PT90356B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo solucoes aquosas de pentamidina - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo solucoes aquosas de pentamidina Download PDFInfo
- Publication number
- PT90356B PT90356B PT90356A PT9035689A PT90356B PT 90356 B PT90356 B PT 90356B PT 90356 A PT90356 A PT 90356A PT 9035689 A PT9035689 A PT 9035689A PT 90356 B PT90356 B PT 90356B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- solution
- pentamidine
- active ingredient
- solutions
- preparation
- Prior art date
Links
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 88
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 18
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical group OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229960001624 pentamidine isethionate Drugs 0.000 abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, em particular a soluções aquosas de pentamidina.
Durante muitos anos o 1,5-di(4-amidino-fenoxi)pentano, genericamente designado por pentamidina, foi conhecido devido â sua utilização como fármaco, em particular para o tratamento das primeiras fases da tripanosomiasis Africana (doença do sono). Descobriu-se também que a pentamidina é eficaz para o tratamento de pneumocistis carinii pneumonia (PCP), um estado de saúde vulgarmente contraído por pacientes que sofrem de sindroma de imuno-deficiência (AIDS) (SIDA) e também para o tratamento de cancro e de pacientes com
orgãos transplantados. Estima-se que 65% dos pacientes com SIDA desenvolvem PCP. Entre esses pacientes, tal estado de saúde constitui risco de vida.
tratamento da infecção de PCP em pacientes com SIDA, utilizando pentamidina, tem sido feito por injecção intramuscular ou por infusão intravenosa, embora este tratamento seja frequentemente acompanhado de graves efeitos secundários, por exemplo hipotensão, deficiências renais e hipoglicémia. Mais recentemente foi descrito (Abstracts of the Annual meeting of the American Society of Microbiology 86, 14 (1986)) um método para a prevenção de PCP o qual consi£ te em administrar por inalação uma solução aquosa nebulisada de pentamidina.
problema atê agora existente com a utilização de soluções aquosas de pentamidina reside no facto de, conforme descrito por exemplo em Martindale’s The Extra Pharmacopeia, 26th Edition, página 1862 (The Pharmaceutical Press, London)”, essas soluções que possuem um pH com valores entre 4,5 e 6,5 se deteriorarem durante o armazenamento, pelo que devem ser preparadas imediatamente antes da sua utilização.
Descobriu-se agora surpreendentemente que a estabilidade das soluções aquosas de pentamidina pode ser altamente melhorada ajustando para valores menores o pH da solução.
Deste modo, de acordo com a présente invenção proporciona-se uma solução aquosa contendo como ingre diente activo pentamidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a solução possui um pH inferior a 4,5.
A solução de acordo com a presente inven ção é vantajosa na medida em que apresenta uma tendência nota velmente reduzida para se deteriorar durante o armazenamento em comparação com as soluções conhecidas do mesmo ingrediente activo podendo consequentemente serem armazenadas durante períodos de tempo muito mais longos. Isto elimina a necessidade de se preparar a solução imediatamente antes da utilização, permitindo que a solução seja fornecida numa forma pronta para utilização, aumentando bastante a conveniência para o utilizador.
A concentração do ingrediente activo na solução pode estar compreendida entre 0,1 e 10Z p/v (medida como base livre). Todavia, a concentração de ingrediente activo é preferencialmente inferior a 5Z e mais preferencialmente inferior a 37, por exemplo 1Z ou 27, p/v.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de pentamidina que se podem utilizar englobam o isetionato, o naftoato e o mesilato. Considera-se particularmente preferido o isetionato.
Preferencialmente o valor do pH da solução é inferior a 4,0, mais preferencialmente inferior a
3,5 e especialmente inferior a 3,0.
valor do pH da solução pode ser superior a 1,0 preferencialmente é superior a 1,5, mais preferencialmente é superior a 2,0 e especialmente é superior a 2,5.
Pode ajustar-se o valor do pH da solução adicionando um ácido farmacêuticamente aceitável. Os ácidos farmacêuticamente aceitáveis que se podem utilizar englobam os ácidos orgânicos, por exemplo o ácido acético e, mais preferencialmente, ácidos minerais, por exemplo ácido clorídrico e ácido sulfúrico. 0 ácido particularmente preferido que se pode utilizar para ajustar o valor do pH é o ácido clorídrico.
A solução pode ser tamponada, ou, mais preferencialmente não tamponada. Os agentes tampão que se podem utilizar são facilmente reconhecidos pelos especialistas na matéria, mas a título de exemplo podem referir-se os seguintes:
di-hidrogeno-ortofosfato de sódio (fosfato ácido de sódio BP), hidrogeno-fosfato de di-sódio (fosfato de sódio BP), citrato de sódio/ácido cítrico e ácido bórico/boarto de sódio.
Pode tornar-se a solução isotónica com fluídos fisiológicos por incorporação de um agente de tonicidade adequado, por exemplo o cloreto de sódio.
Tipicamente a solução pode conter 0,1 e 1,0, mais tipicamente entre 0,5 e l,0£ p/v de cloreto de sódio. Descobriu-se contudo que a estabilidade das soluções contendo cloreto de sódio não é tão grande como a das soluções que não contêm cio reto de sódio, particularmente quando as soluções são armazenadas a uma temperatura reduzida (por exemplo 4°C).
Outros excipientes que podem estar presentes na solução englobam os agentes quelíferos ou de separação. Os agentes quelíferos ou de separação adequados englo bam carboxi-metil-celulose de sódio, ácidos cítrico, tartãrico e fosfórico e compostos de amino-carboxilato. Todavia o agente quelífero preferido é o ácido etileno-diamina-tetra-acético ou um seu sal, especialmente o sal de di-sódio.
A proporção e a concentração de tampões se incorporados, e de outros excipientes pode variar dentro de limites bastante amplos, desde que a solução resultante seja estável e não irritante quando aplicada aos tecidos apropriados. A concentração total máxima de excipientes e tampões é preferencialmente inferior a 57a p/v e mais preferencialmente inferior a 2Z p/v.
É possível preparar as soluções, por exemplo, dissolvendo o ingrediente activo e os excipientes (se incorporados) em água recentemente destilada, ajustando o pH se necessário, ajustando o volume da solução para o valor desejado com água destilada, agitando e esterilizando depois. Preferencialmente efectua-se a esterilização por filtração esterilizante num recipiente previamente esterilizado.
Preferencialmente prepara-se a solução a uma temperatura compreendida entre 10 e 50QC, por exemplo à temperatura ambiente.
Descobriu-se que quando a solução contém cloreto de sódio, se prepara melhor a solução dissolvendo o cloreto de sódio e o ingrediente activo em aliquotas separadas de ãgua destilada e misturando depois as duas soluções. Se não se seguir este procedimento, por exemplo se se adicionar ingrediente activo e o cloreto de sódio na forma sólida, á água destilada, ou se o cloreto de sódio sólido for adicionado à solução do ingrediente activo, pode formar-se um pre4
cipitado que apenas se consegue dissolver após agitação prolongada .
A solução pode ser preparada numa forma de dosagem unitária, podendo nesse caso incorporar-se conservantes, mas geralmente tal não é necessário.
Em alternativa pode preparar-se a solução numa forma de doses múltiplas. Geralmente será necessário incorporar um ou vários conservantes nas soluções de doses múltiplas para garantir que a solução permaneça esterilizada após a utilização inicial.
conservante preferido para as soluções para inalação é o clorbutol. A concentração de conservantes deverá ser tal que garanta a conservação eficaz da solução, isto é, tal que seja inibido o desenvolvimento bact£ riano na solução. Para a maioria dos conservantes a concentração estará tipicamente compreendida no intervalo entre 0,0001 e 0,17 p/v. Todavia, no caso do clorbutol as concentrações aceitáveis são superiores a 0,257 mas inferiores a 0,67 p/p, isto é, a concentração de clorbutol está entre 0,25 e 0,67, de preferência entre 0,3 e 0,557, por exemplo 0,57 p/p·
As doses unitárias das soluções da presente invenção para utilização em nebulisadores podem ser embaladas em ampolas de vidro ou de plástico, as quais sao partidas imediatamente antes da utilização.
As soluções de doses múltiplas podem ser embaladas em volumes de 5 a 300 ml. Os volumes preferidos para composiçoes para inalação são 60, 120 e 240 ml.
É preferível que as soluções de doses múltiplas sejam embaladas de modo que os volumes unitários da solução que se pretende administrar possam ser fornecidos com exactidão. Por exemplo, a solução pode ser embalada num recipiente de paredes flexíveis dotado com uma tampa para receber o volume unitário.
A dose necessária de ingrediente activo que se deve administrar variará, entre outros factores, com a gravidade do estado que se pretende tratar e dependerá do facto de o tratamento ser curativo ou profilático.
Para administração por infusão intravenosa ou por injecção intramuscular (geralmente para tratamento curativo) administra-se uma dose próxima de 4 mg/kg/dia durante 14 a 21 dias. Para administração por estas vias a solução da presente invenção deverá ser tipicamente diluída imediatamente antes de utilização.
Para administração aos pulmões por nebulisação considera-se apropriada uma dose compreendida entre 1 e 200 mg, de preferência entre 20 e 80 mg e especialmente cerca de 40 mg para tratamento profilático. É normal admini^ trar-se cada dose semanalmente durante 4 a 6 semanas e depois bi-semanalmente. Para o tratamento curativo de uma infecção de PCP, podem ser necessárias dosagens mais frequentes, por exemplo 1 a 8 vezes ( preferencialmente 4 vezes) por dia.
Este regimen superior de dosagem pode ser mantido enquanto a infecção persistir (normalmente 7 a 21 dias).
A solução pode ser administrada directamente no pulmão por nebulisaçao sem diluição, particularmente se a nebulisação (tal como provavelmente sucede com o calendário de doseamento anteriormente descrito) ocorrer apenas uma vez por semana ou uma vez em cada duas semanas. Se for neces sária uma dosagem mais frequente ou se a solução for administrada por outra via, por exemplo por infusão, pode ser necessário ajustar o pH da solução para um valor superior antes da administração. Isto pode conseguir-se por simples diluição ou, mais eficazmente, misturando com uma segunda solução, ta/ vez de pH alcalino, de modo que a solução final possua o valor de pH desejado. A segunda solução pode convenientemente ser uma solução salina com o pH aumentado por incorporação de hidróxido de sódio, por exemplo. De modo idêntico pode tornar-se isotónica uma solução hipotónica imediatamente antes da utilização, por adição de uma aliquota de solução salina .
De acordo com outro aspecto da presente invenção proporciona-se uma embalagem constituída por uma primeira solução contendo como ingrediente activo pentamidina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que a solução possui um valor de pH de pelo menos 4,5 e por uma segunda
solução que ao misturar-se com a primeira solução proporciona uma solução final com pH entre 4,5 e 7,0. A primeira solução ou, mais preferencialmente, a segunda solução pode conter cloreto de sódio numa concentração tal que a solução final seja isotónica. De preferência tanto a primeira como a segunda soluções são embaladas em ampolas de vidro ou de plástico. Os volumes das duas soluções podem ser iguais ou diferentes.Por exemplo, a primeira solução pode ser constituída por 2 ml de uma solução contendo 3% p/v de isetionato de pentamidina e po£ suindo um pH próximo de 3,0 e a segunda solução pode ser constituída por um mililitro de uma solução salina cujo pH se aju£ ta por incorporação de hidróxido de sódio. De acordo com um aspecto adicional da presente invenção proporciona-se o uso de pentamidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente activo para a preparação de uma composição farmacêutica constituída por uma solução agiosa do ingrediente activo, em que a solução possui um pH inferior a 4,5. Os exem pios seguintes ilustram a presente invenção sem de qualquer forma a limitarem.
Exemplo 1
Solução para nebulisador não conservada
Isetionato de pentamidina 1,0% p/v
Ácido clorídrico q.s.
Água purificada até 100%
Dissolveu-se o isetionato de pentamidina(lOg) em água purificada (900ml).Ajustou-se o pH da solução para valores entre 2,5 e 3,0 por adiçao de ácido clorídrico.Ajustou-se o volume para 1 000 ml com água purificada. Com a solução procedeu-se ao enchimento de ampolas de vidro,por um processo esterilizado, e depois procedeu-se ã sua vedação.
Exemplo 2
Solução para nebulisador isotónica não conservada
Isetionato de pentamidina 1,0% p/v
Cloreto de sódio 0,79%
Ácido clorídrico q.s.
Água purificada até 100%
Dissolveu-se isetionato de pentamidina (lOg) em água purificada(800ml).Ajustou-se o pH da solução para um valor entre 2,5
e 3,0 por adição de ácido clorídrico. Dissolveu-se cloreto de sódio (7,9 g) numa segunda aliquota (lOOml) de água purifi cada e misturou-se a solução resultante com a solução de isetionato de pentamidina de pH ajustado. Ajustou-se o volume até 1000 ml com água purificada. Com a solução procedeu-se ao enchimento de ampolas de vidro, por um processo esterilizado, e depois procedeu-se ã sua vedaçao.
Exemplo 3
Solução para nebulisador isotónlca conservada
Isetionato de pentamidina 1,0% p/v
Cloreto de sódio 0,79%
Clorbutol 0,5%
Ácido clorídrico q.s.
Água purificada até 100%
Dissolveu-se o clorbutol (5g) em água purificada (800ml). Adicionou-se isetionato de pentamidina (lOg) e ajustou-se o pH da solução para um valor entre 2,5 e 3,0 por adição de ácido clorídrico. Dissolveu-se cloreto de sódio (7,9g) numa segunda aliquota (100 ml) de água purificada e misturou-se a so lução resultante com a solução de isetionato de pentamidina de pH ajustado; depois ajustou-se o volume para 1000 ml com água purificada. Com a solução procedeu-se ao enchimento de garra fas de polietileno com a capacidade de 120 ml.
Exemplo 4
Medição de Estabilidade de Soluções para Diversos Valores de
Método
Fez-se a preparação de soluções de isetionato de pentamidina com uma concentração de lOmg/ml para diversos valores de pH (ajustou-se o pH por incorporação de ácido clorídrico nas soluções). As soluções foram vedadas em ampolas de vidro.
Procedeu-se ao aquecimento das soluções a 802C durante períodos de 20-21,5 horas. Algumas amostras foram também aquecidas durante 44 horas. Após o aquecimento determinou-se por HPLC a concentração de impurezas associadas ao isetionato de pentamidina (expressa em percentagem).
Resultados
| pH | Z DE IMPUREZAS | ||
| 20-21,5 HORAS | 44 | HORAS | |
| 5.60 | 12.10 | — | |
| 5.41 | 14.10 | 19.30 | |
| 3.99 | 0.89 | — | |
| 2.74 | 0.28 | 0.75 | |
| 2.11 | 0.36 | 0.67 |
REIVINDICAÇÕES
Claims (1)
- - lê. Processo para a preparação de uma solução aquosa que contem, como ingrediente activo, pentamidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tendo a solução um pH inferior a 4,5, caracterizado por se misturarem os ingr dientes, com uma concentração de ingrediente activo na solução compreendida entre 0,1 e 5% p/v.- 2ê. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o pH da solução ser maior do que 2,0.- 3a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o pH da solução ser inferior a 4,0.- 4a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o pH da solução ser inferior a 3,5.- 5a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o ingrediente activo ser isotionato de pentamidina.- 6a. Processo de acordo com qualquer das re_i vindicações anteriores, caracterizado por se incorporar ãcido clorídrico.- 7a. Processo para a preparação de uma solução aquosa contendo pentamidina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, como ingrediente activo, e cloreto de sódio, caracterizado por se misturar uma solução aquosa do ingrediente activo e uma solução aquosa de cloreto de sódio.A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 25 de Abril de 1988, sob o número de série 185,463.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/185,463 US4853416A (en) | 1988-04-25 | 1988-04-25 | Solutions of pentamidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT90356A PT90356A (pt) | 1989-11-10 |
| PT90356B true PT90356B (pt) | 1994-07-29 |
Family
ID=22681079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT90356A PT90356B (pt) | 1988-04-25 | 1989-04-24 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo solucoes aquosas de pentamidina |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4853416A (pt) |
| EP (1) | EP0345926B1 (pt) |
| JP (1) | JP2729079B2 (pt) |
| AT (1) | ATE65914T1 (pt) |
| CA (1) | CA1326453C (pt) |
| DE (1) | DE68900187D1 (pt) |
| DK (1) | DK175485B1 (pt) |
| ES (1) | ES2052000T3 (pt) |
| GR (1) | GR3002835T3 (pt) |
| IE (1) | IE61150B1 (pt) |
| PT (1) | PT90356B (pt) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364615A (en) * | 1987-12-23 | 1994-11-15 | Regents Of The University Of California | Prophylaxis of pneumocystis carinii with aerosilized pentamidine |
| US5366726A (en) * | 1987-12-23 | 1994-11-22 | The Regents Of The University Of California | Suppression of Pneumocystis carinii using aerosolized pentamidine treatment |
| GB8903438D0 (en) * | 1989-02-15 | 1989-04-05 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| US5162361A (en) * | 1990-04-10 | 1992-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method of treating diseases associated with elevated levels of interleukin 1 |
| US5230897A (en) * | 1991-10-31 | 1993-07-27 | G. D. Searle & Co. | Transdermal pentamidine |
| JPWO2003094889A1 (ja) * | 2002-05-13 | 2005-10-13 | 第一製薬株式会社 | 凍結乾燥物 |
| WO2005089738A2 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Use and administration of bacterial efflux pump inhibitors |
| US7994225B2 (en) * | 2004-03-17 | 2011-08-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Bacterial efflux pump inhibitors for the treatment of ophthalmic and otic infections |
| US9375411B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-06-28 | Verlyx Pharma Inc. | Uses and methods for the treatment of liver diseases or conditions |
| US11826382B2 (en) | 2020-05-01 | 2023-11-28 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
| US12042514B2 (en) * | 2020-05-01 | 2024-07-23 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
| US11642372B2 (en) * | 2020-05-01 | 2023-05-09 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
| US20220133786A1 (en) * | 2020-05-01 | 2022-05-05 | Tygrus, LLC | THERAPEUTIC MATERIAL WITH LOW pH AND LOW TOXICITY ACTIVE AGAINST AT LEAST ONE PATHOGEN FOR ADDRESSING PATIENTS WITH RESPIRATORY ILLNESSES |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3533494A1 (de) * | 1985-09-17 | 1987-03-19 | Meyer Glauner Wilhelm Dr | Aerosol-anwendung von pentamidin (p,p'-(pentamethylen-dioxy)-dibenzamidin-bis(ss-hydroxyethansulfonat) zur behandlung der durch pneumocystis carinii bedingten lungenentzuendung |
| AU620025B2 (en) * | 1987-03-26 | 1992-02-13 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of preventing pneumocystis carinii pneumonia using pentamidine in an aerosol form |
-
1988
- 1988-04-25 US US07/185,463 patent/US4853416A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-12 DE DE8989303639T patent/DE68900187D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-12 EP EP89303639A patent/EP0345926B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-12 ES ES89303639T patent/ES2052000T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-12 AT AT89303639T patent/ATE65914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 IE IE131489A patent/IE61150B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 CA CA000597544A patent/CA1326453C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-24 PT PT90356A patent/PT90356B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 JP JP1101839A patent/JP2729079B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-24 DK DK198901970A patent/DK175485B1/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-03 GR GR91401468T patent/GR3002835T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT90356A (pt) | 1989-11-10 |
| US4853416A (en) | 1989-08-01 |
| ES2052000T3 (es) | 1994-07-01 |
| GR3002835T3 (en) | 1993-01-25 |
| EP0345926A1 (en) | 1989-12-13 |
| DK175485B1 (da) | 2004-11-08 |
| JP2729079B2 (ja) | 1998-03-18 |
| ATE65914T1 (de) | 1991-08-15 |
| IE891314L (en) | 1989-10-25 |
| IE61150B1 (en) | 1994-10-05 |
| DE68900187D1 (de) | 1991-09-12 |
| JPH0222223A (ja) | 1990-01-25 |
| CA1326453C (en) | 1994-01-25 |
| DK197089A (da) | 1989-10-26 |
| EP0345926B1 (en) | 1991-08-07 |
| DK197089D0 (da) | 1989-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2260429C9 (ru) | Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль | |
| JP3597333B2 (ja) | 急性鼻炎を処置するための医薬製剤 | |
| JPH1160505A (ja) | 防腐組成物 | |
| JPH09507477A (ja) | ヒドロキソコバラミンの鼻中投与用医薬組成物 | |
| PT90356B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo solucoes aquosas de pentamidina | |
| JPS62178514A (ja) | 眼局所投与用眼圧降下剤 | |
| EP4259098A1 (en) | Liquid apixaban formulation in small dose volume | |
| NZ516108A (en) | Ophthalmic composition containing ketotifen and a non-ionic tonicity agent | |
| US20200000714A1 (en) | Ophthalmic composition comprising pvp-i | |
| NO328684B1 (no) | Anestetisk formulering | |
| PT92188B (pt) | Processo para a preparacao de uma solucao aquosa contendo acido cromoglicico e salbutamol | |
| JP3264937B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP3146218B2 (ja) | 点眼剤 | |
| JP5258329B2 (ja) | プラノプロフェン含有水性医薬組成物 | |
| RU2272623C2 (ru) | РАСТВОР ТЕТРАГИДРАТА МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ N-[O-(п-ПИВАЛОИЛОКСИБЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИНО)БЕНЗОИЛ]ГЛИЦИНА И ГОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕГО ОСНОВЕ | |
| KR0156929B1 (ko) | 안정화된수용성펜타미딘염수용액 | |
| BRPI0606119B1 (pt) | Preparações injetáveis de diclofenaco e seus sais farmaceuticamente aceitáveis | |
| JP5019923B2 (ja) | プラノプロフェン含有医薬組成物 | |
| US5093348A (en) | Pharmaceutical composition for topical ophthalmic use having improved local tolerability | |
| RU2837356C1 (ru) | Жидкая фармацевтическая композиция на основе комбинации бензидамина, октенидина и феноксиэтанола для профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний лор-органов | |
| BR112020004453A2 (pt) | composição para suplementação de cálcio | |
| JPH07116039B2 (ja) | 安定な塩酸トリメトキノール内用液剤 | |
| JP2000229863A (ja) | 咽頭疾患用組成物 | |
| WO2001035946A2 (en) | Intranasal administration of raloxifene and tamoxifen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19940107 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Effective date: 20050707 |