UA67723C2 - Pharmaceutical formulations for peroral administration and method for its preparation - Google Patents
Pharmaceutical formulations for peroral administration and method for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- UA67723C2 UA67723C2 UA98094710A UA98094710A UA67723C2 UA 67723 C2 UA67723 C2 UA 67723C2 UA 98094710 A UA98094710 A UA 98094710A UA 98094710 A UA98094710 A UA 98094710A UA 67723 C2 UA67723 C2 UA 67723C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- water
- pharmaceutical composition
- soluble
- composition according
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- -1 tetrahydro-3-furanyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 14
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 13
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 13
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 13
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 13
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- KBJXDTIYSSQJAI-UHFFFAOYSA-N propylcarbamic acid Chemical compound CCCNC(O)=O KBJXDTIYSSQJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 abstract description 30
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 abstract description 6
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 abstract description 5
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 abstract description 5
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 abstract description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 abstract description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 abstract 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 16
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 9
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N n-butyl-benzene Natural products CCCCC1=CC=CC=C1 OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Згідно з винаходом запропоновані фармацевтичні композиції, що містять інгібітори ВІЧ-протеази, особливо 2 такі, що включають естер тетрагідро-3-фуранілу та 354-ІЗК1К7,2573)-ІЗ-ІК4-амінофрніл)сульфоніл)(2-метилпропіл)аміно|-2-гідрокси-1-фенілметил)пропілІкарбамінов ої кислоти (відомий як УХА478 чи 141Му94) і токоферол, а також їх використання у терапії людини.According to the invention, pharmaceutical compositions containing HIV protease inhibitors are proposed, especially 2 such that include tetrahydro-3-furanyl ester and 354-IZK1K7,2573)-IZ-IK4-aminophrenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino|- 2-hydroxy-1-phenylmethyl)propylcarbamic acid (known as UXA478 or 141Mu94) and tocopherol, as well as their use in human therapy.
Винахід відноситься до фармакології, зокрема, прийому ліків, особливо інгібіторів ВІЧ-протеази.The invention relates to pharmacology, in particular, taking drugs, especially HIV protease inhibitors.
Інгібітори ВІЧ-протеази виявляють потужну дію проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЧ), який спричинює 70 синдром набутого імунодефіциту (СНІД) і відноситься до таких станів, як СНІД-споріднений синдром (ССС).HIV protease inhibitors are potent against the human immunodeficiency virus (HIV), which causes acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and conditions such as AIDS-related syndrome (AIDS).
Приклади сполук, що інгібують протеазу, включають розкриті в УУО9А/05639, УУО95/24385, УуО94/13629,Examples of protease-inhibiting compounds include those disclosed in UUO9A/05639, UUO95/24385, UuO94/13629,
М092/16501, МУО95/16688. МО/О594/13085, МУО/0594/12562, О593/59038 ЕРБ541168, М/О94/14436, УУО95/09843,M092/16501, MUO95/16688. MO/O594/13085, MUO/0594/12562, O593/59038 ERB541168, M/O94/14436, UUO95/09843,
М/095/32185, УУО94/15906, УУО94/15608, УУО94/04492, МО92/08701, МУО95/32185, а також патенті США 5256783, зокрема, 12 монометансульфонат(5)-М-((альфа.5)-(1К)-2(35,4а5,вав5)-3-(т-бутилкарбомоїл)октагідро-2-(1Н)-ізохіноліл)-1-гі дроксиетил)фенетил)-2-хінальдаміносукцинаміду (саквінавір),M/095/32185, UUO94/15906, UUO94/15608, UUO94/04492, МО92/08701, МУО95/32185, as well as US patent 5256783, in particular, 12 monomethanesulfonate(5)-M-((alpha.5)-( 1K)-2(35,4a5,bav5)-3-(t-butylcarbomoyl)octahydro-2-(1H)-isoquinolyl)-1-hydroxyethyl)phenethyl)-2-quinaldaminosuccinamide (saquinavir),
М-2(К)-гідрокси-1(5)інданіл)-2(К)-(фенілметил)-4(5)-гідрокси-5-І1-І4-(3-піридилметил)-2(5)-(М-т-бутилкарбамоїл )піперазинілі||пентанамід (індинавір), естер 5-тіазолілметилу та 10-гідрокси-2-метил-5-(1-метилетил)1-(2-(1-метилетил)-4-тіазоліл|-3,6-діоксо-8,11-біс(фнгілметил)-2,4,7,12-тет раазатридекан-13-ової кислоти (ритонавір); монометансульфонат(М-(1,1-диметил)декагідро-2-(2-гідрокси-3-|(З-гідрокси-2-метилбензоїл)-аміно)|-4-(фенілтіо)бу тиліІ-3-ізохінолінкарбоксаміду (нелфінавір), а також споріднені сполуки.M-2(K)-hydroxy-1(5)indanyl)-2(K)-(phenylmethyl)-4(5)-hydroxy-5-I1-I4-(3-pyridylmethyl)-2(5)-( M-t-butylcarbamoyl)piperazinyl||pentanamide (indinavir), 5-thiazolylmethyl and 10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)1-(2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl|- 3,6-dioxo-8,11-bis(phenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oic acid (ritonavir); monomethanesulfonate (M-(1,1-dimethyl)decahydro-2-( 2-hydroxy-3-|(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)-amino)|-4-(phenylthio)butyl-3-isoquinolinecarboxamide (nelfinavir) and related compounds.
Зокрема, естер тетрагідро-3-фуранілу та 354-ІЗКЧ1К7,25731-І3-ІК4-амінофеніл)сульфоніл)|)(2-метилпропіл)аміно)-2-гідрокси-1-фенілметил)пропілІкарбамінов с 29 ої Кислоти; Ге) 3-(5)-М-(З-тетрагідрофуранілоксикарбоніл)-аміно-1-(М,М-ізобутил-4-амінобензолсульфоніл)аміно-2-(5)-гідрокси-4- фенілбутан; 4-аміно-М-(2(К)-гідрокси-4-феніл-3-(5)-(тетрагідрофуран-3-(5)-ілоксикарбоніламіно)-бутил)-М-ізобутилбензолсуль фонамід (відомий інакше як УХ 478 чи 141уу94), структура якого показана формулою (І) о мн, счIn particular, the ester of tetrahydro-3-furanyl and 354-IZKCH1K7,25731-I3-IK4-aminophenyl)sulfonyl)|)(2-methylpropyl)amino)-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propylcarbaminov with 29 oi Acids; Ge) 3-(5)-M-(3-tetrahydrofuranyloxycarbonyl)-amino-1-(M,M-isobutyl-4-aminobenzenesulfonyl)amino-2-(5)-hydroxy-4-phenylbutane; 4-amino-M-(2(K)-hydroxy-4-phenyl-3-(5)-(tetrahydrofuran-3-(5)-yloxycarbonylamino)-butyl)-M-isobutylbenzenesulfonamide (otherwise known as UH 478 or 141uu94), the structure of which is shown by formula (I) about mn, sch
Ех о с А Хо й о нм" со - они () Мо ки оноEh o s A Ho y o nm" so - they () Mo ky ono
ІAND
Було виявлено, що сполука формули (І), яку розкрито у УУО 94/05639, що включено як посилання, особливо « 0 ефективна як інгібітор ВІЧ-17 та ВІЧ-2. Найкращою є сполука формули (І). Може статися, що інгібітор 8 с ВІЧ-протеази матиме високу ефективність проти ВІЧ, але, безумовно, суттєво, щоб при застосуванні пацієнтом й інгібітори ВІЧ-протеази досягали місця дії у кількості та протягом часу, що достатні для досягнення "» терапевтичного впливу, але не були у надлишку і не викликали неминучої токсичної дії. Тому у сполученні з іншими лікувальними засобами біопридатність інгібітору ВІЧ-протеази визначають так, щоб визначити необхіднуIt has been found that the compound of formula (I) disclosed in UUO 94/05639, which is incorporated by reference, is particularly effective as an inhibitor of HIV-17 and HIV-2. The best is the compound of formula (I). It may be that an 8s HIV protease inhibitor will be highly effective against HIV, but it is certainly essential that when administered to a patient, HIV protease inhibitors also reach the site of action in amounts and for a time sufficient to achieve a "therapeutic" effect, but were not in excess and did not cause an inevitable toxic effect. Therefore, in combination with other therapeutic agents, the bioavailability of an HIV protease inhibitor is determined in such a way as to determine the necessary
Кількість лікувального засобу при застосуванні пацієнтом для узгодження з вищевказаними критеріями.The amount of the medicinal product when used by the patient to match the above criteria.
Ге») Визначення ,біопридатність" можна знайти у РНагтасеціїсаІ! Зсіепсез, Кетіпдіоп, 17 Ед., п. 1424, що цитовано нижче. і "Біопридатність - абсолютний термін, що визначає вимір часу (швидкість) та загальної кількості (величина) -і лікувального засобу, що досягає загального поширення при застосуванні дозованої форми".Ge») The definition of "bioavailability" can be found in РНагтасециисаI! Zsiepsez, Ketipdiop, 17 Ed., n. 1424, cited below. and "Bioavailability is an absolute term that defines the measurement of time (rate) and total quantity (magnitude) - and a medicinal product that reaches general distribution when using a dosage form".
На біопридатність впливає багато факторів. До засвоєння ліки повинні спершу перейти у розчинений стан, а о тому ключовим фактором є швидкість розчинення ліків. Типові класи лікувальних інгібіторів ВІЧ-протеази мають с» низькі фізичні характеристики - слабкі розчинність та змочуваність, а тому швидкість їх розчинення мала.Many factors affect bioavailability. Before assimilation, drugs must first go into a dissolved state, and the key factor in this is the rate of drug dissolution. Typical classes of therapeutic HIV protease inhibitors have low physical characteristics - weak solubility and wettability, and therefore their dissolution rate is low.
Отже, прості композиції таких ліків для таблеток чи капсул матимуть низьку біопридатність і для досягнення терапевтичного ефекту їх треба вживати у значно більшій кількості.Therefore, simple compositions of such drugs for tablets or capsules will have low bioavailability and in order to achieve a therapeutic effect, they must be used in much larger quantities.
Поточні композиції інгібіторів ВІЧ-протеази для перорального вживання представлені порошками чи таблетками. Однак, інгібітори ВІЧ-протеази у цих пероральних композиціях звичайно погано розчинні, а тому іФ) мають низьку біопридатність за вищевказаними критеріями. Наприклад, розчинність у воді сполуки формули (І) ко при кімнатній температурі лише 0,095мг/мл і від рН залежить слабко (Фіг.1). Крім того, сполука формули (1) погано змочується. Тому формування композиції з використанням звичайних способів важке і в усіх випадках бо призводить до композицій з низькою біопридатністю.Current compositions of HIV protease inhibitors for oral use are presented as powders or tablets. However, HIV protease inhibitors in these oral compositions are usually poorly soluble, and therefore have low bioavailability according to the above criteria. For example, the solubility in water of the compound of formula (I) at room temperature is only 0.095 mg/ml and depends weakly on pH (Fig. 1). In addition, the compound of formula (1) is poorly wettable. Therefore, the formation of a composition using conventional methods is difficult and in all cases leads to compositions with low bioavailability.
Отже, поліпшення біопридатності інгібіторів ВІЧ-протеази - важлива мета у пошуку багатьох таких переваг, як нижча кількість вживаних ліків при досягненні того ж терапевтичного ефекту, а також зменшення доз, що потрібно при зменшенні інтервалів, щоб посилити піддатливість пацієнта.Therefore, improving the bioavailability of HIV protease inhibitors is an important goal in the pursuit of many advantages, such as a lower number of drugs used to achieve the same therapeutic effect, as well as reduced doses required at shorter intervals to increase patient compliance.
Для позбавлення від обмежень швидкістю розчинення та для поліпшення біопридатності ми ввели сполуку 65 формули (І) у придатний для перорального вживання розчин. Було виявлено, що 1Омг/мл сполуки формули (І) У розчині поліетиленгліколю 400 (ПЕГ400) має пероральну біопридатність 25-3095 (Таблиця 1). Однак, при вищих концентраціях сполуки формули (І) у ПЕГ400 (250мг сполуки формули (П/г розчину) біопридатність зменшується наполовину від досягнутої при 1Омг/мл, а максимальна досягнута концентрація (С уаксо) також докорінно зменшена (Таблиця 1).To overcome dissolution rate limitations and to improve bioavailability, we introduced compound 65 of formula (I) into an oral solution. 1 µg/ml of a compound of formula (I) in polyethylene glycol 400 (PEG400) solution was found to have an oral bioavailability of 25-3095 (Table 1). However, at higher concentrations of the compound of the formula (I) in PEG400 (250 mg of the compound of the formula (P/g of solution), the bioavailability is reduced by half from that achieved at 1Omg/ml, and the maximum concentration achieved (C uaxo) is also radically reduced (Table 1).
Несподівано було виявлено, що, коли сполуку формули (І) вживають як розчин з вмістом сукцинату а-альфа-токоферилполіетиленгліколю 1000 (вітамін Е-ТПГС), біопридатність сполуки формули (І) значно зростає.It was unexpectedly found that when the compound of formula (I) is used as a solution containing α-alpha-tocopheryl polyethylene glycol succinate 1000 (vitamin E-TPHS), the bioavailability of the compound of formula (I) increases significantly.
Вітамін Е-ТІПГС є водорозчинною формою вітаміну Е, його було визначено як допоміжний засіб для емульгування ліпофільних речовин, що діє як неіоногенна ПАР і посилює біопридатність деяких ліків. 70 У Те Іапсеї, 1991, 338, 212-214 БосоЇ еї ам. показали, що співвживання вітаміну Е-ТПГС разом з циклоспорином поліпшує біопридатність останнього.Vitamin E-TIPGS is a water-soluble form of vitamin E and has been identified as an emulsifying aid for lipophilic substances, acting as a nonionic surfactant and enhancing the bioavailability of some drugs. 70 In Te Iapsei, 1991, 338, 212-214 BosoYi ei am. showed that co-administration of vitamin E-TPGS together with cyclosporine improves the bioavailability of the latter.
У УУО95/31217 (Юцтех (4) показано, що токофероли можна застосовувати як розчинники та/або емульгатори практично нерозчинних у воді ліків, зокрема для виготовлення композицій для місцевого використання. Застосування вітаміну Е-ТПГС як емульгатору для використання у композиціях, що містять високі 7/5 рівні А-токоферолу як ліпідну фазу, згадано на стор.7-8 та 12. Приклади, такі як 1-5, розкритих композицій для вживання за місцем, що включають вітамін Е-ТПГС, звичайно містять ліпідну фазу (А-токоферол), ліки та вітамін Е-ТПГС у кількості, меншій за 2595 від маси композиції, як емульгатор. Посилань на композиції з інгібіторами ВІЧ-протеази нема.In UUO95/31217 (Yutstech (4) it is shown that tocopherols can be used as solvents and/or emulsifiers of drugs that are practically insoluble in water, in particular for the manufacture of compositions for local use. The use of vitamin E-TPGS as an emulsifier for use in compositions containing high 7/5 levels of A-tocopherol as the lipid phase mentioned on pp. 7-8 and 12. Examples such as 1-5 of the disclosed topical compositions comprising vitamin E-TPHS typically contain a lipid phase (A- tocopherol), medicine and vitamin E-TPHS in an amount less than 2595 by weight of the composition as an emulsifier. There are no references to compositions with HIV protease inhibitors.
У М/096/36316 (АрББої І арогаюгієв), яку опубліковано після пріоритетної дати, але перед датою подачі цієї 2о заявки, показано, що вітамін Е-ТПГС можна використовувати для посилення розповсюдження ліпофільних сполук, як самоемульгуючої концентрованої композиції що включає а) ліпофільні ліки (особливо описано циклоспорин), б) вітамін Е-ТПГС та в) ліпофільну фазу. Типові приклади, такі як 2 та 4, розкритих композицій містять як емульгатор вітамін Е-ТПГС у кількості, меншій за 1495 від маси композиції, ліпідну фазу та ліки.In M/096/36316 (ArBBoi I arogayugiyev), which was published after the priority date, but before the filing date of this second application, it is shown that vitamin E-TPGS can be used to enhance the distribution of lipophilic compounds, as a self-emulsifying concentrated composition that includes a) lipophilic drugs (cyclosporine is especially described), b) vitamin E-TPGS and c) lipophilic phase. Typical examples, such as 2 and 4, of the disclosed compositions contain as an emulsifier vitamin E-TPGS in an amount less than 1495 by weight of the composition, the lipid phase and the drug.
Посилань на композиції з інгібіторами ВІЧ-протеази нема. счThere are no references to compositions with HIV protease inhibitors. high school
Нами встановлено, що біопридатність інгібіторів ВІЧ-протеази можна значно посилити введенням у рідку композицію, що їх містить, водорозчинного похідного токоферолу, зокрема, вітаміну Е-ТПГСО. і)We found that the bioavailability of HIV-protease inhibitors can be significantly enhanced by introducing a water-soluble derivative of tocopherol, in particular, vitamin E-TPHSO, into the liquid composition containing them. and)
Несподівано виявлено, що композиції, що включають (а) інгібітор ВІЧ-протеази та (б) водорозчинне похідне токоферолу у співвідношенні від 1:0,5 до 1:10 за масою, мають прийнятні властивості відносно біопридатності.It was unexpectedly found that compositions comprising (a) an HIV protease inhibitor and (b) a water-soluble tocopherol derivative in a ratio of 1:0.5 to 1:10 by weight have acceptable bioavailability properties.
Як перший аспект винаходу запропоновано фармацевтичну композицію для перорального вживання, яка со зо Містить а) інгібітор ВІЧ-протеази та б) водорозчинне похідне токоферолу у співвідношенні від 1:0,5 до 1:10 за масою. сAs a first aspect of the invention, a pharmaceutical composition for oral use is proposed, which contains a) an HIV protease inhibitor and b) a water-soluble tocopherol derivative in a ratio of 1:0.5 to 1:10 by weight. with
Крім того, виявлено, що композиції, які містять а) інгібітор ВІЧ-протеази та б) щонайменше 2095 за масою ч- такого водорозчинного похідного токоферолу, як вітамін Е-ТПГС, мають гарну біопридатність, навіть коли концентрація інгібітору ВІЧ-протеази висока. ї-In addition, compositions containing a) an HIV protease inhibitor and b) at least 2095 parts by weight of a water-soluble tocopherol derivative such as vitamin E-TPHS have been found to have good bioavailability even when the concentration of the HIV protease inhibitor is high. uh-
Виявлено, що композиції інгібіторів ВІЧ-протеази та водорозчинних похідних токоферолу не потребують «о ліпофільної фази, що зменшує вартість та робить композиції зручнішими. Відсутність ліпофільної фази та здатність розчиняти інгібітор ВІЧ-протеази у значно вищій концентрації без шкідливого впливу на біопридатність означає, що можна створити дрібніші, зручніші, дешевші та легші у виробництві композиції.It was found that the compositions of HIV-protease inhibitors and water-soluble tocopherol derivatives do not require a lipophilic phase, which reduces the cost and makes the compositions more convenient. The absence of a lipophilic phase and the ability to solubilize the HIV protease inhibitor at a much higher concentration without detrimental effects on bioavailability means that smaller, more convenient, cheaper and easier to manufacture formulations can be created.
Як подальший чи альтернативний аспект винаходу запропоновано фармацевтичну композицію для « перорального вживання, яка містить а) інгібітор ВІЧ-протеази та б) щонайменше 2095 за масою водорозчинного п) с похідного токоферолу при відсутності ліпофільної фази.As a further or alternative aspect of the invention, a pharmaceutical composition for oral use is proposed, which contains a) an HIV protease inhibitor and b) at least 2095 by weight of a water-soluble n) c derivative of tocopherol in the absence of a lipophilic phase.
Як подальший альтернативний аспект винаходу запропоновано фармацевтичну композицію для ;» перорального вживання, яка містить а) інгібітор ВІЧ-протеази та б) щонайменше 2095 за масою водорозчинного похідного токоферолу, і де співвідношення між (а) та (б) від 1:0,5 до 1:10 за масою.As a further alternative aspect of the invention, a pharmaceutical composition for for oral use, which contains a) an HIV protease inhibitor and b) at least 2095 by weight of a water-soluble tocopherol derivative, and where the ratio between (a) and (b) is from 1:0.5 to 1:10 by weight.
Кращим водорозчинним похідним токоферолу є вітаміні Е- ТПГО.The best water-soluble derivative of tocopherol is vitamin E-TPHO.
Ф Кращі композиції згідно з винаходом містять 10-6095 за масою водорозчинного похідного токоферолу, краще вітаміну Е-ТПГС, краще 20-5095, так, як 30-5095, наприклад, приблизно 3095.Ф The best compositions according to the invention contain 10-6095 by weight of a water-soluble tocopherol derivative, preferably vitamin E-TPGS, preferably 20-5095, such as 30-5095, for example, about 3095.
Ш- Кращим інгібітором ВІЧ-протеази є сполука формули (1). -І Краще співвідношення між інгібітором ВІЧ-протеази та водорозчинним похідним токоферолу складає від 1:0,5 5р до 1:3 за масою, наприклад, від 1:0,67 до 1:2,6, ще краще від 1:1,3 до 1:3. ю Водорозчинні похідні токоферолу, зокрема, вітамін Е-ТПГС, при кімнатній температурі є воскоподібними. 4) Інгібітор ВІЧ-протеази пацієнт може застосовувати лише з водорозчинним похідним токоферолу, але краще для поліпшення фізичних властивостей композиції додавати до неї фармацевтичні розріджувачі, наприклад, гідрофільні неводні розчинники, здатні змішуватися з водорозчинним похідним токоферолу для досягнення в текучості рідини, що краще, наприклад, при заповненні композицією м'яких желатинових капсул. Крім того, виявлено, що додавання гідрофільного неводного, розчинника, здатного змішуватися з водорозчинним похіднимSh- The best HIV protease inhibitor is the compound of formula (1). -I The preferred ratio between the HIV protease inhibitor and the water-soluble tocopherol derivative is from 1:0.5 to 1:3 by weight, for example, from 1:0.67 to 1:2.6, even better from 1:1, 3 to 1:3. Water-soluble derivatives of tocopherol, in particular, vitamin E-TPGS, are waxy at room temperature. 4) The patient can use the HIV protease inhibitor only with a water-soluble tocopherol derivative, but to improve the physical properties of the composition, it is better to add pharmaceutical diluents to it, for example, hydrophilic non-aqueous solvents that can mix with the water-soluble tocopherol derivative to achieve fluidity, which is better, for example , when filling the composition of soft gelatin capsules. In addition, it was found that the addition of a hydrophilic non-aqueous, miscible solvent with a water-soluble derivative
Ф) токоферолу, збільшує розчинність інгібітору ВІЧ-протеази, що призводить до подальшого зменшення об'єму ка потрібної для постачання ефективної дози. Кращими фармацевтично прийнятними розчинниками є поліетилен- та пропіленгліколі, можна також використовувати полівінілпіролідон. Додавання поліетилен- чи пропіленгліколей бо до композиції інгібітору ВІЧ-протеази у вітаміні Е--ТПГС призводить до досягнення текучості рідини, яка робить її придатною для заповнення м'яких желатинових капсул, що являє собою краще втілення винаходу.F) tocopherol increases the solubility of the HIV protease inhibitor, which leads to a further decrease in the volume required to deliver an effective dose. The best pharmaceutically acceptable solvents are polyethylene and propylene glycol, polyvinylpyrrolidone can also be used. The addition of polyethylene or propylene glycol to the composition of the HIV protease inhibitor in vitamin E-TPGS leads to the achievement of fluidity of the liquid, which makes it suitable for filling soft gelatin capsules, which is a better embodiment of the invention.
При сполученні сполуки формули (І) з вітаміном Е-ТПГС, ПЕГ4ОО та пропіленгліколем біопридаїність сполуки формули (І) не погіршується у порівнянні з композицією з самим вітаміном Е-ТПГСО.When combining the compound of formula (I) with vitamin E-TPGS, PEG4OO and propylene glycol, the bioavailability of the compound of formula (I) does not deteriorate compared to the composition with vitamin E-TPHSO.
Згідно з кращим втіленням винаходу запропоновано фармацевтичну композицію для перорального б5 Вживання, що містить (а) інгібітор ВІЧ-протеази, (б) водорозчинне похідне токоферолу та (в) гідрофільний неводний розчинник, здатний змішуватися з вказаним водорозчинним похідним токоферолу, і де співвідношення між (а) та (6) від 1:0,5 до 1:10 за масою.According to a preferred embodiment of the invention, a pharmaceutical composition for oral b5 use is proposed, containing (a) an HIV protease inhibitor, (b) a water-soluble tocopherol derivative, and (c) a hydrophilic non-aqueous solvent capable of mixing with said water-soluble tocopherol derivative, and where the ratio between ( a) and (6) from 1:0.5 to 1:10 by mass.
Кращий гідрофільний неводний розчинник вибирають з поліетилен- та пропіленгліколю і полівінілпіролідону.The best hydrophilic non-aqueous solvent is chosen from polyethylene and propylene glycol and polyvinylpyrrolidone.
Ще кращий гідрофільний неводний розчинник є сумішшю такого поліетиленгліколю, як ПЕГ400, та пропіленгліколю. Вміст гідрофільного неводного розчиннику у композиціях згідно з винаходом може бути у межах 15-95905, так, як 25-60905.An even better hydrophilic non-aqueous solvent is a mixture of polyethylene glycol such as PEG400 and propylene glycol. The content of a hydrophilic non-aqueous solvent in the compositions according to the invention can be within 15-95905, such as 25-60905.
Згідно з кращим аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію для перорального вживання, що містить в основному (а) інгібітор ВІЧ-протеази, (б) вітамін Е-ТПГС, (в) поліетиленгліколь та (г) пропіленгліколь. 70 Згідно з подальшим кращим аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить в основному (а) естер тетрапдро-3-фуранілу та 354-ІЗКЧ1К7,25731-І3-ІК4-амінофеніл)сульфоніл)|)(2-метилпропіл)аміно)-2-гідрокси-1-фенілметил)пропілІкарбамінов ої кислоти, 3-(5)-М-(З-тетрагідрофуранілоксикарбоніл)-аміно-1-(М,М-ізобутил-4-амінобензолсульфоніл)аміно-2-(5)-пдрокси-4- фенілбутан, (б) вітамін Е-ТПГС, (в) поліетиленгліколь та (г) пропіленгліколь.According to the best aspect of the invention, a pharmaceutical composition for oral use is proposed, containing mainly (a) an HIV protease inhibitor, (b) vitamin E-TPHS, (c) polyethylene glycol and (d) propylene glycol. 70 According to a further preferred aspect of the invention, a pharmaceutical composition containing mainly (a) tetrahydro-3-furanyl ester and 354-IZKCH1K7,25731-I3-IK4-aminophenyl)sulfonyl)|)(2-methylpropyl)amino)-2 -hydroxy-1-phenylmethyl)propylcarbamic acid, 3-(5)-M-(3-tetrahydrofuranyloxycarbonyl)-amino-1-(M,M-isobutyl-4-aminobenzenesulfonyl)amino-2-(5)-phydroxy- 4- phenylbutane, (b) vitamin E-TPGS, (c) polyethylene glycol and (d) propylene glycol.
Композиції згідно з винаходом краще формувати як капсули, ще краще - м'які желатинові капсули.Compositions according to the invention are preferably formed as capsules, even better - soft gelatin capsules.
Включено до винаходу фармацевтично прийнятні солі, естери або солі таких естерів сполук, що інгібуютьIncluded in the invention are pharmaceutically acceptable salts, esters or salts of such esters of inhibiting compounds
ВІЧ-протеазу, особливо сполуки формули (І) або будь-якої іншої сполуки, яка при вживанні у безпечній та терапевтично діючій кількості на людину здатна забезпечити (прямо чи опосередковано) антивірусну активність свого метаболіту чи залишку.HIV protease, especially a compound of formula (I) or any other compound which, when used in a safe and therapeutically effective amount per person, is able to provide (directly or indirectly) antiviral activity of its metabolite or residue.
Сполуки, що інгібують ВІЧ-протеазу, можна виготовити як розкрито у УМО95/24385, М/О94/13629, УМО92/16501,Compounds that inhibit HIV protease can be prepared as disclosed in UMO95/24385, M/O94/13629, UMO92/16501,
УМ095/16688, М/О/94/13085, ММО/0594/12562, О5ОЗ3/59038, ЕРБ541168, УУО94/14436, М/095/09843, М/О95/32185,UM095/16688, M/O/94/13085, MMO/0594/12562, O5OZ3/59038, ERB541168, UUO94/14436, M/095/09843, M/O95/32185,
М094/15906, МУО94/15608, М/О94/04492, МУ092/08701, М/О95/32185, а також патентах США 5256783, 5475136, 5461067, 5484926, 5476874, 5475027, 5482947 та 5475013, що включено як посилання. счM094/15906, MUO94/15608, M/O94/04492, MU092/08701, M/O95/32185, as well as US patents 5256783, 5475136, 5461067, 5484926, 5476874, 5475027, 54582950 and incorporated by reference. high school
Сполуку формули (І) можна виготовити як розкрито у МУМО94/05639, що включено як посилання.A compound of formula (I) can be prepared as disclosed in MUMO94/05639, which is incorporated by reference.
Водорозчинні похідні токоферолу можна виготовити принятними способами естерифікаци, які добре відомі і) спеціалістам. Наприклад, вітамін Е-ТПГС можна виготовити естерифікуванням поліетиленгліколю 1000 кислотною групою кристалічного сукцинату а-альфа-токоферилової кислоти, як розкрито у патентах США 2680649 та 5234695. со зо Використаний термін "розчинник" означає розчинник чи співрозчинник, що є прийнятним у фармацевтичному та медичному плані І розчиняє сполуку, що інгібує ВІЧ-протеазу, з утворенням розчину і практично не руйнує с стінку капсули. МWater-soluble derivatives of tocopherol can be produced by accepted methods of esterification, which are well known i) to specialists. For example, vitamin E-TPHS can be prepared by esterification of polyethylene glycol 1000 with the acid group of crystalline a-alpha-tocopheryl acid succinate, as disclosed in US Patents 2,680,649 and 5,234,695. Plan I dissolves the HIV-protease inhibiting compound with the formation of a solution and practically does not destroy the capsule wall. M
Поліетиленгліколь, що містить 300-1000 поліетиленгліколевих мономерних фрагментів (СНЬСНЬО) можна переважно використовувати як розчинник, і поліетиленгліколь, що має середню молекулярну масу 300-1000 і ї- містить 300-400 поліетиленгліколевих мономерних фрагментів також можна переважно використовувати як «о розчинник.Polyethylene glycol containing 300-1000 polyethylene glycol monomer fragments (PEG) can preferably be used as a solvent, and polyethylene glycol having an average molecular weight of 300-1000 and containing 300-400 polyethylene glycol monomer fragments can also be preferably used as a solvent.
Інші також придатні розчинники та співрозчинники включають, але не обмежуються цим, пропіленгліколь, спирт, гліцерин та сорбіт. Придатні концентрації розчинників та спів-розчинників можуть знаходитися у межах 0,1-1095. Як співрозчинник можна використовувати 0-1095 води. «Other also suitable solvents and co-solvents include, but are not limited to, propylene glycol, alcohol, glycerin, and sorbitol. Suitable concentrations of solvents and co-solvents can be in the range of 0.1-1095. 0-1095 water can be used as a co-solvent. "
Використаний термін "ліпофільна фаза" означає один чи більше таких гідрофобних компонентів, як, з с наприклад, естери жирних кислот чи гліцерину, а також рослинні олії. . Коли композиції згідно з винаходом представлено у капсулах, стінки останні/ можна виготовляти з желатину и?» з включенням таких пластифікаторів, як анідрисорб, гліцерин чи сорбіт, воду, консерванти, забарвлюючі та замутнюючі засоби. Можна зробити посилання на Кетіпдіоп'з Ргасіїсе ої Рпаптасу, Магпіп апа СоокК, 121й Ей р.407 під заголовком "Еластичні капсули" до стор.469 з описом здатних до швидкого розчинення у б шлунково-кишковому тракті желатинових капсул та їх виготовлення, що надані як посилання. Послатися можна також на патент США 2899361, а також 2928128 з описом м'яких желатинових капсул та їх виготовлення, обидваThe term "lipophilic phase" used means one or more hydrophobic components such as, for example, esters of fatty acids or glycerol, as well as vegetable oils. . When the compositions according to the invention are presented in capsules, the latter walls can be made of gelatin and with the inclusion of such plasticizers as anhydrisorb, glycerin or sorbitol, water, preservatives, coloring and clouding agents. Reference can be made to Ketipdiop'z Rgasiise oi Rpaptasu, Magpip apa SookK, 121st Ey p.407 under the heading "Elastic capsules" to p.469 with a description of gelatin capsules capable of rapid dissolution in the gastrointestinal tract and their manufacture, provided as a reference Reference may also be made to US Pat. No. 2,899,361 and US Pat. No. 2,928,128 describing soft gelatin capsules and their manufacture, both
Ш- патенти включено як посилання. Послатися можна крім того на книгу "Пе ТНеогу апа Ргасіїсе ої Іпаивігіа! -І Рпагтасу", Іасктап, Іірбегптап апа Капід, (1970) ст.359-389, що видана Іее апа Ребідег, РпПїйааеї!рніа, Репвуїмапіа, де обговорюється технологія виготовлення м'яких желатинових капсул, вказані стор.359-389 о включено як посилання. 4) Капсули згідно з винаходом можуть мати будь-яку форму, придатними є такі витягнуті форми, як еліпсоїдальна, овальна та циліндрична з заокругленими кінцями. Придатне завантаження - 10-1500мг сполуки формули (І). Кращі капсули вміщують 25, 50, 150, або 200мг сполуки формули (І). Зокрема, кожна капсула вміщує ов сполуку формули (І) У розчині з концентрацією 10-100Омг/мл, краще 25-500мг/мл. Концентрація означає масу сполуки формули (І) у мг/мл розчину. М'яку желатинову капсулу можна вибрати з різних промислових дляШ patents are incorporated by reference. In addition, you can refer to the book "Pe TNeogu apa Rgasiise oi Ipaivigia! -I Rpagtasu", Iasktap, Iirbegptap apa Kapid, (1970) st. 359-389, published by Iee apa Rebideg, RpPiiaaei!rnia, Repvuimapia, where the manufacturing technology is discussed soft gelatin capsules, listed on pp. 359-389 and incorporated by reference. 4) Capsules according to the invention can have any shape, such elongated shapes as ellipsoidal, oval and cylindrical with rounded ends are suitable. A suitable loading is 10-1500 mg of the compound of formula (I). The best capsules contain 25, 50, 150, or 200 mg of the compound of formula (I). In particular, each capsule contains the compound of formula (I) in a solution with a concentration of 10-100 Ω/ml, preferably 25-500 mg/ml. Concentration means the mass of the compound of formula (I) in mg/ml of solution. A soft gelatin capsule can be chosen from various industrial for
Ф) збереження об'єму нижченаведених прикладів, щоб забезпечити постійність концентрації у подальшому. Кращі ка капсули розміру під Мо12 видовжені або під Моз овальні, білі непрозорі м'які желатинові капсули, що вироблені КF) preservation of the volume of the following examples to ensure the constancy of the concentration in the future. The best Mo12 size capsules are elongated or Moz oval, white opaque soft gelatin capsules produced by K
Р Бепегег, Мой Атепса. во Краща композиція згідно з винаходом включає сполуку, що інгібує ВІЧ-протеазу (краще сполуку формули (І)), у кількості 1-5095 від маси усього розчину, вітамін Е-ТПГС у кількості 5-10095 від маси усього розчину, поліетиленгліколь у кількості 15-9590 від маси усього розчину та пропіленгліколь у кількості 0,1-1095 від маси усього розчину. Як варіант, композиція може включати воду у кількості 0-1095 від маси усього розчину.R Bepegeg, Moi Atepsa. The best composition according to the invention includes a compound that inhibits HIV protease (preferably a compound of formula (I)) in an amount of 1-5095 by weight of the entire solution, vitamin E-TPHS in an amount of 5-10095 by weight of the entire solution, polyethylene glycol in an amount 15-9590 by weight of the entire solution and propylene glycol in the amount of 0.1-1095 by weight of the entire solution. Alternatively, the composition may include water in the amount of 0-1095 by weight of the entire solution.
Термін "терапевтично діюча кількість" сполуки формули (І) означає одну чи більше розкритих тут капсул, б5 Кожна з яких переважно містить 25, 50, 150, або З0Омг сполуки формули (І). На початку лікування можна використовувати дозу 100-3000мг сполуки формули (І), а потім - 100-5000мг сполуки формули (І). Після цього можна використовувати дози 100-5000мг сполуки формули (І) в залежності від пацієнта. Придатним режимом дозування може, наприклад, бути 1200мг сполуки формули (І) двічі на добу.The term "therapeutically effective amount" of a compound of formula (I) means one or more capsules disclosed herein, each of which preferably contains 25, 50, 150, or 300 mg of a compound of formula (I). At the beginning of treatment, you can use a dose of 100-3000 mg of the compound of formula (I), and then - 100-5000 mg of the compound of formula (I). After that, doses of 100-5000 mg of the compound of formula (I) can be used, depending on the patient. A suitable dosage regimen may be, for example, 1200 mg of the compound of formula (I) twice a day.
Композиції згідно з винаходом можна представити різними формами, пристосованими для пероральногоCompositions according to the invention can be presented in various forms suitable for oral administration
Вживання, включаючи рідкі, наприклад, сиропи, суспензії чи розчини. Композиції згідно з винаходом можуть включати інші придатні носії, що звичайно використовують у таких композиціях. Наприклад, сиропи можуть включати цукор, сорбіт чи гідровану глюкозу, або такі штучні підсолоджувані, як аспартам, натрій-сахарин, ацесульфам К тощо. Суспензії можуть включати метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, натрій-кармелозу або дисперсну целюлозу. Розчини можуть включати глюкозу, левулозу чи ксиліт. 70 Композиції згідно з винаходом можна виготовити способами, що звичайно застосовують у фармацевтичній промисловості.Uses including liquids such as syrups, suspensions or solutions. Compositions according to the invention may include other suitable carriers conventionally used in such compositions. For example, syrups may include sugar, sorbitol or hydrogenated glucose, or artificial sweeteners such as aspartame, sodium saccharin, acesulfame K, and the like. Suspensions may include methylcellulose, microcrystalline cellulose, carmellose sodium, or dispersed cellulose. Solutions may include glucose, levulose, or xylitol. 70 Compositions according to the invention can be produced by methods commonly used in the pharmaceutical industry.
Композиції згідно з винаходом можна виготовити звичайними способами, наприклад, перемішуванням інгредієнтів в одній чи більше ємностях, інгредієнти можуть бути розчиненими чи суспендованими звичайними у фармацевтиці способами. Сполуку, що інгібує ВІЧ-протеазу. можна розчинити у зрідженій суміші емульгатора та 7/5 розчинника, яку для полегшення розчинення нагрівають до 65"С. Після повного розчинення сполуки до утвореного розчину можна додати пропіленгліколь. Прозорою текучою рідиною кінцевого розчину між 28-35" можна заповнити м'які желатинові капсули. Такі композиції при розчиненні у воді утворюють прозорі розчини з посиленою біопридатністю.Compositions according to the invention can be prepared by conventional methods, for example, by mixing the ingredients in one or more containers, the ingredients can be dissolved or suspended by conventional pharmaceutical methods. A compound that inhibits HIV protease. can be dissolved in a liquefied mixture of emulsifier and 7/5 solvent, which is heated to 65"C to facilitate dissolution. After complete dissolution of the compound, propylene glycol can be added to the resulting solution. Soft gelatin capsules can be filled with the clear liquid of the final solution between 28-35" . Such compositions, when dissolved in water, form transparent solutions with increased bioavailability.
Потрібна кількість сполуки формули (І) у композиціях згідно з винаходом залежатиме від ряду факторів, що 2о Включають тяжкість захворювання, а також вік та стан реципієнта, | визначається досвідом лікаря. Взагалі, однак, придатною ефективною дозою може бути 5-100мг/кг маси тіла, переважно - 8-7Омг/кг маси тіла, а краще - 8-БОмг/кг маси тіла. Краще, коли доза розділена на одну, дві, три, чотири чи більше піддоз у одиничній дозованій формі, яка, наприклад, містить 25-500мг активного інгредієнту на одиничну дозовану форму.The required amount of the compound of formula (I) in the compositions according to the invention will depend on a number of factors, which include the severity of the disease, as well as the age and condition of the recipient. determined by the doctor's experience. In general, however, a suitable effective dose may be 5-100mg/kg of body weight, preferably 8-7Omg/kg of body weight, and preferably 8-BOmg/kg of body weight. Preferably, the dose is divided into one, two, three, four or more subdoses in a unit dosage form, which, for example, contains 25-500 mg of active ingredient per unit dosage form.
Композиції згідно з винаходом можна використовувати при лікуванні чи профілактиці ретровірусних інфекцій, сч об Включаючи ВІЧ-інфекцій, а також виникаючих внаслідок цих інфекцій клінічних станів наприклад, СНІД, ССС, прогресуючої генералізованої лімфаденопатії (ПГЛ) та ВІЧ-серопозитивних та СНІД-антитіло-позитивних станів. і)Compositions according to the invention can be used in the treatment or prevention of retroviral infections, including HIV infections, as well as clinical conditions resulting from these infections, for example, AIDS, CHD, progressive generalized lymphadenopathy (PGL), and HIV-seropositive and AIDS-antibody-positive became and)
Композиції згідно з винаходом можна використовувати у терапії у комбінації з такими іншими придатними для лікування ВІЧ-інфекцій терапевтичними засобами, як нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, наприклад, зидовудин, залцитабін, ламівудин, диданозин, ставудин, 5-хлор-23'і-дидеокси-3-флуороуридин, та с зо (2К,55)-5-флуоро-1-(2-(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-5-іл|цитозин, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, наприклад, невірапін, ТІВО та А-АРА; інгібітори ВІЧ-протеази, наприклад саквінавір, індинавір с та ритонавір; інші анти-ВІЧ-засоби, наприклад, розчинний СО4, імуномодулятори, наприклад, інтерлейкін І, М еритропоетин, тукаресол; а також інтерферони, наприклад, А-інтерферон.The compositions according to the invention can be used in therapy in combination with such other therapeutic agents suitable for the treatment of HIV infections as nucleoside reverse transcriptase inhibitors, for example, zidovudine, zalcitabine, lamivudine, didanosine, stavudine, 5-chloro-23'-dideoxy- 3-fluorouridine, and c zo (2K,55)-5-fluoro-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl|cytosine, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, such as nevirapine, TIVO, and A -ARA; HIV protease inhibitors, such as saquinavir, indinavir c, and ritonavir; other anti-HIV agents, such as soluble CO4, immunomodulators, such as interleukin I, erythropoietin M, tucaresol; and interferons, such as interferon A.
Компоненти такої комбінованої терапії можна вживати одночасно, окремо, або у різний час, наприклад, у в. 35 такій послідовності, щоб досягти комбінованого ефекту. «оThe components of such combined therapy can be used simultaneously, separately, or at different times, for example, in 35 in such a sequence to achieve a combined effect. "at
Фіг.1 показує розчинність сполуки формули (І) при різних рН.Fig. 1 shows the solubility of the compound of formula (I) at different pH.
Наступні приклади ілюструють винахід, але не обмежують його рамок.The following examples illustrate the invention, but do not limit its scope.
Приклад 1. Рідку композицію виготовили так 1) Композиція « 40 - - - ї»Example 1. A liquid composition was made as follows 1) Composition "40 - - - і"
Ф 2) Спосіб виготовлення -і 4кг вітаміну Е-ТПГС (отриманого від Еазітепі Спетіса! Сотрапу) нагріли до 50"С до зрідження. До - зрідженого вітаміну Е-ТПГС додали 2,005кг поліетиленглікюолю 400 (ПЕГ400) (з низьким вмістом альдегідів «1Омлн", отриманого від Опіоп Сагріде або ЮОом/ Спетіса! Сотрапу), нагрітого до 50"С, і їмо) перемішували до гомогенного розчину. Утворений розчин нагрівали до 657С і розчинялиПу ньому 1,5кг сполуки с» формули (І), потім при кімнатній температурі додавали 0,395кг пропіленгліколю і перемішували до гомогенного розчину. Розчин охолоджували до 28-35" і дегазовували. Суміш переважно капсулювали при 28-35 С, заповнюючи білі непрозорі м'які видовжені капсули розміру 12 масою; що еквівалентна 15Омг вільної сполуки, на вв Заповнюючому пристрої. Стінки капсул сушили до постійної вологості 3-696 води та твердості стінок 7-10Н і розміщали у придатному контейнері. (Ф) Приклад 2. Фармакокінетика сполуки формули (І) у пацюків та гончаківФ 2) Method of production - and 4 kg of vitamin E-TPGS (obtained from Eazitepi Spetis! Sotrap) was heated to 50"C until liquefied. 2.005 kg of polyethylene glycol 400 (PEG400) (with a low content of aldehydes "1Omln) was added to the liquefied vitamin E-TPGS ", obtained from Opiope Sagride or YuOom/Spetis! Sotrapa), heated to 50"C, and it) was mixed to a homogeneous solution. The resulting solution was heated to 657C and 1.5 kg of compound c" of formula (I) was dissolved in it, then at room temperature temperature, 0.395 kg of propylene glycol was added and mixed to a homogeneous solution. The solution was cooled to 28-35" and degassed. The mixture was preferably encapsulated at 28-35 C, filling white opaque soft elongated capsules of size 12 by weight; which is equivalent to 15Omg of free compound, on the inv Filling device. The walls of the capsules were dried to a constant humidity of 3-696 water and a hardness of the walls of 7-10N and placed in a suitable container. (F) Example 2. Pharmacokinetics of the compound of formula (I) in rats and hounds
ГІ Фармакокінетику сполуки формули (І) після внутрішньовенного та перорального введення доз 10, 24,1 та 5Омг/кг у розчині ПЕГ4А00О досліджували на пацюках Нвга: Зргадце Юаміеу 50. Фармакокінетику також дослідили з во ПЕГ1000-сукцинатом О-альфа-токоферилу (ТПГС) та сумішшю вітаміну Е-ТПГС, ПЕГ400 та пропіленгліколю на пацюках Нвга та гончаках.GI Pharmacokinetics of the compound of formula (I) after intravenous and oral administration of doses of 10, 24.1 and 5 Ωmg/kg in PEG4А00О solution were studied in rats Nvga: Zrgadce Yuamieu 50. Pharmacokinetics were also studied with PEG1000-O-alpha-tocopheryl succinate (TPGS) and a mixture of vitamin E-TPGS, PEG400 and propylene glycol in Nvga rats and hounds.
Фармакокінетика на пацюкахPharmacokinetics in rats
Сполуки формули (І) застосовували індивідуально до груп з чотирьох канюльованих пацюків внутрішньовенним введенням доз 10, 24,1 та 5Омг/кг у розчині ПЕГ400. Чотири інші тварини отримували 65 індивідуальні капсули, що містили сполуку формули (І) у розчині ПЕГ400 та вітаміну Е-ТПГС у середній дозі 11мг/кг. Зразки крові відбирали Через проміжки часу від 2 хвилин до 7 годин після дози. Головні фармакокінетичні параметри сполуки формули (І) наведено у таблиці 1. 1омг/мл() У ПЕГАООЛОМГКгCompounds of formula (I) were administered individually to groups of four cannulated rats by intravenous administration of doses of 10, 24.1, and 5 Ωg/kg in PEG400 solution. Four other animals received 65 individual capsules containing the compound of formula (I) in a solution of PEG400 and vitamin E-TPGS at an average dose of 11 mg/kg. Blood samples were taken at time intervals from 2 minutes to 7 hours after the dose. The main pharmacokinetic parameters of the compound of formula (I) are given in Table 1. 1mg/ml() IN PEGAOLOMGKg
ТИ лення марля " перорал (791234 0902 во ївTY lenya gauze "peroral (791234 0902 in iv
Усі наведені величини середні - стандартне відхилення араніше визначені концентрації не екстраполюються до вихідної бвеличина Е нормалізована з даними для 1Омг/кг внутрішньовенноAll given values are averages - standard deviation of previously determined concentrations are not extrapolated to the original bvalue E is normalized with data for 1Omg/kg intravenously
Суакс: максимальну концентрацію розраховували з індивідуально визначених рівнівSuax: maximum concentration was calculated from individually determined levels
Туакс: час максимальної концентрації розраховували з індивідуально визначених рівнівTuax: Time to peak concentration was calculated from individually determined levels
ММОгод:Оплощу під кривою концентрація-час иизначали для окремих тваринMMOh: The area under the concentration-time curve was determined for individual animals
Е: біопридатність визначали як ММОгодперор/ММоОгод ву венн.E: bioavailability was determined as MMOhodperor/MMoOhod vu venn.
Фармакокінетика на гончаках с 29 Головні фармакокінетичні параметри сполуки формули (І) у гончак наведено у таблиці 2 Ге)Pharmacokinetics in hounds with 29 The main pharmacokinetic parameters of the compound of formula (I) in hounds are given in Table 2
Різні композиції 15О0мг сполуки формули (І) на капсулу Ге) » счDifferent compositions of 15O0mg of the compound of formula (I) per capsule (He) » sch
М й 2Уопроп.-гл. (Се)M and 2Uoprop.-Ch. (Se)
Усі наведені величини середні - стандартне відхилення араніше визначені концентрації не екстраполюються до вихідної бвеличина Е нормалізована з даними для 1Омг/кг внутрішньовенно «All given values are averages - standard deviation of previously determined concentrations are not extrapolated to the original bvalue E is normalized with data for 1 Ω/kg intravenously "
Суакс: максимальну концентрацію розраховували з індивідуально визначених рівнівSuax: maximum concentration was calculated from individually determined levels
Туакс: час максимальної концентрації розраховували з індивідуально визначених рівнів ші - (ЗО0Омг) гончаками зTuax: time of maximum concentration was calculated from individually determined levels of shi - (ZO0Omg) by hounds with
ФУО000обрезаюююня 0000010000000000000010000000000000100000000001009ФУО000 обрезаююююня 00000100000000000000100000000000001000000000001009
ІAND
- ю сю- yu syu
А(п-1) о б нормалізовано до дози ЗООмг іме)A(n-1) o b normalized to a dose of ZOOmg ime)
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9606372.2A GB9606372D0 (en) | 1996-03-26 | 1996-03-26 | Pharmaceutical formulations |
| PCT/EP1997/001438 WO1997035587A1 (en) | 1996-03-22 | 1997-03-21 | Compositions comprising an hiv protease inhibitor such as vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67723C2 true UA67723C2 (en) | 2004-07-15 |
Family
ID=10791059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98094710A UA67723C2 (en) | 1996-03-26 | 1997-03-21 | Pharmaceutical formulations for peroral administration and method for its preparation |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB9606372D0 (en) |
| UA (1) | UA67723C2 (en) |
-
1996
- 1996-03-26 GB GBGB9606372.2A patent/GB9606372D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-21 UA UA98094710A patent/UA67723C2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9606372D0 (en) | 1996-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100509131B1 (en) | Pharmaceutical Composition for Acidic Lipophilic Compounds In a Form of a Self-Emulsifying Formulation | |
| JP2005523295A5 (en) | ||
| US6730679B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| JP3117726B2 (en) | Compositions comprising an HIV protease inhibitor such as VX478 and a water-soluble vitamin E such as vitamin E-TPGS | |
| AU2002230918B2 (en) | Oral self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors | |
| KR100484695B1 (en) | Pharmaceutical Compositions | |
| UA67723C2 (en) | Pharmaceutical formulations for peroral administration and method for its preparation | |
| KR100472581B1 (en) | Compositions Comprising an HIV Protease Inhibitor such as VX 478 and a Water Soluble Vitamin E Compound such as Vitamin E-TPGS | |
| EP0906107B1 (en) | Compositions comprising vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs | |
| WO2014123355A1 (en) | Orally administered celecoxib composition | |
| US7632853B2 (en) | Soluble, stable and concentrated pharmaceutical composition compromising ritonavir and process for preparing thereof | |
| AU3043400A (en) | Cyclosporin solution | |
| US20060217320A1 (en) | Soft gel formulations for saquinavir | |
| WO1995021624A1 (en) | High-concentration aureobasidin preparation in solution form |