UA60328C2

UA60328C2 - Фармацевтична композиція

Info

Publication number: UA60328C2
Application number: UA99095237A
Authority: UA
Inventors: Нгог-Ан Ті Нгуєн; Воррен М. Кейсі
Original assignee: Глаксо Груп Лімітед
Priority date: 1997-03-26
Filing date: 1998-03-20
Publication date: 2003-10-15
Also published as: DK0969815T3; GB9706295D0

Abstract

Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить (2R,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он ((-)-2’,3’-дидезокси, 3’-тіацитидин, Epivir®, ламівудин) або його фармацевтично прийнятну похідну, а також консервувальну систему, яка включає парабени. Композиція має рН більше 5,5.

Description

Опис винаходу

Винахід стосується нових фармацевтичних композицій, що містять 2 (2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он ((-)-2,3-дидеокси, 3-тіацитидин, ЕрімігФ), ламівудин) і їх застосування у медичній терапії.

Ретровіруси утворюють підгрупу РНК-вірусів, які для реплікації мають спочатку здійснити "зворотну транскрипцію" РНК їх генома у ДНК (транскрипцією називають синтез РНК з ДНК). Прийнявши форму ДНК, вірусний геном може овбудуватись у геном клітини хазяїна і використовувати клітинні механізми 70 транскрипції/трансляції для реплікації. Після такого вбудування вірусну ДНК практично неможливо відрізнити від ДНК хазяїна, і в такому стані вірус може існувати протягом усього життя клітини,

Один з ретровірусів, а саме вірус ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), здатний до репродукцій, був ізольований від пацієнів, хворих на СНІД, або з симтомами, що часто передують СНІД. СНІД є імунодепресивною або імунодеструктивною хворобою, що робить хворих схильними до опортуністичних смертельних інфекцій. 12 Характерною рисою СНІД є те що він пов'язаний з прогресивним зменшенням кількості Т-клітин, зокрема, тих з них, що є помічниками-індукторами і несуть поверхневий маркер СО4. ВІЛ є цитопатичним і, як здається, переважно інфікує і знищує Т-клітини з маркером СО4. Зараз загальновизнано, що ВІЛ є етіологічним агентом

СНІД. Такі клінічні стани, як пов'язаний з СНІД комплекс, прогресивна загальна лімфаденопатія, саркома

Кар-позі, тромбоцитопенічна пурпура, такі пов'язані з СНІД неврологічні стани, як, наприклад, пов'язана з

СНІД деменція, множинний склероз або тропічний парапарез, а також антитільно позитивні до антивіл і

ВІЛ-позитивні стани, включаючи такі стани у асимптоматичних пацієнтів, є станами до яких може бути застосована належна анти-вірусна терапія. Іншим РНК-вірусом, який був визнаний збудником серйозних внутрішніх захворювань, є вірус неА-гепатиту і неВ-гепатиту. Було показано, щонайменше 8095 випадків хронічного постінфузійного неА-гепатиту | неВ-гепатиту викликаються вірусом, нині ідентифікованим як вірус с гепатиту С, і, можливо, цей вірус є причиною практично усіх у світі випадків постінфузійного гепатиту у (У клінічних умовах, коли зразки крові перевіряють на гепатит В. Хоча приблизно половина випадків гострого гепатиту С закінчується одужанням Через кілька місяців, решта стає хронічними, а у багатьох випадках хронічний активний гепатит переходить у цироз і гепато-клітинну карциному. Структура генома віруса гепатиту С була вивчена і цей вірус був класифікований як однонитковий РНК-вірус, схожий на флавівіруси. со

Вірус гепатиту В (ВГВ) є невеликим вірусом, що містить ДНК і інфікує людину. Він належить до класу тісно су споріднених вірусів, відомих як гепадДНКвіруси, кожний з яких селективно інфікує ссавців або птахів, наприклад, бабаків і качок. Останні дослідження механізму реплікації генома гепадДНКвіруса вказують на о важливість зворотної транскрипції інтермедіату РНК і на те, що логічною ціллю хемотерапії є зворотна «3 транскриптаза. ВГВ є вірусним патогеном великого загальносвітового значення і етіологічне пов'язаний з 3о первинною гепатоклітинною карциномою. Як вважається, він є причиною 8090 усіх випадків раку печінки. о

Клінічними симптомами інфікування ВГВ можуть бути головний біль, лихоманка, нездужання, нудота, блювання, анорексія і брюшні болі. Реплікація віруса звичайно стримується імунною реакцією, одужання у людини трапляється через кілька тижнів або місяців, але у серйозних випадках інфекція веде до хронічної хвороби « печінки, згаданої вище. З 70 У патенті США 5 047 407 описано с (2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он (ЕрімікЮ, ламівудин) і його

Із» застосування у терапії і профілактиці вірусних інфекцій. Було показано, що ламівудин виявляє антивірусну активність проти ВІЛ і інших вірусів, наприклад, ВГВ. Рідкі композиції з ламівудином, які використовуються у клініці, містять дигідрат динатрій(етилендинітріло)тетраацетат (динатрійедетат, ЕДТК) і боб (об'ємних) етанолу. Однак, бажаними, зокрема, у педіатрії або при лікуванні дорослих з враженнями нирок або печінки

Ме вважаються рідкі композиції без етанолу або інших седативів і ЕДТК або інших зайвих антиоксидантів. ав | Вважається необхідним додавати спирт і ЕДТК для підтримання стійкості проти бактерій, дріжджів і плісняви. Було показано, що ЕДТК е хелатуючим агентом, підсилюючим дію багатьох антибактеріальних агентів о хелатуванням іонів Ма 2: та Са?", які звичайно відповідають за стабільність клітинної стінки грам-негативних ко 50 організмів. Вивчаючи фактори, що впливають на консервуючу здатність розчину ламівудину для орального со уведення, Маиуеп еї а!. відзначили, що ця здатність підвищується з ростом концентрацій ЕДТК і збільшенням рн від 4,5 до 7,5 (Мдиуеп М-А.Т. еї аі., Огид ЮОемеіортепі апа Іпдизігіаї Рпагтасу, 21, 14, 1671-1682, 1995). Там же відзначено, що з ростом рН від 4,5 до 7,5 зростає хімічна стійкість ламівудину. Консервуюча здатність є найбільшою при рН 7,5, але зростання рН від 4,5 до 7,5 викликає сильне руйнування таких консервантів, як 59 естери гідроксибензоатів (далі названих парабе-нами). Усі композиції були ефективними проти бактерій і

ГФ) дріжджів, але не плісняви Азрегойив підег. 7 У роботі по оцінці впливу концентрації спирту на консервуючу здатність розчину ламівудину для орального уведення показано, що зменшення кількості або видалення спирту з таких розчинів призводить до неприйнятного зменшення консервуючої здатності (уУеїЇ5 еї аі., Рнагтасеціїса! Кезеагсй, 10 (10), 5171, 1993). бо Ламівудин у композиціях використовують при рН 5,5 разом з 0,0195 ЕДТК, 0,1295 (маса/об'єм) метилпарабену, 0,01595 пропілпарабену і 695 етанолу. У цій композиції ЕДТК підтримує як рН, так і консервуючу здатність. При таких концентраціях пара-бенів і рН етанол потрібен, щоб задовольнити вимогам тесту на Антимікробну

Консервуючу Здатність згідно з стандартом Фармакопеї США (Опіедй 5іафевз РІагтасореїа, 23:51», р.1681, 1995), стандартом Британської Фармакопеї (ЕПісасу ої Апіїтісгоріа! Ргезегмайоп, Арр. ХМІ С, 1005) і бо стандартом Європейської Фармакопеї (ЕПісасу ої Апіїтісгоріа! Ргезегмайоп, СПпаріег МИ. 14, 1992). РН 55 підтримується для для збереження хімічної стабільності парабенів. Нами було виявлено різке зростання консервуючої здатності ламівудинових композицій при рН»5,5 (фіг.1) і при збільшенні концентрацій парабенів на 20-2590о порівняно з їх концентраціями у етаноловмісних композиціях.

Було виявлено, що оральні ламівудинові композиції згідно з винаходом зберігають консервуючу здатність і хімічну стабільність без етанолу і ЕДТК.

Задачею винаходу є створення фармацевтичних композицій, що містять ламівудин | консервуючи систему, які дозволяють обійтись без етанолу і ЕДТК з збереженням консервуючої здатності.

Винахід включає фармацевтичну композицію, суттєво вільну від етанолу і ЕДТК, яка містить безпечну і 7/0 фармацевтичне ефективну кількість ламівудину або фармацев-тично прийнятної її похідної, і консервуючу систему, яка містить парабени у концентраціях, достатніх для підтримання консервуючої здатності і рН »5,5.

Термін "безпечна і терапевтичне ефективна кількість" означає кількість ліків, сполуки, композиції, продукта або фармацевтичного агента, достатню для послаблення або обертання розвитку розладу у людині аба іншому ссавці без серйозної шкоди для тканин ссавця, якому були уведені ці ліки або фармацевтичний /5 агент.

Термін "фармацевтичне прийнятна похідна" означає фармацевтичне прийнятні сіль, сольват, естер або сіль такого естеру або будь-яку іншу сполуку, здатну після уведення пацієнту утворити (прямо або непрямо) бажаний активний інгредієнт або будь-який активний його метаболіт або залишок.

Термін "суттєво вільний від" означає наявність у кількостях, які мають менш, як матеріальний вплив на фармацевтичну композицію. Фармацевтична композиція, суттєво вільна від етанолу" оже містити менше 390, бажано, менше 195 етанолу. Фармацевтична композиція, суттєво вільна від ЕДТК, може містити, наприклад, менше 0,00595 ЕДТК.

Термін "консервуюча здатність" або "консервуюча ефективність" означає, що композиція задовольняє стандартам, визначеним у протоколі «51», стор. 1681, документа МОпійей З(афїез Рагтасореїа, 1995). сч Консервант у продукті вважається ефективним, якщо (а) концентрація життєздатних бактерій на 14-й день зменшується до не більш, як 0,195 початкової концентрації, (б) концентрації життєздатних дріжджів і плісняви і) залишаються на тому ж рівні або зменшуються протягом перших 14 днів і (в) концентрація кожного з мікроорганізмів, на який проводиться тест, залишається нижчою за зазначені рівні протягом решти 28-денного тест-періоду. Подібні критерії визначено у стандартах Британської Фармакопеї (ЕПісасу ої Апіїтісгобіаї со зо Ртезегмайоп, Арр. ХМІ С, 1005) і Європейської Фармакопеї (ЕПісасу ої АпійтісгоріаІ Ргезегмайоп, СНаріег

МІ. 14, 1992). с

Термін "консервуюча система" означає інгредієнти і умови (наприклад, для підтримання рН), які с забезпечують консервуючу здатність.

Для фахівця зрозуміло, що лікування включає як профілактику, так і власне лікування діагнозованого о зв розладу, інфекції або їх симптомів. «о

Термін "ЕДТК"' означає етилендіамінтетраоцтову кислоту і включає динатрійЕДТК (едетат динатрію, динатрієва сіль (етилендинітріло)тетраоцтової кислоти, динатрійе-тилендіамінтетраацетат), кальцій-динатрій-ЕДТК, натрій-залізо(11)-ЕДТК тощо.

Композиції згідно з винаходом містять безпечну і фармацевтичне ефективну кількість ламівудину або його « фармацевтичне прийнятних солей, сольватів і похідних разом з ефективною кількістю фармацевтичне з с прийнятних носіїв.

Зокрема, винахід включає фармацевтична композицію, суттєво вільну від етанолу і ЕДТК і складену при з рНо»5,5, яка містить ламівудин і парабени.

РН композиції згідно з винаходом може становити 5,56 - 7,4, бажано, 5,56 - 6,5, найкраще 5,8 - 6,2,

Зокрема приблизно 6,0. б Згідно з винаходом, можна використовувати естери гідроксибензоатів (парабени) або сполучення таких естерів, включаючи метилові і пропілові парабени і сполучення бутилових і пропілових парабенів. о Винахід також включає ламівудинові композиції, які містять метилові і пропілові парабени. У оральних 2) розчинах і суспензіях концентрації метилових парабенів можуть лежати у межах від 0,096 до 0,295 (0,096 - 5ор 2мг/мл), а концентрації метилових парабенів - у межах від 0,01 до 0,0290 (0,1 - 0,2мг/мл). ю Бажано мати концентрації метилових парабенів у межах від 0,15 до 0,295 (1,5-2мг/мл), а концентрації с метилових парабенів - у межах від 0,018 до 0,01995 (0,18-0,19мг/мл).

Згідно з винаходом можна використовувати будь-який придатний буфер, який забезпечує рН 25,5. Бажано використовувати цитрат або фосфат натрію.

У композиціях згідно з винаходом, як варіант, можуть бути використані розріджувачі, солюбілізатори, смакові добавки, збільшуючі в'язкість агенти (наприклад, поліетиленгліколь), підсолоджувачі, буфери або

Ф) будь-які інші наповнювачі, що використовуються у галузі. ка Способи приготування ламівудину описано у УУО92/20669 та МУО95/29174, включених сюди посиланням.

Винахід включає фармацевтичне прийнятні солі, естери або солі естерів ламівудину або будь-яку іншу бо сполуку, здатну після уведення людині-пацієнту у безпечній і терапевтичне ефективній кількості утворити (прямо або непрямо) антивірусно активний його метаболіт або залишок.

Способи приготування композицій згідно з винаходом мають відповідати фізичним і хімічним властивостям композицій і добре відомі фахівцям, обізнаним на приготуванні оральних дозованих форм (Кетіпдіоп, Те

Зсіепсе апа Ргасіісе ої Рпагтасу, 19-(п еай., 1995). 65 Композиції згідно з винаходом можуть мати різні форми, пристосовані для прямого орального уведення, включаючи рідкі форми, наприклад, сиропи, суспензії або розчини. Вони можуть включати інші фармацевтичне прийнятні носії-наповнювачі, які звичайно використовують для композицій. Наприклад, сиропи можуть включати цукровий сироп, сорбітол або гідрований глюкозовий сироп. Суспензії можуть включати суспендуючі агенти, наприклад, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, натрійкроскармелозу або дисперсну целюлозу. Розчини

Можуть включати підсолоджувачі, наприклад, рідку глюкозу, левулозу, ксилітол, мальтитол або ліцазин. За бажанням до композицій можна додавати штучні або натуральні смакові добавки.

Композиції включають такі, що придатні для орального уведення, і можуть бути виготовлені у вигляді дозованих форм у будь-який відомий у фармацевтиці спосіб. Такі способи включають стадію поєднання активного інгредієнта з носієм, який може містити один або більше допоміжних інгредієнтів. Взагалі композиції 7/0 готують уведенням активного інгредієнта у однорідний і тісний зв'язок з носіями.

Композиції згідно з винаходом, придатні для орального уведення, можуть бути приготовлені у вигляді водних або неводних рідких розчинів або суспензій, або мас-ло-водної або водно-масляної емульсії.

Для виготовлення композицій згідно з винаходом можна використовувати способи І процедури, які звичайно використовуються для цього у фармацевтичній галузі.

Кількість ламівудину у композиціях згідно з винаходом залежить від багатьох факторів, включаючи серйозність розладу, що підлягає лікуванню, вік і стан пацієнта і визначається лікарем. Взагалі придатна ефективна денна доза може становити від 0,1 до 20мг/кг, бажано, від 0,1 до бмг/кг. Таку дозу можна складати з однієї, двох, трьох, чотирьох або більше субдоз, що становлять кожна від 0,1 до 100мг/мл, бажано 5 - 20мг/мл.

Композиції згідно з винаходом можна використовувати для лікування або профілактики ретровірусних 2о захворювань людини, включаючи інфекції ВІЛ і стани, викликані такими інфекціями, наприклад, СНІД або симтоми, що передують СНІД, прогресивна загальна лімфаденопатія і ВІЛ-серопозитивні і СНІД-антитільно позитивні стани.

Композиції згідно з винаходом можна також використовувати для лікування або профілактики інфекцій гепатиту В людини і подальших клінічних станів, що є наслідком таких інфекцій. сч

Композиції згідно з винаходом можна використовувати у медичній терапії у сполученні з іншими терапевтичними агентами, придатними для лікування ВіЛ-інфекцій, наприклад, з такими інгібіторами і) нуклеозидної зворотної транскриптази, як зидовудин, зальцитабін, диданозин, ставудин, 5-хлор-2,3'-дидеокси-3--фторуридин і (2К,55)-5-фтор-1-(2-гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-5-іл|цитозин, 1592Ц89; з інгібиторами ненуклеозидної зворотної транскриптази, наприклад, ТІВО та 9о-АРА; з інгібіторами со протеази ВІЛ, наприклад, сакінавіром, індинавіром, ритонавіром, 141УуУ94; з іншими антиВіЛ агентами, наприклад, розчинним СО4; з імунними модуляторами, наприклад, інтерлейцином ІІ, еритропоетином, с тукаресолом; і з інтерферонами, наприклад, о-інтерфероном. со

Композиції згідно з винаходом можна також використовувати у медичній терапії у сполученні з іншими терапевтичними агентами, придатними для лікування ВГВ-інфекцій, наприклад, з о-інтерфероном. о

Компоненти таких композицій можна уводити одночасно поодинці або у сполученнях, або у різні часи, (Се) наприклад, у певній послідовності, яка дає бажаний ефект.

Далі наведено приклади, які ілюструють винахід, не обмежуючи його.

Приклад 1. Приготування рідкої композиції « 1) Склад:

Інгредієнт Кількість у 1000-літровій порції - с Ламівудин" 10,0Окг а Сахароза 200,Окг "» Пдроксибензоат метилу 1,5кКг

Гідроксибензоат пропілу 180г

Штучна полунична смакова добавка 800г

Ге) Штучна бананова смакова добавка бО0г о Дигідрат цитрату натрію 11г

Безводна лимонна кислота 1г

Ге) Пропіленгліколь "7" 19 ,4л юю 50 Маон/нНсі для коригування рН рН 6,0

Очищена вода до 1000л

ІЧ е) т - кількість може бути коригована залежно від чистоти ях - об'єм пропіленгліколя обчислено за масою, виходячи з дійсної щільності 1,03Зг/мл. 2) Спосіб приготування

У резервуар придатного об'єму вносять 19,4л пропіленгліколю і з перемішуванням додають 1,50кг гідроксибензоату метилу і 180г гідроксибензоату пропілу і продовжують перемішування до розчинення. У о посудину з нержавіючої сталі з встроєним міксером вливають очищену воду. З перемішуванням додають розчин іме) парабенів у гліколі, 200,Окг сахарози, 1г безводної лимонної кислоти, 11г дигідрату цитрату натрію, 800 г штучної полуничної смакової добавки, б00г штучної бананової смакової добавки і 10кг ламівудину. Додають 60 очищену воду до одержання 201,65кг і перемішують. Відбирають зразок, вимірюють рН і доводять рН до 6,0.

Розчин переливають у належний резервуар з фільтруванням через очищуючий фільтр.

Приклад 2. Тест на протимікробну консервуючу ефективність за процедурою згідно з МОпійей .5іа(ез

Рпагтасореїа, 23,:51», 1995, Опіей 5іа(ез Рпагтасореїа! Сопмепійоп, КоскКміМПе, Ма., 1994, р,1682.

ТАБЛИЦЯ 1. Результати тесту на протимікробну консервуючу ефективність для вільного від етанолу розчину 65 ламівудину (1Омг/мл) для орального уведення (приклад 1).

Результати:

Дріжджі і пліснява (А.підег, С.аіІрісапв): зниження на 1 порядок на 14-й день, ніякого зростання до 28-го дня. й

Організм Інокулят на мл о ГИ тт в

Варте 00100 о Бе 00000001

Реедотяєє 1000010 ба

Я

Аерешішє 17777111

Приклад 3. Тест на протимікробну консервуючу ефективність за процедурою згідно з Опіеай біа(ез Рнаптасореїа, 23,51», 1995, Опіеа Зіаіез Рінаптасореїа! Сопмепійоп, БоскміМе, Ма., 1994, р.1682.

ТАБЛИЦЯ 2. Логарифмічне зниження за 14 днів для ламівудинових композицій (1Омг/мл).

Результати:

Дріжджі і пліснява (А.підег, С.аіІрісапв, 7.гоихії): зниження на 1 порядок на 14-й день, ніякого зростання до 28-го дня. с о со зо сч

Фо о во1800 020 вхо (БЮ 50 515 б. Бл БІВ зв Ф

Бвіаю ол 00003600

Іов сла 1отт 11111 " - плацебо ч ях - числа, наведені жирно, репрезентують 10095-е зниження. о) с з

Claims

Формула винаходу

1. Фармацевтична композиція, суттєво вільна від етанолу, яка містить менше 0,00590 (о) етилендіамінтетраоцтової кислоти і ламівудин або його фармацевтично прийнятну похідну, а також о консервувальну систему, яка включає парабени, причому композиція має рН більше 5,5.

2. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що концентрація метилпарабену становить від (95) 0,96 мг/мл до 2 мг/мл, а концентрація пропілпарабену становить від 0,1 мг/мл до 0,2 мг/мл. 7 50

3. Фармацевтична композиція за п.1 або 2, яка відрізняється тим, що її рН лежить у межах від 5,56 до 7 4.

4. Фармацевтична композиція за п. З, яка відрізняється тим, що її рН становить 6,0. і42)

5. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що кількість ламівудину у ній становить від 0,1 мг/мл до 100 мг/мл.

6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що кількість ламівудину у ній становить від 5 мг/мл до 20 мг/мл.

о

7. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково містить другий терапевтичний агент. ко

8. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її призначено для орального уведення. 60 б5