DK175485B1

DK175485B1 - Lægemidler indeholdende pentamidin

Info

Publication number: DK175485B1
Application number: DK198901970A
Authority: DK
Inventors: Aloysius Anaebonam; Theresa Devlin; Emmett Clemente; Diane Rindgen
Original assignee: Fisons Corp
Priority date: 1988-04-25
Filing date: 1989-04-24
Publication date: 2004-11-08
Also published as: DK197089D0; PT90356A; US4853416A; GR3002835T3; DE68900187D1; DK197089A; JPH0222223A; ATE65914T1; JP2729079B2; EP0345926B1; IE61150B1; PT90356B; EP0345926A1; ES2052000T3; IE891314L; CA1326453C

Description

DK 175485 B1

Opfindelsen angår legemidler, især vandige opløsninger af pentamidln.

l,5-Di(4-amidinophenoxy)pentan, der generisk er kendt som pentamidln, har 1 mange år været kendt til 5 anvendelse som legemiddel, iser til behandling af de tidlige stadier af afrikansk trypanosomiasis (sovesyge). Pentamidln har også vist sig at vere effektivt ved behandling af pneumocystis carinii-pneumonia (PCP), en sygdom som ofte erhverves af patienter med erhvervet 10 immundeficienssyndrom (AIDS) og af cancerpatienter og organtransplanterede patienter. Det har været skønnet, at omtrent 65% af AIDS patienter udvikler PCP. Blandt sådanne patienter er sygdommen livstruende.

Anvendelse af pentamidin ved PCP-infektion i 15 AIDS patienter har været udført ved intravenøs infusion eller intramuskulær injektion, skønt denne behandling ofte ledsages af alvorlige bivirkninger, f.eks. hypotension, nyresvigt og hypoglykæmia. Por nylig er der beskrevet (Abstracts of the Annual Meeting of the Ame-20 rican Society of Microbiology 86, 14 (1986)) en fremgangsmåde til forebyggelse af PCP, hvilken fremgangsmåde omfater administrering af en forstøvet, vandig opløsning af pentamidin ved inhalation.

Et problem, som man hidtil er stødt på i forbin-25 delse med anvendelse af vandige pentamidinopløsninger er som f.eks. beskrevet i Martindale's "The Extra Pharmacopoeia", 26. udgave, side 1862 (The Pharmaceutical Press, London), at sådanne opløsninger, der har en pH-værdi i området 4,5 til 6,5, forringes under opbe-30 varing og derfor må fremstilles umiddelbart inden anvendelse.

Det har nu overraskende vist sig, at stabiliteten af vandige pentamidinopløsninger kan forbedres i vid udstrækning ved en sænkning af opløsningens pH-35 værdi.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes således en vandig opløsning indeholdende pentamidin eller et far-

I DK 175485 B1 I

8 2 I

I maceutisk acceptabelt salt deraf som aktiv bestanddel, I

I hvilken opløsning har en pH-værdi på mindre end 4,5« I

I Opløsningen Ifølge opfindelsen er hensigtsmæs- I

I sig, idet den udviser en bemærkelsesværdig mindre ten- I

I 5 dens til forringelse under opbevaring end kendte opløs- I

I ninger af den aktive bestanddel, og således kan opbeva- I

I res betydelig længere« Herved undgås behovet for I

I fremstiling af opløsningen umiddelbart inden anvendel- I

I se, og det gøres muligt at levere opløsningen i en form I

I 10 klar til brug, hvorved den gøres meget mere hensigts- I

I mæssigt for brugeren. I

Koncentrationen af aktiv bestanddel i opløsnin- I

I gen kan være fra 0,1-10 vægt/vol% (målt som den frie I

I base). Koncentrationen af aktiv bestanddel er imidler- I

I 15 tid fortrinsvis mindre end 5%, helst mindre end 3%, I

I f.eks. i eller 2 vægt/vol%. I

Farmaceutisk acceptable pentamidinsalte, der kan I

I anvendes, omfatter isethionatet, naphthoatet og I

I mesylatet. Det foretrækkes især at anvende isethiona- I

I 20 tet. I

I Opløsningens pH-værdi er fortrinsvis mindre end I

I 4,0, helst mindre end 3,5, især mindre end 3,0. I

I Opløsningens pH-værdi kan være større end 1,0, I

I idet den fortrinsvis er større end 1,5, helst større I

I 25 end 2,0, især større end 2,5. I

I Opløsningens pH-værdi kan indstilles ved tilsæt- I

I ning af en farmaceutisk acceptabel syre. Farmaceutisk I

I acceptable syrer, der kan anvendes, omfatter organiske I

syrer, f.eks. eddikesyre, og mere foretrukket mineral- I

30 syrer, f.eks. saltsyre og svovlsyre. En særligt fore- I

trukken syre, der kan anvendes til indstilling af pH- I

værdien, er saltsyre. I

Opløsningen kan indeholde puffer, men den inde- I

holder fortrinsvis ikke puffer. Hvilke puffere, der kan I

35 anvendes, vil være indlysende for fagfolk, men som eks- I

empier kan de følgende nævnes: natriumdihydrogenortho- I

DK 175485 B1 3 phosphat (surt natrlumphosphat BP), dinatriumhydrogen-phosphat (natrlumphosphat BP), natriumcitrat/citronsyre og borsyre/natriumborat.

Opløsningen kan gøres lsotonlsk med fysiologiske 5 væsker ved Inkorporering af et passende tonicitetsmid-del, f.eks. natriumchlorid. Opløsningen kan typisk Indeholde fra ca. 0,1 til 1,0, mere typisk 0,5 til 1,0 vægt/vol% natriumchlorid. Det har Imidlertid vist sig, at stabiliteten af opløsninger indeholdende natrium-10 chlorid ikke er så god som af opløsninger, der ikke indeholder natriumchlorid, især når opløsningerne opbeva- 0 res ved lav temperatur (f.eks. 4 C).

Andre excipienter, der kan være til stede i opløsningen, omfatter chelaterings- eller sekvestre-15 ringsmidler. Egnede chelaterings- eller sekvestrerings-midler omfatter natriumcarboxymethylcellulose, citronsyre, vinsyre og phosphorsyre og aminocarboxylatforbin-delser. Det foretrukne chelateringsmiddel er imidlertid ethylendiamintetraeddikesyre eller et salt deraf, især 20 dinatriumsaltet.

Forholdet mellem og koncentrationen af puffere, hvis sådanne er til stede, og andre excipienter kan varieres indenfor forholdsvis vide grænser, forudsat at den resulterende opløsning er stabil og ikke-irrite-25 rende, når den bringes i kontakt med det relevante væv.

Den maksimale, samlede koncentration af excipienter og puffere er fortrinsvis mindre end 5 vægt/vol%, mere foretrukket mindre end 2 vægt/vol%.

Opløsningen kan f.eks. fremstilles ved opløsning 30 af den aktive bestanddel.og excipienter (hvis sådanne inkorporeres) i frisk destilleret vand, om nødvendigt indstilling af pH-værdien, indstilling af opløsningen til det ønskede volumen med destilleret vand, omrøring og derefter sterilisation. Sterilisation udføres for-35 trinsvis ved sterilfiltrering ned i en i forvejen steriliseret beholder.

I DK 175485 B1

I 4 I

Opløsningen fremstilles fortrinsvis ved en tem- I

peratur fra ca. 10 til so'c, f.eks. ved stuetemperatur. I

I Det har vist sig, at opløsningen, når den inde- I

I holder natriumchlorid, bedst fremstilles ved opløsning I

I 5 af natrlumchloridet og den aktive bestanddel i separate I

I delmængder af destilleret vand, og efterfølgende bian- I

I ding af de to opløsninger. Hvis denne fremgangsmåde ik- I

I ke følges, f.eks. hvis den aktive bestanddel og natri- I

I umchloridet tilsættes som faststoffer til det destille- I

I 10 rede vand, eller hvis fast natriumchlorid sættes til en I

I opløsning af den aktive bestanddel, vil der blive dan- I

I net et bundfald, som kun kan opløses ved langvarig om- I

I røring. I

Opløsningen kan oparbejdes til enhedsdosisfor- I

I 15 mer, i hvilke konserveringsmidler kan inkorporeres, men I

I dette er i almindelighed ikke nødvendigt. Alternativt I

I kan opløsningen oparbejdes i flerdosisform. I almminde- I

I lighed vil det være nødvendigt at inkorporere et eller I

I flere konserveringsmidler i flerdosisopløsninger for I

I 20 at sikre, at opløsningen forbliver steril efter den I

I første anvendelse. I

I Det foretrukne konserveringsmiddel til opløsnin- I

I ger til inhalation er chlorbutol. Koncentrationen af I

I konserveringsmidlet må være således, at den sikrer ef- I

I 25 fektiv konservering af opløsningen, dvs. således at I

I bakterievækst hindres i opløsningen. For de fleste kon- I

I serveringsmidler vil koncentrationen typisk ligge i om- I

I rådet fra 0,001 til 0,1 vægt/vol%. Hvis chlorbutol an- I

I vendes, er acceptable koncentrationer imidlertid større I

I 30 end 0,25% men mindre end 0,6 vægt/vægt%, dvs. at chlor- I

I butolkoncentrationen er 0,25 til 0,6, fortrinsvis 0,3 I

I til 0,55%, f.eks. 0,5 vægt/vægt%. I

I Enhedsdosisopløsninger ifølge opfindelsen til I

I anvendelse i forstøvere kan pakkes i glas- eller plast- I

I 35 ampuller, der brydes til åbning umiddelbart inden brug. I

I Flerdosisopløsninger kan pakkes i volumener på I

I 5 til 300 ml. Foretrukne volumener til inhalationspræ- I

I parater omfatter 60, 120 og 240 ml. I

DK 175485 B1 5

Det foretrækkes at pakke flerdosisopløsninger således, at enheds volumener af opløsningen, der skal administreres, kan afgives nøjagtigt. Opløsningen kan f.eks. pakkes 1 en beholder med bøjelig væg og forsynet 5 med en hætte til modtagelse af enhedsvolumenet.

Den nødvendige dosis af den aktive bestanddel, der skal administreres, vil blandt andre faktorer variere med alvorligheden af sygdommen, der skal behandles, og af om behandlingen er helbredende eller profy-10 laktisk.

Ved intravenøs fusion eller intramuskulær injektion (i almindelighed til helbredende behandling) administreres en dosis på ca. 4 mg/kg/dag i 14 til 21 dage. Til administrering ad disse veje vil opløsningen 15 ifølge opfindelsen typisk blive fortyndet umiddelbart inden brug.

Til administrering til lungerne ved forstøvning er en dosis på ca. l til 200 mg, fortrinsvis 20 til 80 mg, især ca. 40 mg passende til profylaktisk behand-20 ling. Hver dosis administreres typisk ugentlig i 4 til 6 uger, og derefter hver anden uge. Til helbredende behandling af PCP-infektion kan hyppigere dosering, f.eks. l til 8 gange (fortrinsvis 4 gange) dagligt være nødvendig. Denne større dosering kan bibeholdes, så 25 længe infektionen varer (typisk 7 til 21 dage).

Opløsningen kan administreres direkte til lungen ved forstøvning uden fortynding, især hvor forstøvningen kun sker én gang ugentligt eller en gang hver anden uge (som ved det sandsynlige doseringsskema beskrevet 30 ovenfor). Hvis hyppigere dosering skulle være nødvendig, eller hvis opløsningen administreres ad en anden vej, f.eks. ved en fusion, kan det være nødvendigt at indstille opløsningens pH-værdi til en højere værdi inden administrering. Dette kan opnås ved simpel for-35 tynding, eller mere effektivt ved blanding med en sekundær opløsning, eventuelt med basisk pH-værdi, såle-

I DK 175485 B1 I

1 6 I

I des at slutopløsningen har den ønskede pH-værdi. Den I

I sekundere opløsning kan hensigtsmæssigt være en saltop- I

I løsning, hvis pH-værdi er forhøjet, ved inkorporering I

I af f.eks. natriumhydroxid. PÅ samme måde kan en hypoto- I

I 5 nisk opløsning gøres isotonisk umiddelbart inden anven- I

I delse ved tilsætning af en portion af saltopløsning. I

I Ifølge et andet aspekt af opfindelsen tilveje- I

I bringes et sæt omfattende en første opløsning, der I

I som aktiv bestanddel indeholder petamidln eller et far- I

I 10 maceutisk acceptabelt salt deraf, hvilken opløsning har I

I en pH-værdi på mindre end 4,5, og en sekundær opløs- I

I nlng, som når den blandes med den første opløsning gi- I

I ver en slutopløsning med en pH-værdi fra 4,5 til 7,0. I

I Den første opløsning eller mere foretrukket den I

I 15 sekundære opløsning kan indeholde natriumchlorid i en I

I sådan koncentration, at slutopløsningen er isotonisk. I

I Både den første og den anden opløsning er for- I

I trinsvis pakket i glas- eller plastampuller. Volume- I

I nerne af de to opløsninger kan være de samme eller I

I 20 forskellige. F.eks. kan den første opløsning være 2 ml I

I af en opløsning indeholdende 3 vægt/vol% pentamidinis- I

I ethionat og med en pH-værdi på ca. 3,0, og den anden I

I opløsning kan være 1 ml af en saltopløsning, hvis pH- I

I værdi er indstillet ved inkorporering af natriumhydro- I

I 25 xid. I

I Et yderligere aspekt af opfindelsen angår anven- I

I delse af pentamidin eller et farmaceutisk acceptabelt I

salt deraf som aktiv bestanddel ved fremstilling af et I

lægemiddel omfattende en vandig opløsning af den aktive I

30 bestanddel, hvilken opløsning har en pH-værdi på mindre I

end 4,5. I

Opfindelsen illustreres nærmere, men begrænses I

på ingen måde af de følgende eksempler. I

35 I

DK 175485 B1 7

Eksempel 1

Ikke-konserveret forstøvnlngsopløsnlng 5 Pentamidlnisethionat 1,0 vægt/vol%

Saltsyre q.s.

Renset vand til 100% 10 g Pentamidlnisethionat opløstes i 900 ml ren-10 set vand. Opløsningens pH-værdi indstilledes til mellem 2.5 og 3,0 ved tilsætning af saltsyre. Volumenet indstilledes til 1000 ml med renset vand.

Opløsningen fyldtes sterilt i glasampuller, som dernæst lukkedes.

15

Eksempel 2

Ikke-konserveret isotonisk forstøvningsopløsning 20 Pentamidlnisethionat 1,0 vægt/vol%

Natriumchlorid 0,79 " "

Saltsyre q.s.

Renset vand til 100% 1 2 3 4 5 6 10 g Pentamidlnisethionat opløstes i 800 ml ren 2 set vand. Opløsningens pH-værdi indstilledes til mellem 3 2.5 og 3,0 ved tilsætning af saltsyre. 7,9 g natrium 4 chlorid opløstes i en anden portion (100 ml) renset 5 vand, og den resulterende opløsning blandedes med den 6 pH-justerede pentamidinisethionatopløsning. Volumenet indstilledes til 1000 ml med renset vand.

Opløsningen fyldtes sterilt i glasampuller som dernæst lukkedes.

I DK 175485 B1 I

I 6 I

I Eksempel 3 I

I Konserveret, isotonisk forstøvnlngsopløsning I

I 5 Pentamidinisethionat 1,0 vægt/vol% I

I Natriumchlorid 0,79 " " I

I Chlorbutol 0,5 " w - I

I Saltsyre q.s. I

I Renset vand til 100% I

I 10 I

I 5 g Chlorbutol opløstes i 800 ml renset vand. 10 I

I g Pentamidinisethionat tilsattes, og opløsningens pH- I

I værdi indstilledes til mellem 2,5 og 3,0 ved tilsætning I

I af saltsyre. 7,9 g Natriumchlorid opløstes i en anden I

I 15 portion (100 ml) renset vand, og den resulterende I

I opløsning blandedes med den pH-justerede pentamidinis- I

I ethionatopløsning. Volumenet indstilledes dernæst til I

I 1000 ml med renset vand. I

I Opløsningen fyldtes i polyethylenflasker med et I

I 20 rumfang på 120 ml. I

I Eksempel 4 I

I Måling af stabilitet af opløsninger ved forskellige pH- I

I 25 værdier I

I Fremgangsmåde. I

I Opløsninger af pentamidinisethionat med en kon- I

I centration på 10 mg/ml fremstilledes med forskellige I

I 30 pH-værdier (pH-værdien indstilledes ved inkorporering I

I af saltsyre i opløsningerne). Opløsningerne indeslutte- I

I des i glasampuller. I

I Opløsningerne opvarmedes til 80 C i 20 til 21,5 I

I timer. Nogle prøver opvarmedes også i 44 timer. Efter I

I 35 opvarmning bestemtes pentamidinisethionatbeslægtede I

I urenheder (udtrykt som en procentdel) ved HPLC. I

DK 175485 B1 9

Resultater % Urenheder pH -- 20-21,5 timer 44 timer 5--!-- 5,60 12,10 5,41 14,10 19,30 3,99 0,89 10 2,74 0,28 0,75 2,11 0,36 0,67 i

Claims

1. Vandig opløsning, kendetegnet ved, I I 5 at den som aktiv bestanddel indeholder pentamidin eller I I et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og at den har I I en pH-værdi på mindre end 4,5. · I

2. Opløsning ifølge krav 1, kendeteg- I I net ved, at koncentrationen af aktiv bestanddel i I I 10 opløsningen er fra 0,1 til 5 vægt/vol%. I

3. Opløsning ifølge krav 1 eller 2, k e n d e - I I tegnet ved, at dens pH-værdi er større end 2,0. I

4. Opløsning ifølge et vilkårligt af de fore- I I gående krav, kendetegnet ved, at dens pH- I I 15 værdi er mindre end 4,0. I

5. Opløsning ifølge et vilkårligt af de fore- I I gående krav, kendetegnet ved, at dens pH- I I værdi er mindre end 3,5. I

6. Opløsning ifølge et vilkårligt af de fore- I I 20 gående krav, kendetegnet ved, at den aktive I I bestanddel af pentamidinisethionat. I

7. Opløsning ifølge et vilkårligt af de fore- I I gående krav, kendetegnet ved, at den inde- I I holder saltsyre. I I 25

8. Sæt, kendetegnet ved, at det om- I I fatter en første opløsning, der som aktiv bestanddel I I indeholder pentamidin eller et farmaceutisk acceptabelt I Η I I salt deraf, hvilken opløsning har en pH-værdi på mindre I I end 4,5, og en anden opløsning, der, når den blandes I I 30 med den første opløsning, giver en slutopløsning med en I I pH-værdi på 4,5 til 7,0. I I

9. Sæt ifølge krav 8, kendetegnet I I ved, at den anden opløsning indeholder natariumchlorid I I i en sådan koncentration, at slutopløsningen er isoto- I I 35 nisk. I

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en vandig I I opløsning indeholdende pentamidin eller et farmaceutisk I

11 DK 175485 B1 acceptabelt salt deraf som aktiv betanddel og natri-umchlorid, kendetegnet ved, at den omfatter blanding af en vandig opløsning af den aktive bestanddel og en vandig opløsning af natrlumchlorld. & i