JP3264937B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、（2R,シス）−４−アミノ−１−（２−ヒ
ドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−５−イル）
−（1H）−ピリミジン−２−オン−（（−）−2',3'−
ジデオキシ,3'−チアシチジン、エピビル（Epivir）
（商標名）、ラミブジン）を含有する新規医薬組成物お
よび医学的治療におけるそれらの使用に関する。
ドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−５−イル）
−（1H）−ピリミジン−２−オン−（（−）−2',3'−
ジデオキシ,3'−チアシチジン、エピビル（Epivir）
（商標名）、ラミブジン）を含有する新規医薬組成物お
よび医学的治療におけるそれらの使用に関する。
発明の背景 レトロウイルスは、複製のためにまずゲノムのRNAをD
NAへと「逆転写」しなければならない（「転写」とは慣
例的にDNAからのRNAの合成をいう）RNAウイルスのサブ
グループをなしている。ひとたびウイルスゲノムがDNA
の形態で宿主細胞のゲノムに組込まれると、複製を目的
とした宿主細胞の転写／翻訳機構を利用することができ
るようになる。ウイルスDNAはひとたび組込まれると、
実施的には宿主細胞のDNAと区別できなくなり、このよ
うな状況ではこのウイルスは細胞が生きている限り存続
する。
NAへと「逆転写」しなければならない（「転写」とは慣
例的にDNAからのRNAの合成をいう）RNAウイルスのサブ
グループをなしている。ひとたびウイルスゲノムがDNA
の形態で宿主細胞のゲノムに組込まれると、複製を目的
とした宿主細胞の転写／翻訳機構を利用することができ
るようになる。ウイルスDNAはひとたび組込まれると、
実施的には宿主細胞のDNAと区別できなくなり、このよ
うな状況ではこのウイルスは細胞が生きている限り存続
する。
レトロウイルスの１種であるヒト免疫不全ウイルス
（HIV）は、AIDS（後天性免疫不全症候群）患者または
しばしばAIDSに先行する症状を患う患者から再現性よく
単離されてきた。AIDSは患者を致命的な日和見感染症に
掛かりやすくする免疫抑制または免疫破壊疾患である。
特徴としてAIDSはＴ細胞、特にCD4表面マーカーを有す
るヘルパーインデューサーのサブセットの進行性の欠乏
を伴う。HIVは細胞病理学上のものであり、CD4マーカー
を有するＴ細胞に優先的に感染しこれを破壊するものと
思われ、今や一般にはHIVはAIDSの病原体であると認識
されている。AIDS関連症候群（ARC）、進行性全身リン
パ節症（PGL）、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病、AID
S性痴呆症候群などのAIDS関連神経症、多発性硬化症、
または局所的不全対麻痺などの臨床例、ならびにまた無
症候性患者の症例などを含む抗HIV抗体陽性およびHIV陽
性状態もまた、適当な抗ウイルス治療により治療され得
る症例である。
（HIV）は、AIDS（後天性免疫不全症候群）患者または
しばしばAIDSに先行する症状を患う患者から再現性よく
単離されてきた。AIDSは患者を致命的な日和見感染症に
掛かりやすくする免疫抑制または免疫破壊疾患である。
特徴としてAIDSはＴ細胞、特にCD4表面マーカーを有す
るヘルパーインデューサーのサブセットの進行性の欠乏
を伴う。HIVは細胞病理学上のものであり、CD4マーカー
を有するＴ細胞に優先的に感染しこれを破壊するものと
思われ、今や一般にはHIVはAIDSの病原体であると認識
されている。AIDS関連症候群（ARC）、進行性全身リン
パ節症（PGL）、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病、AID
S性痴呆症候群などのAIDS関連神経症、多発性硬化症、
または局所的不全対麻痺などの臨床例、ならびにまた無
症候性患者の症例などを含む抗HIV抗体陽性およびHIV陽
性状態もまた、適当な抗ウイルス治療により治療され得
る症例である。
国際的にますます重大な衛生問題になりつつある病原
体として認識されている別のRNAウイルスに、非Ａ型、
非Ｂ型肝炎ウイルスがある。輸血後の慢性非Ａ、非Ｂ型
肝炎の場合の少なくとも80％が今やＣ型肝炎と同定され
たウイルスのよるものであることが判っており、このウ
イルスは血液製剤がＢ型肝炎に関してスクリーニングさ
れる臨床環境における輸血後肝炎のおそらくは実質的に
総ての場合を占めるであろう。急性Ｃ型肝炎感染のおよ
そ半数の場合は数ケ月のうちに自然に解消するが、残り
は慢性化し、その結果総てではなくともかかる場合の多
くで硬変症および肝細腫の可能性を伴って慢性肝炎が起
こる。Ｃ型肝炎ウイルスの構造は解明されており、この
ウイルスはフラビウイルスと類似性を有する一本鎖RNA
ウイルスと同定されている。
体として認識されている別のRNAウイルスに、非Ａ型、
非Ｂ型肝炎ウイルスがある。輸血後の慢性非Ａ、非Ｂ型
肝炎の場合の少なくとも80％が今やＣ型肝炎と同定され
たウイルスのよるものであることが判っており、このウ
イルスは血液製剤がＢ型肝炎に関してスクリーニングさ
れる臨床環境における輸血後肝炎のおそらくは実質的に
総ての場合を占めるであろう。急性Ｃ型肝炎感染のおよ
そ半数の場合は数ケ月のうちに自然に解消するが、残り
は慢性化し、その結果総てではなくともかかる場合の多
くで硬変症および肝細腫の可能性を伴って慢性肝炎が起
こる。Ｃ型肝炎ウイルスの構造は解明されており、この
ウイルスはフラビウイルスと類似性を有する一本鎖RNA
ウイルスと同定されている。
Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）はヒトに感染する小さなDNA
含有ウイルスである。それはヘパドナウイルス（hepadn
avirus）として知られている密接に関連したウイルスの
クラスのメンバーであり、その各々のメンバーは、ウッ
ドチャックやアヒルなどの哺乳類かまたは鳥類のいずれ
かの宿主に選択的に感染する。ヘパドナウイルスゲノム
の複製メカニズムへの最近の洞察は、RNA中間生成物の
逆転写の重要性を示し、このことは逆転写酵素が論理的
な化学療法の標的であることを示唆している。HBVは世
界中に広がる重大な重要性を有する病原ウイルスであ
る。このウイルスは病因学的に主に肝細胞腫に関連し、
世界の肝臓癌の80％を引き起こしていると考えられる。
HBV感染の臨床上の影響は頭痛、発熱、不快感、悪心、
嘔吐、食欲不振および腹痛に及ぶ。このウイルスの複製
は通常免疫応答により制御され、回復の経過はヒトでは
数週間または数ケ月続くが、感染はさらに重篤になり、
前記で概略を示した持続性の慢性肝疾患をもたし得る。
含有ウイルスである。それはヘパドナウイルス（hepadn
avirus）として知られている密接に関連したウイルスの
クラスのメンバーであり、その各々のメンバーは、ウッ
ドチャックやアヒルなどの哺乳類かまたは鳥類のいずれ
かの宿主に選択的に感染する。ヘパドナウイルスゲノム
の複製メカニズムへの最近の洞察は、RNA中間生成物の
逆転写の重要性を示し、このことは逆転写酵素が論理的
な化学療法の標的であることを示唆している。HBVは世
界中に広がる重大な重要性を有する病原ウイルスであ
る。このウイルスは病因学的に主に肝細胞腫に関連し、
世界の肝臓癌の80％を引き起こしていると考えられる。
HBV感染の臨床上の影響は頭痛、発熱、不快感、悪心、
嘔吐、食欲不振および腹痛に及ぶ。このウイルスの複製
は通常免疫応答により制御され、回復の経過はヒトでは
数週間または数ケ月続くが、感染はさらに重篤になり、
前記で概略を示した持続性の慢性肝疾患をもたし得る。
米国特許第5,047,407号は、（2R,シス）−４−アミノ
−１−（２−ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラ
ン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（エピ
ビル（商標名）、ラミブジン）ならびにウイルス感染症
の治療および予防におけるその使用を開示している。ラ
ミブジンはHIVおよびHBVなどの他のウイルスに対して抗
ウイルス活性があることが判っている。臨床で使用され
る現行のラミブジン液体製剤は、二ナトリウム（エチレ
ンジニトリロ）四酢酸二水和物（エデテート二ナトリウ
ム、EDTA）と６％（v/v）エタノールを含んでいる。し
かしながらエタノールまたは他の鎮静剤およびEDTAまた
は他の不必要な抗酸化剤を含まない液体製剤は、特に小
児科および腎臓または肝臓を損なった成人での使用に有
利であると考えられる。
−１−（２−ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラ
ン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（エピ
ビル（商標名）、ラミブジン）ならびにウイルス感染症
の治療および予防におけるその使用を開示している。ラ
ミブジンはHIVおよびHBVなどの他のウイルスに対して抗
ウイルス活性があることが判っている。臨床で使用され
る現行のラミブジン液体製剤は、二ナトリウム（エチレ
ンジニトリロ）四酢酸二水和物（エデテート二ナトリウ
ム、EDTA）と６％（v/v）エタノールを含んでいる。し
かしながらエタノールまたは他の鎮静剤およびEDTAまた
は他の不必要な抗酸化剤を含まない液体製剤は、特に小
児科および腎臓または肝臓を損なった成人での使用に有
利であると考えられる。
アルコールおよびEDTAの添加は細菌、酵母および糸状
菌に対する防腐効力を維持するために必要であると考え
られる。キレート剤であるEDTAは、通常グラム陰性菌の
細胞壁の安定性あずかるMg2+およびCa2+イオンをキレー
ト化することにより多くの抗菌剤の活性を増すことが判
っている。ラミブジン経口水剤の防腐効力に作用する因
子に関する研究において、Nguyen et alは、EDTA濃度を
増すことで、またpHを4.5から7.5に高めることで防腐効
力が向上することを報告している（Nguyen,N−A.T.,et.
al.,Drug Development and Industrial Pharmacy 21,1
4,1671−1682,1995）。同研究では、pHを4.5から7.5に
高めることでラミブジンの化学安定性が増すことを報告
している。防腐効力はpH7.5で最も高いが、pHを4.5から
7.5に高めると、ヒトロキシベンゾエートのエステル
（以後パラベン類と呼ぶ）などの防腐剤が大量に分解さ
れてしまう。総ての製剤が細菌および酵母に対して有効
であるが、糸状菌アスペルギルス・ニガー（Aspergillu
s niger）に対しては効果がない。
菌に対する防腐効力を維持するために必要であると考え
られる。キレート剤であるEDTAは、通常グラム陰性菌の
細胞壁の安定性あずかるMg2+およびCa2+イオンをキレー
ト化することにより多くの抗菌剤の活性を増すことが判
っている。ラミブジン経口水剤の防腐効力に作用する因
子に関する研究において、Nguyen et alは、EDTA濃度を
増すことで、またpHを4.5から7.5に高めることで防腐効
力が向上することを報告している（Nguyen,N−A.T.,et.
al.,Drug Development and Industrial Pharmacy 21,1
4,1671−1682,1995）。同研究では、pHを4.5から7.5に
高めることでラミブジンの化学安定性が増すことを報告
している。防腐効力はpH7.5で最も高いが、pHを4.5から
7.5に高めると、ヒトロキシベンゾエートのエステル
（以後パラベン類と呼ぶ）などの防腐剤が大量に分解さ
れてしまう。総ての製剤が細菌および酵母に対して有効
であるが、糸状菌アスペルギルス・ニガー（Aspergillu
s niger）に対しては効果がない。
ラミブジン経口水剤の防腐効力に対するアルコール濃
度の影響を評価する研究において、Wellらは、ラミブジ
ン経口水剤からアルコールを減じたまたは除去した結
果、防腐効力が許容されなくなることを報告している
（well et al.,Pharmaceutical Research,10（10）,S17
1,1993）。
度の影響を評価する研究において、Wellらは、ラミブジ
ン経口水剤からアルコールを減じたまたは除去した結
果、防腐効力が許容されなくなることを報告している
（well et al.,Pharmaceutical Research,10（10）,S17
1,1993）。
現行ではラミブジンは、pH5.5にて、0.01％EDTA、0.1
2％（w/v）メチルパラベン、0.015％プロピルパラベ
ン、および６％エタノールを用いて処方されている。こ
の製剤ではEDTAはpHと防腐効力の双方を維持する働きを
する。このパラベン濃度およびpHでは、United States
Pharmacopeia（UPS）基準（United States Pharmacopei
a 23,＜51＞,p.1681,1995）、BP基準（Efficacy of Ant
imicrobial Presevation,Appendix XVI C,1995）および
PhEur基準（Efficacy of Antimicrobial Preservation,
Chapter VIII.14,1992）に従うAntimicrobial Preserva
tive Effectiveness（APE）試験を通過するためにはエ
タノールが必要である。パラベンの化学安定性を保つた
めにはpHは5.5に維持された。発明者らは驚くべきこと
に、ラミブジンをpH＞5.5で処方すると防腐効力は急激
に高まることを見出し（図１）、パラベン濃度はエタノ
ール含有製剤におけるパラベン濃度の20〜25％まで増加
される。
2％（w/v）メチルパラベン、0.015％プロピルパラベ
ン、および６％エタノールを用いて処方されている。こ
の製剤ではEDTAはpHと防腐効力の双方を維持する働きを
する。このパラベン濃度およびpHでは、United States
Pharmacopeia（UPS）基準（United States Pharmacopei
a 23,＜51＞,p.1681,1995）、BP基準（Efficacy of Ant
imicrobial Presevation,Appendix XVI C,1995）および
PhEur基準（Efficacy of Antimicrobial Preservation,
Chapter VIII.14,1992）に従うAntimicrobial Preserva
tive Effectiveness（APE）試験を通過するためにはエ
タノールが必要である。パラベンの化学安定性を保つた
めにはpHは5.5に維持された。発明者らは驚くべきこと
に、ラミブジンをpH＞5.5で処方すると防腐効力は急激
に高まることを見出し（図１）、パラベン濃度はエタノ
ール含有製剤におけるパラベン濃度の20〜25％まで増加
される。
発明者らは本発明のラミブジンの経口製剤が意外にも
エタノールおよびEDTAを除去しても防腐効力と化学安定
性を維持することを見出した。
エタノールおよびEDTAを除去しても防腐効力と化学安定
性を維持することを見出した。
本発明の目的は、ラミブジンと、防腐効力を維持しな
がらエタノールおよびEDTAの除去を可能にする防腐系と
を含んでなる医薬組成物を提供するこにある。
がらエタノールおよびEDTAの除去を可能にする防腐系と
を含んでなる医薬組成物を提供するこにある。
発明の概要 本発明は実質的にエタノールおよびEDTAを含まず、安
全かつ治療上有効な量のラミブジンまたは薬学上許容さ
れるその誘導体と、防腐効力を与えpHを5.5より高く維
持するのに十分な濃度でパラベンを含んでなる防腐系と
を含んでなる医薬組成物に関する。
全かつ治療上有効な量のラミブジンまたは薬学上許容さ
れるその誘導体と、防腐効力を与えpHを5.5より高く維
持するのに十分な濃度でパラベンを含んでなる防腐系と
を含んでなる医薬組成物に関する。
発明の詳細な説明 本明細書において「安全かつ治療上有効な量」とは、
薬剤、化合物、組成物、製剤または医薬の、薬剤または
医薬を投与する哺乳類の組織を重大に損なうことなく、
ヒトまたは他の哺乳類の疾患を緩和または逆転または治
療するために十分な量を意味する。
薬剤、化合物、組成物、製剤または医薬の、薬剤または
医薬を投与する哺乳類の組織を重大に損なうことなく、
ヒトまたは他の哺乳類の疾患を緩和または逆転または治
療するために十分な量を意味する。
本明細書において「薬学上許容される誘導体」とは、
薬学上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはエス
テルなどの塩のいずれも、または受容者に投与した際に
意図した有効成分を（直接もしくは間接的に）提供でき
る他の化合物のいずれも、または有効代謝産物もしくは
その残渣のいずれもを意味する。
薬学上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはエス
テルなどの塩のいずれも、または受容者に投与した際に
意図した有効成分を（直接もしくは間接的に）提供でき
る他の化合物のいずれも、または有効代謝産物もしくは
その残渣のいずれもを意味する。
本明細書において「実質的に含まない」とは、その医
薬組成物に対する物質の効果がより小さいか、またはそ
の医薬組成物に対して物質の優先性が低い量で存在する
ことを意味する。実質的にエタノールを含まない医薬組
成物は例えば３％より低いエタノール、有利には０〜１
％のエタノールを含んでもよい。実質的にEDTAを含まな
い医薬組成物は例えば0.005％より低いEDTAを含んでも
よい。
薬組成物に対する物質の効果がより小さいか、またはそ
の医薬組成物に対して物質の優先性が低い量で存在する
ことを意味する。実質的にエタノールを含まない医薬組
成物は例えば３％より低いエタノール、有利には０〜１
％のエタノールを含んでもよい。実質的にEDTAを含まな
い医薬組成物は例えば0.005％より低いEDTAを含んでも
よい。
本明細書において「防腐効力」または「防腐効果」と
は、プロトコール＜51＞、p1681、United States Pharm
acopeia,1995で定義したUSP基準を持たす組成物を意味
する。（ａ）生存力のある細菌濃度が第14日目までに最
初の濃度の0.1％以下に低下し；（ｂ）最初の14日間、
生存力のある酵母および糸状菌の濃度を維持している
か、またはそれを下回り；かつ（ｃ）残り28日間の試験
期間の間、各試験微生物の濃度がこれら示されたレベル
を維持しているか、またはそれを下回れば、防腐剤は試
験製剤において効果がある。同様の基準がBP基準（Effi
cacy of Antimicrobial Preservation,Appendix XVI C,
1995）、およびPhEur基準（Efficacy of Antimicrobial
Preservation,Chapter VIII.14,1992）でも定義されて
いる。
は、プロトコール＜51＞、p1681、United States Pharm
acopeia,1995で定義したUSP基準を持たす組成物を意味
する。（ａ）生存力のある細菌濃度が第14日目までに最
初の濃度の0.1％以下に低下し；（ｂ）最初の14日間、
生存力のある酵母および糸状菌の濃度を維持している
か、またはそれを下回り；かつ（ｃ）残り28日間の試験
期間の間、各試験微生物の濃度がこれら示されたレベル
を維持しているか、またはそれを下回れば、防腐剤は試
験製剤において効果がある。同様の基準がBP基準（Effi
cacy of Antimicrobial Preservation,Appendix XVI C,
1995）、およびPhEur基準（Efficacy of Antimicrobial
Preservation,Chapter VIII.14,1992）でも定義されて
いる。
本明細書において「防腐系」とは、防腐効力が生じる
成分および条件（例えばpH）を意味する。
成分および条件（例えばpH）を意味する。
本明細書で「治療」に対する言及は、確立された疾
患、感染症またはその症状の予防および治療に双方に拡
張されることが当業者に認識されるであろう。
患、感染症またはその症状の予防および治療に双方に拡
張されることが当業者に認識されるであろう。
本明細書で用いる場合、「EDTA」とはエチレンジアミ
ン四酢酸を意味し、二ナトリウムEDTA（エデテート二ナ
トリウム、（エチレンジニトリロ）四酢酸二ナトリウム
塩、二ナトリウムエチレンジアミン四酢酸塩）、カルシ
ウム二ナトリウムEDTA、ナトリウム鉄（III）EDTAなど
が含まれる。
ン四酢酸を意味し、二ナトリウムEDTA（エデテート二ナ
トリウム、（エチレンジニトリロ）四酢酸二ナトリウム
塩、二ナトリウムエチレンジアミン四酢酸塩）、カルシ
ウム二ナトリウムEDTA、ナトリウム鉄（III）EDTAなど
が含まれる。
本発明の組成物は、完全かつ治療上有効な量の薬学上
許容される担体とともに、完全かつ治療上有効な量のラ
ミブジンまたは薬学上許容されるその塩、溶媒和物、誘
導体を使用する。
許容される担体とともに、完全かつ治療上有効な量のラ
ミブジンまたは薬学上許容されるその塩、溶媒和物、誘
導体を使用する。
本発明の１つの態様によれば、実質的にエタノールお
よびEDTAを含まず、ラミブジンとパラベンとを含んでな
る医薬組成物を提供し、該組成物はpH＞5.5で処方す
る。
よびEDTAを含まず、ラミブジンとパラベンとを含んでな
る医薬組成物を提供し、該組成物はpH＞5.5で処方す
る。
本発明の製剤のpHは5.56〜7.4の範囲内、有利には5.5
6〜6.5の範囲、さらに有利には5.8〜6.2の範囲、特には
約6.0であってよい。
6〜6.5の範囲、さらに有利には5.8〜6.2の範囲、特には
約6.0であってよい。
本発明によれば、ヒドロキシベンゾエートのエステル
（パラベン）のいずれも、またはエステルなどの組み合
わせ使用してもよく、これにはメチルおよびプロピルパ
ラベン、ならびにブチルおよびプロピルパラベンの組み
合わせが含まれる。
（パラベン）のいずれも、またはエステルなどの組み合
わせ使用してもよく、これにはメチルおよびプロピルパ
ラベン、ならびにブチルおよびプロピルパラベンの組み
合わせが含まれる。
本発明のさらなる態様では、メチルパラベンおよびプ
ロピルパラベンを含有するラミブジン製剤が提供され
る。経口水剤および懸濁剤のためには、メチルパラベン
の濃度範囲は0.096〜0.2％（0.96mg/mL〜2mg/mL）であ
ってよく、プロピルパラベンの濃度範囲は0.01％〜0.02
％（0.1〜0.2mg/mL）であってよい。
ロピルパラベンを含有するラミブジン製剤が提供され
る。経口水剤および懸濁剤のためには、メチルパラベン
の濃度範囲は0.096〜0.2％（0.96mg/mL〜2mg/mL）であ
ってよく、プロピルパラベンの濃度範囲は0.01％〜0.02
％（0.1〜0.2mg/mL）であってよい。
メチルパラベンの濃度範囲は0.15〜0.2％（1.5mg/mL
〜2mg/mL）、プロピルパラベンの濃度範囲は0.018〜0.0
19％（0.18〜0.19mg/mL）であることが有利であり得
る。
〜2mg/mL）、プロピルパラベンの濃度範囲は0.018〜0.0
19％（0.18〜0.19mg/mL）であることが有利であり得
る。
本発明のさらなる態様によれば、いずれの好適な緩衝
液を用いて、pH＞5.5としてもよい。クエン酸またはリ
ン酸ナトリウムを用いることが有利であり得る。
液を用いて、pH＞5.5としてもよい。クエン酸またはリ
ン酸ナトリウムを用いることが有利であり得る。
本発明の組成物は、所望により希釈剤、可溶化剤、香
味剤、増粘剤（例えば、ポリエチレングリコール）、甘
味料、緩衝剤、または当技術分野で一般的に用いられる
他の賦形剤のいずれを使用してもよい。
味剤、増粘剤（例えば、ポリエチレングリコール）、甘
味料、緩衝剤、または当技術分野で一般的に用いられる
他の賦形剤のいずれを使用してもよい。
ラミブジンの製造方法については、本明細書の一部と
みなされるWO92/20669およびWO95/29174の双方に記載さ
れている。
みなされるWO92/20669およびWO95/29174の双方に記載さ
れている。
本発明には、薬学上許容される塩、エステル、もしく
はかかるラミブジンエステルの塩、または安全かつ治療
上有効な量の化合物をヒト被験者に投与した際に、抗ウ
イルス活性を有する代謝産物もしくはその残渣を（直接
または間接的に）提供することができる他の化合物いず
れもが含まれる。
はかかるラミブジンエステルの塩、または安全かつ治療
上有効な量の化合物をヒト被験者に投与した際に、抗ウ
イルス活性を有する代謝産物もしくはその残渣を（直接
または間接的に）提供することができる他の化合物いず
れもが含まれる。
本発明の組成物は、組成物の物理的および化学的特性
に適した方法および技術を使用し処方することができ、
それらは経口投与形を製造する当業者により一般的に使
用される（Remington,The Science and Practice of Ph
armacy,19th ed.,1995）。
に適した方法および技術を使用し処方することができ、
それらは経口投与形を製造する当業者により一般的に使
用される（Remington,The Science and Practice of Ph
armacy,19th ed.,1995）。
本発明の製剤は、液体形態、例えばシロップ剤、懸濁
液、または水剤をはじめとする直接的経口投与に適合さ
せた種々の形態で提供してもよい。本発明によれば、こ
の製剤は、かかる製剤中で慣例的に使用される賦形剤と
して、他の薬学上許容される担体を含んでもよい。従っ
て、例えばシロップ剤としては、砂糖シロップ、ソルビ
トール、または水素化グルコースシロップを含んでもよ
い。懸濁剤としては、メチルセルロース、微晶質セルロ
ース、クロスカルメロースナトリウムまたは散在性セル
ロースなどの沈殿防止剤を含んでよい。水剤としては、
液体グルコース、レブロース、キシリトール、マルチト
ール、またはリカシンなどの甘味料を含んでよい。この
製剤を所望により、人工または天然フレーバーで矯味矯
臭してもよい。
液、または水剤をはじめとする直接的経口投与に適合さ
せた種々の形態で提供してもよい。本発明によれば、こ
の製剤は、かかる製剤中で慣例的に使用される賦形剤と
して、他の薬学上許容される担体を含んでもよい。従っ
て、例えばシロップ剤としては、砂糖シロップ、ソルビ
トール、または水素化グルコースシロップを含んでもよ
い。懸濁剤としては、メチルセルロース、微晶質セルロ
ース、クロスカルメロースナトリウムまたは散在性セル
ロースなどの沈殿防止剤を含んでよい。水剤としては、
液体グルコース、レブロース、キシリトール、マルチト
ール、またはリカシンなどの甘味料を含んでよい。この
製剤を所望により、人工または天然フレーバーで矯味矯
臭してもよい。
この製剤は、経口投与に好適なものを含む。通常、こ
の製剤は投与単位形で提供してよく、製剤技術分野で十
分に公知のいずれの方法によって製造してもよい。かか
る方法は、有効成分を１以上の副成分を構成する担体と
会合させる工程を含んでいる。一般に、この製剤は一定
かつ均質に有効成分を担体に会合させることにより製造
できる。
の製剤は投与単位形で提供してよく、製剤技術分野で十
分に公知のいずれの方法によって製造してもよい。かか
る方法は、有効成分を１以上の副成分を構成する担体と
会合させる工程を含んでいる。一般に、この製剤は一定
かつ均質に有効成分を担体に会合させることにより製造
できる。
経口投与に好適な本発明の製剤は、水剤、または水溶
液もしくは非水溶液中の懸濁液；あるいは水中油エマル
ションまたは油中水エマルションとして提供してもよ
い。
液もしくは非水溶液中の懸濁液；あるいは水中油エマル
ションまたは油中水エマルションとして提供してもよ
い。
本発明の製剤は、製薬産業内で製剤を製造する際に通
常使用される方法および技術を用いて製造すればよい。
常使用される方法および技術を用いて製造すればよい。
本発明の製剤において、ラミブジンの必要量は治療し
ようとする病状の重篤度、および受容者の年齢および病
状をはじめとするいくつかの要因に依存し、最終的には
主治医の裁量にあろう。しかしながら、一般的に好適な
有効用量は１日につき0.1〜20mg/kg（受容者の体重）の
範囲内であってよく、0.1〜5mg/kg/日が有利であろう。
所望の用量は、例えば0.1〜100mg/mL、有利には５〜20m
g/mLを含有する１、２、３、４またはそれ以上の副用量
として提供することが好ましい。
ようとする病状の重篤度、および受容者の年齢および病
状をはじめとするいくつかの要因に依存し、最終的には
主治医の裁量にあろう。しかしながら、一般的に好適な
有効用量は１日につき0.1〜20mg/kg（受容者の体重）の
範囲内であってよく、0.1〜5mg/kg/日が有利であろう。
所望の用量は、例えば0.1〜100mg/mL、有利には５〜20m
g/mLを含有する１、２、３、４またはそれ以上の副用量
として提供することが好ましい。
本発明の製剤は、HIV感染をはじめとするヒトレトロ
ウイルス感染、およびかかる感染が原因で起こる臨床
例、例えばエイズ、ARC、進行性全身リンパ節症（PGL）
およびHIV血清反応陽性およびエイズ抗体陽性状態の治
療または予防を目的に使用してよい。
ウイルス感染、およびかかる感染が原因で起こる臨床
例、例えばエイズ、ARC、進行性全身リンパ節症（PGL）
およびHIV血清反応陽性およびエイズ抗体陽性状態の治
療または予防を目的に使用してよい。
本発明の製剤は、ヒトＢ型肝炎（HBV）感染、および
かかる感染が原因で起こる臨床例の治療または予防に使
用してよい。
かかる感染が原因で起こる臨床例の治療または予防に使
用してよい。
本発明の製剤を、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例
えばジドブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジ
ン、５−クロロ−2',3'−ジデオキシ−3'−フルオロウ
リジンおよび（2R,5S）−５−フルオロ−１−［２−
（ヒドロキシメチル）1,3−オキサチオラン−５−イ
ル］シトシン、1592U89;非ヌクレオシド逆転写酵素阻害
剤、例えばネビラピン、TIBO、およびα−APA;HIVタン
パク質分解酵素阻害剤、例えばサキナビール、インジナ
ビール、リトナビール、141W94;他の抗HIV剤、例えば可
溶性CD4;免疫モジュレーター、例えばインターロイキン
II、エリトロポエチン、ツカレゾール；およびインター
フェロン、例えばα−インターフェロンなどのHIV感染
の治療に好適な他の治療薬と組み合せて医学的治療に使
用してよい。
えばジドブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジ
ン、５−クロロ−2',3'−ジデオキシ−3'−フルオロウ
リジンおよび（2R,5S）−５−フルオロ−１−［２−
（ヒドロキシメチル）1,3−オキサチオラン−５−イ
ル］シトシン、1592U89;非ヌクレオシド逆転写酵素阻害
剤、例えばネビラピン、TIBO、およびα−APA;HIVタン
パク質分解酵素阻害剤、例えばサキナビール、インジナ
ビール、リトナビール、141W94;他の抗HIV剤、例えば可
溶性CD4;免疫モジュレーター、例えばインターロイキン
II、エリトロポエチン、ツカレゾール；およびインター
フェロン、例えばα−インターフェロンなどのHIV感染
の治療に好適な他の治療薬と組み合せて医学的治療に使
用してよい。
本発明の製剤は、α−インターフェロンなどのHBV感
染の治療に好適な他の治療薬と組み合せて医学的治療に
使用してよい。
染の治療に好適な他の治療薬と組み合せて医学的治療に
使用してよい。
かかる組み合せ治療の成分を単独または組み合せ製剤
のいずれかで同時に、または例えば、逐次組合せ効果が
達成されるよう種々の回数で投与してよい。
のいずれかで同時に、または例えば、逐次組合せ効果が
達成されるよう種々の回数で投与してよい。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであっ
て、本発明の正当な範囲を限定することを意図するもの
ではない。
て、本発明の正当な範囲を限定することを意図するもの
ではない。
実施例１ 下記のようにして液体製剤を製造した。
１）組成物成分 量/1000Lバッチ ラミブジン＊ 10.00kg スクロース 200.0kg メチルヒドロキシベンゾエート 1.50kg プロピルヒドロキシベンゾエート 180g 人工ストロベリーフレーバー 800g 人工バナナフレーバー 600g クエン酸ナトリウム二水和物 11g 無水クエン酸 1g プロピレングリコール＊＊ 19.4L NaOH/HCl、必要に応じて調整 pH6.0 精製水 1000Lまで＊ 量は純度によって補正してもよい。＊＊ プロピレングリコール容量は真の密度1.033g/mLを
用い、重量により算出する。
用い、重量により算出する。
２）製造方法 適当な大きさの補助容器に19.4Lのプロピレングリコ
ールを添加した。混合しながらこのプロピレングリコー
ルへ、1.50kgのメチルヒドロキシベンゾエートと180gの
プロピルヒドロキシベンゾエートを添加し、溶解するま
で混合した。精製水をミキサーを備えたステンレス鋼製
容器へ分注した。混合しながらパラベンおよびグリコー
ル溶液、200.0kgのスクロース、1gの無水クエン酸、11g
のクエン酸ナトリウム二水和物、800gの人工ストロベリ
ーフレーバー、600gの人工バナナフレーバーおよび10kg
のラミブジンを添加し、混合した。201.65kgを作製する
のに十分量の精製水を添加し、混合した。この溶液のサ
ンプルを採取し、pHを測定し、pH6.0に調整した。この
溶液を清澄化フィルターで適当な大きさの受容器に濾過
した。
ールを添加した。混合しながらこのプロピレングリコー
ルへ、1.50kgのメチルヒドロキシベンゾエートと180gの
プロピルヒドロキシベンゾエートを添加し、溶解するま
で混合した。精製水をミキサーを備えたステンレス鋼製
容器へ分注した。混合しながらパラベンおよびグリコー
ル溶液、200.0kgのスクロース、1gの無水クエン酸、11g
のクエン酸ナトリウム二水和物、800gの人工ストロベリ
ーフレーバー、600gの人工バナナフレーバーおよび10kg
のラミブジンを添加し、混合した。201.65kgを作製する
のに十分量の精製水を添加し、混合した。この溶液のサ
ンプルを採取し、pHを測定し、pH6.0に調整した。この
溶液を清澄化フィルターで適当な大きさの受容器に濾過
した。
実施例２ The United States Pharmacopeia 23＜51＞（1995）,
United States Pharmacopeial Convention,Rockville,M
d.,1994,p.1681に記載の方法を用い、抗微生物防腐効果
試験を行った。
United States Pharmacopeial Convention,Rockville,M
d.,1994,p.1681に記載の方法を用い、抗微生物防腐効果
試験を行った。
表1.ラミブジン10mg/mLエタノールを含まない経口水剤
（実施例１）についての抗微生物防腐効力試験の結果 詳細 酵母および糸状菌（A.ニガー、C.アルビカンス）:14
日で1log減少、28日まで増加せず。
（実施例１）についての抗微生物防腐効力試験の結果 詳細 酵母および糸状菌（A.ニガー、C.アルビカンス）:14
日で1log減少、28日まで増加せず。
細菌：第14日目で3log減少、第28日目まで増加せず。
pH6.0 実施例３ The United States Pharmacopeia 23＜51＞（1995）,
United States Pharmacopeial Convention,Rockville,M
d.,1994,p.1681に記載の方法を用い、抗微生物防腐効力
試験を行った。
United States Pharmacopeial Convention,Rockville,M
d.,1994,p.1681に記載の方法を用い、抗微生物防腐効力
試験を行った。
表2.ラミブジン製剤（10mg/mL）の第14日目のlog減少値 詳細 酵母および糸状菌（A.niger、C.albicans、.Z.rouxi
i）：第14日目で1log減少、第28日目まで増加せず。
i）：第14日目で1log減少、第28日目まで増加せず。
細菌：第14日目で3log減少、第28日目まで増加せず。
フロントページの続き (72)発明者 ウォーレン、エム．ケイシイ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リ サーチ、トライアングル、パーク、ファ イブ、ムーア ドライブ グラクソ、ウ ェルカム、インコーポレーテッド内 (56)参考文献 国際公開96／30025（ＷＯ，Ａ１) 国際公開95／29176（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/506 A61K 47/14 A61P 31/12 A61P 31/18 A61P 37/04 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】実質的にエタノールを含まず、0.005％よ
り低い濃度のエチレンジアミン四酢酸を含み、ラミブジ
ンまたは薬学上許容されるその誘導体とパラベン類を含
む防腐系とを含んでなり、5.5より高いpHを有する、医
薬組成物。 - 【請求項２】抗微生物性の防腐効力を示す、請求項１に
記載の医薬組成物。 - 【請求項３】パラベン類がメチルパラベンおよびプロピ
ルパラベンを含んでなる、請求項１または２に記載の医
薬組成物。 - 【請求項４】メチルパラベン濃度が0.96mg/mL〜2mg/mL
であって、プロピルパラベン濃度が0.1mg/mL〜0.2mg/mL
である、請求項３に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】pHが5.56〜7.4の範囲内である、請求項１
〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】pHが6.0である請求項５記載の医薬組成
物。 - 【請求項７】ラミブジン量が0.1〜100mg/mLの範囲内で
ある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成
物。 - 【請求項８】ラミブジン量が５〜20mg/mLの範囲内であ
る、請求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項９】第二の治療薬を更に含んでなる、請求項１
〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】経口投与用の請求項１〜９のいずれか１
項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】ウイルス感染症の治療または予防に用い
られる、請求項１〜10のいずれか一項に記載の医薬組成
物。 - 【請求項１２】ウイルス感染症がHIVまたはHBVである、
請求項11に記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】ウイルス感染症の治療または予防に使用
する請求項１〜12のいずれか１項に記載の医薬組成物の
製造のための、ラミブジンまたは薬学上許容されるその
誘導体の使用。 - 【請求項１４】ウイルス感染症がHIVである、請求項13
記載のラミブジンの使用。 - 【請求項１５】ウイルス感染症がHBVである、請求項13
記載のラミブジンの使用。 - 【請求項１６】ラミブジンまたは薬学上許容されるその
誘導体を担体と会合させる工程を含んでなる、請求項１
〜12のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4235397P | 1997-03-24 | 1997-03-24 | |
| GB9706295.4 | 1997-03-26 | ||
| GBGB9706295.4A GB9706295D0 (en) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Lamivudine formulation |
| GB60/042,353 | 1997-03-26 | ||
| PCT/EP1998/001626 WO1998042321A2 (en) | 1997-03-24 | 1998-03-20 | Liquid compositions comprising lamivudine |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001501974A JP2001501974A (ja) | 2001-02-13 |
| JP3264937B2 true JP3264937B2 (ja) | 2002-03-11 |
Family
ID=26311267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54442598A Expired - Lifetime JP3264937B2 (ja) | 1997-03-24 | 1998-03-20 | 医薬組成物 |
Country Status (40)
| Country | Link |
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| EP (1) | EP0969815B1 (ja) |
| JP (1) | JP3264937B2 (ja) |
| KR (1) | KR100484695B1 (ja) |
| CN (1) | CN1191061C (ja) |
| AP (1) | AP1141A (ja) |
| AR (1) | AR011697A1 (ja) |
| AT (1) | ATE295150T1 (ja) |
| AU (1) | AU728461B2 (ja) |
| BG (1) | BG64690B1 (ja) |
| BR (1) | BR9808060B1 (ja) |
| CA (1) | CA2286126C (ja) |
| CO (1) | CO4980849A1 (ja) |
| CY (1) | CY2569B1 (ja) |
| CZ (1) | CZ298008B6 (ja) |
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| EA (1) | EA001990B1 (ja) |
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| ES (1) | ES2239802T3 (ja) |
| HK (1) | HK1022853A1 (ja) |
| HN (1) | HN1998000045A (ja) |
| HR (1) | HRP980154B1 (ja) |
| HU (1) | HU225600B1 (ja) |
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| IL (1) | IL131917A0 (ja) |
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| NZ (1) | NZ337798A (ja) |
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| PE (1) | PE61699A1 (ja) |
| PL (1) | PL190505B1 (ja) |
| PT (1) | PT969815E (ja) |
| RS (1) | RS49772B (ja) |
| SI (1) | SI0969815T1 (ja) |
| SK (1) | SK283417B6 (ja) |
| SV (1) | SV1998000040A (ja) |
| TW (1) | TW536403B (ja) |
| UY (1) | UY24930A1 (ja) |
| WO (1) | WO1998042321A2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6432966B2 (en) * | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
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| US8765124B2 (en) | 2003-02-28 | 2014-07-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized preparation containing protein |
| US20040228804A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-18 | Jones Alonzo H. | Nasal administration of xylitol to a non-human mammal |
| PE20060484A1 (es) * | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| CN100427082C (zh) * | 2005-08-02 | 2008-10-22 | 盛华（广州）医药科技有限公司 | 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用 |
| WO2009092002A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to hiv/aids |
| RU2587782C1 (ru) * | 2015-01-19 | 2016-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Стабильная фармацевтическая композиция ламивудина |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE69206876T3 (de) * | 1991-05-16 | 2004-08-12 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Nukleosidanalogen enthaltende Antiviren-Zubereitungen |
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