성이 크게 저하되는 것으로 확인된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (9)
- 이부프로펜, 아르기닌, 염화나트륨 및 주사용수를 함유하는 희석 주사용 제제로서,
상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 376 중량부 내지 408 중량부이고,
상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 칼륨 이온의 농도가 500 ppm 미만인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 희석 주사용 제제 내 추가 불순물로서, 철 이온의 농도가 2 ppm 미만인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 희석 주사용 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 6개월 동안 보관한 후, 상기 이부프로펜의 함량 변화는 10 중량% 이내인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 이부프로펜은 (RS)-이부프로펜 또는 (S)-이부프로펜인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 아르기닌은 L-아르기닌 또는 D-아르기닌인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제.
- 제1항에 있어서,
pH 조절제로서, 염산을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 희석 주사용 제제 내 상기 아르기닌의 농도는 0.408 (w/v)% 이하인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 주사용 제제의 pH는 6.5 내지 8.5이고, 삼투압은 0.1 osmol/kg 내지 1.0 osmol/kg이며, 비중은 1.0 g/mL 내지 2.0 g/mL인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제.
- 주사용수에 아르기닌, 이부프로펜 및 염화나트륨을 순서대로 투입하는 단계를 포함하는 희석 주사용 제제의 제조방법으로서,
상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 376 중량부 내지 408 중량부이고,
상기 희석 주사용 제제 내 불순물로서, 칼륨 이온의 농도가 500 ppm 미만인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제의 제조방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210075290 | 2021-06-10 | ||
| KR20210075290 | 2021-06-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220166738A true KR20220166738A (ko) | 2022-12-19 |
Family
ID=84535573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220070068A KR20220166738A (ko) | 2021-06-10 | 2022-06-09 | 이부프로펜, 아르기닌 및 염화나트륨을 함유하고, 불순물 저감을 통해 안정성이 개선된 희석 주사용 제제 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20220166738A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100851679B1 (ko) | 2001-11-02 | 2008-08-13 | 큠버랜드 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 약학 조성물 |
-
2022
- 2022-06-09 KR KR1020220070068A patent/KR20220166738A/ko unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100851679B1 (ko) | 2001-11-02 | 2008-08-13 | 큠버랜드 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 약학 조성물 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2945718B2 (ja) | 冷蔵庫温度で安定なホリニン酸塩水溶液並びにその製造方法 | |
| US6696481B2 (en) | Salt of perindopril and pharmaceutical compositions containing it | |
| JPH07309761A (ja) | デュオカルマイシン誘導体の安定化法 | |
| US9452216B2 (en) | Agent for stabilizing acetaminophen | |
| EP1205181B1 (en) | Composition and method for parenteral administration of ibuprofen D, L-or L-Lysine salt | |
| US20120129905A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR101924786B1 (ko) | 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물 | |
| KR20220166738A (ko) | 이부프로펜, 아르기닌 및 염화나트륨을 함유하고, 불순물 저감을 통해 안정성이 개선된 희석 주사용 제제 | |
| JP5340493B2 (ja) | ニコランジル含有医薬組成物 | |
| KR102427941B1 (ko) | 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제 | |
| WO2024066734A1 (zh) | 一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂及其制备方法 | |
| JP4906546B2 (ja) | レボホリナート含有水溶液製剤 | |
| CN113730344B (zh) | 一种可注射用萘普生制剂及其应用 | |
| JP5434981B2 (ja) | 点眼剤 | |
| EP1039905B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer | |
| JPH1029937A (ja) | メフェナム酸水溶液製剤 | |
| CN114904001A (zh) | 一种含有醋酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法 | |
| KR20240015484A (ko) | 덱시부프로펜을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제 및 이를 포함하는 주사용 약재 용기 | |
| KR20160115827A (ko) | 인돌 화합물을 포함하는 제제 및 이의 제조 방법 | |
| JPS6341421A (ja) | 抗白内障剤 | |
| JP2005247804A (ja) | 点眼剤 | |
| JP5019923B2 (ja) | プラノプロフェン含有医薬組成物 | |
| JP4961671B2 (ja) | 点眼剤 | |
| CN111840215A (zh) | 一种氟比洛芬注射液与容器的组合 | |
| JPH02164829A (ja) | ヒアルロン酸点眼液 |