NO326719B1

NO326719B1 - Farmasøytiske blandinger, samt anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav.

Info

Publication number: NO326719B1
Application number: NO994619A
Authority: NO
Inventors: Warren Michael Casey; Ngoc-Anh Thi Nguyen
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1999-09-23
Publication date: 2009-02-02
Also published as: CN1255849A; CY2569B1; AR011697A1; PL190505B1; EE03996B1; EA001990B1; US6004968A; PA8449301A1; BG64690B1; ATE295150T1; HUP0002982A2; IL131917A0; JP3264937B2; CZ298008B6; CZ340399A3; NZ337798A; EP0969815A2; KR100484695B1; DE69830154D1; ES2239802T3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske blandinger, samt anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav

OPPFINNELSESOMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig nye farmasøytiske blandinger som inneholder (2R,cis)-4-amino-1 -(2-hydroksymetyl-1,3-oksatiolan-5-yl)-(1 H)-pyrimidin-2-on ((-^'^'-dideoksy.SMiacytidin, Epivir®, lamivudin).

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Retrovirus danner en undergruppe av RNA-virus som for å kunne replikere, først må «revers-transkribere» RNA fra deres genom til DNA («transkripsjon» beskriver konvensjonelt syntesen av RNA fra DNA). Etter at det virale genom er i form av DNA, kan det inkorporeres i vertscellens genom slik at det utnytter vertscellenes transkripsjons/translasjons-maskineri for replikasjonsformålet. Etter at det er inkorporert er det virale DNA praktisk talt umulig å skjelne fra vertens DNA, og i denne tilstand kan viruset forbli i hele cellens levetid.

En art av retrovirus, det humane immunsviktvirus (HIV) er blitt reproduserbart isolert fra pasienter med AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) eller med de symptomer som ofte går forut for AIDS. AIDS er en immunsuppressiv eller immunødeleggende sykdom som gjør individer predisponert for fatale opportunistiske infeksjoner. Et kjennetegn ved AIDS er at det er assosiert med en progressiv utarming av T-celler, spesielt det hjelper/inducer-subsett som har CD4-overflatemarkøren. HIV er cytopatisk og synes å fortrinnsvis infisere og ødelegge T-celler som har CD4-markøren, og det er nå alminnelig anerkjent at HIV er det etiologiske AIDS-agens. Kliniske tilstander som AIDS-relatert kompleks (ARC), progressivt generalisert lymfadenopati (PGL), Karposis sarkom, trombocytopenisk purpura, AIDS-relaterte nevrologiske betingelser, så som AIDS-demenskompleks, multippel sklerose eller tropisk paraparese og også anti-HIV-antistoff positive og HIV-positive betingelser, inklusivt slike betingelser i asymptomatiske pasienter, er også tilstander som kan behandles med passende antiviral terapi.,

Et annet RNA-virus som har vært ansett som det kausative agens for et økende alvorlig internasjonalt helseproblem, er non-A-, non-B-hepatittvirus. Minst 80% av tilfellene av kronisk post-transfusjonell non-A-, non-B-heptitt har vist seg og skyldes det virus som nå er identifisert som hepatitt C, og dette virus er antagelig ansvarlig for praktisk talt alle tilfeller av post-transfusjonell hepatitt i klinikker hvor blodprodukter underkastes screening for hepatitt B. Mens omkring halvparten av tilfellene av akutt hepatitt C-infeksjon løser seg spontant i løpet av en måneds tid, blir de øvrige kroniske og i mange, om ikke alle, slike tilfeller etterfølges aktiv hepatitt av muligheten for cirrhose og hepatocellulært karsinom. Strukturen av hepatitt C-virusgenomet er blitt utforsket, og viruset er blitt karakterisert som et enkeltkjedet RNA-virus med likheter med flavivirus.

Hepatitt B-virus (HBV) er en liten DNA som inneholder virus som infiserer mennesker. Det er et av medlemmene av klassen av nært beslektede virus som er kjent som hepadnavirus, hvor medlemmene av denne klasse selektivt infiserer enten pattedyn/erter eller fugl, så som skogmurmeldyr og ender. Nyere innsikt i replikasjons-mekanismen til hepadnavirusgenomet tyder på at revers transkripsjon av et RNA-mellomprodukt er viktig, hvilket tyder på at den reverse transkriptase er et logisk kjemoterapeutisk mål. HBV er et viralt patogen av vesentlig verdensomspennende betydning. Viruset er etiologisk assosiert med primært hepatocellulært karsinom og antas å forårsake 80% av verdens levercancere. Kliniske virkninger av infeksjon med HBV strekker seg fra hodepine, feber, malaise, kvalme, oppkast, anoreksi og mavesmerter. Replikasjon av viruset kontrolleres vanligvis av immunresponsen, med et helbredelsesforløp som hos mennesker varer i uker eller måneder, men infeksjonen kan være mer alvorlig og føre til vedvarende kronisk leversykdom som nevnt ovenfor.

WO 96/30025 beskriver farmasøytiske sammensetninger inneholdende lamivudin og andre terapeutiske midler. Casey, W. et al., J. Pharm. Sei. Technol., Vol. 50, No. 6,1996, s 352-355, beskriver antimikrobielle egenskaper til lamivudinløsninger.

US-patent 5.047.407 omtaler (2R,cis)-4-amino-1-(2-hydroksymetyl-1,3-oksatiolan-5-yl)-(1 H)-pyrimidin-2-on (Epivir®, lamivudin) og dets anvendelse ved behandling og profylakse av virale infeksjoner. Lamivudin har vist seg å ha antiviral virkning mot HIV og andre virus, så som HBV. Dagens flytende formuleringer av lamivudin benyttet i klinikken, inneholder dinatrium(etylendinitrilo)tetraacetat-dihydrat (edetat-dinatrium, EDTA) og 6 vol% etanol. Flytende formuleringer uten etanol eller andre sedativer og EDTA eller andre unødvendige antioksydanter ansees imidlertid som fordelaktige, særlig for pediatrisk anvendelse og hos voksne med angrepet nyre eller lever.

Tilsetningen av alkohol og EDTA ansees å være nødvendig for å opprettholde konserverende effekt mot bakterier, gjær og mugg. EDTA, et chelateringsmiddel, har vært vist å potensere aktiviteten av mange antimikrobielle midler ved å chelatere Mg<2+-> og Ca<2+->ioner som normalt er ansvarlige for stabiliteten av celleveggen i gramnegative organismer. I en undersøkelse over faktorer som påvirker konserverende virkning av peroral lamivudinløsning, rapporterte Nguyen et al., at den konserverende effekt forbedret seg med økende EDTA-konsentrasjoner og med økende phi fra 4,5 til 7,5 (Nguyen, N-A. T., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 21,14,1671-1682,1995). Den samme undersøkelsen anga at den kjemiske stabilitet av lamivudin øket med økende pH fra 4,5 til 7,5. Den konserverende effekt var høyest ved pH 7,5, men økning av pH fra 4,5 til 7,5 resulterte i utstrakt nedbrytning av konserveringsmidler, så som estere av hydroksybenzoat (heretter omtalt som parabener). Alle formuleringene var effektive mot bakterier og gjær, men ikke mot muggarten Aspergillus niger.

I en undersøkelse hvor virkningene av alkoholkonsentrasjon på konserveringseffekten av perorale lamivudinløsninger ble evaluert, rapporterte Wells et al., at reduksjonen eller elimineringen av alkohol fra perorale lamivudinløsninger resulterte i en uakseptabel konserverende effekt (Wells et al., Pharmaceutical Research, 10(10), s. 171,1993).

Lamivudin formuleres for tiden ved pH 5,5, med 0,01% EDTA, 0,12%

(vekt/vol) metylparaben, 0,015% propylparaben og 6% etanol. I denne formulering virker EDTA både til å opprettholde pH og ved konserverende effekt. Ved denne parabenkonsentrasjon og pH er etanol nødvendig for å klare APE- (Antimicrobial Preservatives Effectiveness) testen i henhold til United States Pharmacopeia (USP) standarder (United States Pharmacopeia 23, <51>, s. 1681,1995), BP-standarder (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995) og PhEur-standarder (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Kapittel VIII. 14,1992). pH ble holdt ved 5,5 for å opprettholde den kjemiske stabilitet av parabener. Vi har gjort det overraskende funn at det skjer en kraftig økning i den konserverende effekt når lamivudin formuleres ved pH >5,5 (Fig. 1) og parabenkonsentrasjonene økes med 20-25% av konsentrasjonene av parabener i den etanolholdige formulering.

Vi har funnet at de perorale formuleringene av lamivudin i henhold til foreliggende oppfinnelse overraskende opprettholder konserverende effekt og kjemisk stabilitet selv om etanol og EDTA utelates.

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe farmasøytiske blandinger som omfatter lamivudin og et konserverende system som tillater fjerningen av etanol og EDTA, men som opprettholder konserverende effektivitet.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk blanding, kjennetegnet ved at den er inneholder mindre enn 3 % etanol og 0,005% etylendiamintetraeddiksyre og omfatter lamivudin eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, og et konserverings-system, hvor konserveringssystemet ytterligere omfatter parabener, hvor blandingen har en pH større enn 5,5.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en farmasøytisk blanding som i det vesentlige er fri for etanol og EDTA, og som omfatter en trygg og terapeutisk effektiv mengde av lamivudin, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, og et konserverende system som omfatter parabener, i tilstrekkelige konsentrasjoner til å gi og opprettholde konserverende effekt og en pH på mer enn 5,5.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk blanding omfattende lamuvidin, kjennetegnet ved at den inneholder mindre enn 3% etanol og inneholder mindre enn 0,005% etylendiamin-tetraeddiksyre og oppviser antimikrobiell effekt og dessuten omfatter parabener, hvor blandingen har en pH større enn 5,5.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Uttrykket «trygg og terapeutisk effektiv mengde» betyr i denne sammenheng en tilstrekkelig mengde av et medikament, en forbindelse, blanding, produkt eller farmasøytisk middel, til å motvirke eller reversere eller behandle en sykdom hos et menneske eller et annet pattedyr, uten alvorlig å skade vevet til vedkommende pattedyr som medikamentet eller det farmasøytiske middel administreres til.

Uttrykket «farmasøytisk akseptabelt derivat» betyr i denne sammenheng et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, ester eller salt av en slik ester, eller en hvilken som helst annen forbindelse som etter å være administrert til pasienten, er i stand til å gi (direkte eller indirekte) det tiltenkte virkestoff eller en hvilken som helst aktiv metabolitt eller rest derav.

Betegnelsen «tilnærmet fri for» betyr i denne sammenheng foreliggende i mengder som har mindre enn en materiell effekt på, eller gir mindre enn en materiell fordel fremfor den farmasøytiske blanding. En farmasøytisk blanding som er tilnærmet fri for etanol, kan for eksempel inneholde mindre enn 3% etanol, med fordel 0-1% etanol. En farmasøytisk blanding som er tilnærmet fri for EDTA, kan for eksempel inneholde mindre enn 0,005% EDTA.

Betegnelsen «konserverende effekt» eller «konserverende effektivitet» betyr i denne sammenheng at blandingen tilfredsstiller USP-standarder som definert i protokoll <51>, s. 1681, United States Pharmacopeia, 1995. Konserveringsmidlet er effektivt i det undersøkte produkt dersom (a) konsentrasjonene av levedyktige bakterier reduseres til ikke mer enn 0,1% av de opprinnelige konsentrasjoner, den 14. dag; (b) konsentrasjonene av levedyktige gjær og muggarter holder seg ved eller under de opprinnelige konsentrasjoner i løpet av de første 14 dagene; og (c) konsentrasjonen av hver testorganisme forblir ved eller under disse fastsatte nivåene under resten av testperioden på 28 dager. Lignende kriterier er definert for BP-standarder (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995) og PhEur-standarder (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Kapittel VIII.14,1992).

Betegnelsen «konserverende system» betyr i denne sammenheng ingredienser og betingelser (for eksempel pH) som resulterer i konserverende effekt.

Det vil for fagmannen være klart at referanse til «behandling» her betyr både forebyggelsen og behandlingen av en etablert sykdom, infeksjon eller dens symptomer.

Betegnelsen «EDTA» betyr her etylendiamin-tetraeddiksyre og inkluderer dinatrium-EDTA (edetat-dinatrium (etylendinitrilo)tetraeddiksyre-dinatriumsalt, dinatriumetylendiamin-tetraacetat), kalsium-dinatrium-EDTA, natrium jern(lll)-EDTA og lignende.

Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse gjør bruk av en trygg og terapeutisk effektiv mengde lamivudin eller farmasøytisk akseptable salter, solvater og derivater derav, sammen med en trygg og effektiv mengde av farmasøytisk akseptable bærere.

I henhold til ett aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk blanding ifølge krav 1 eller 2, kjennetegnet ved at parambenene er metyl-paraben og propyl-paraben, hvor blandingen har en pH større enn 5,5.

pH av formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i området 5,56-7,4, hensiktsmessig i området 5,56-6,5 og mest hensiktsmessig i området 5,8-6,2, særlig ca. 6,0.

En hvilken som helst ester av hydroksybenzoat (parabener) eller kombinasjon av slike estere, inklusivt metyl- og propyl-paraben-, samt butyl- og propyl-parabenkombinasjoner kan benyttes.

I henhold til et ytterligere apekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes lamivudinformuleringer som inneholder metylparaben og propylparaben. For perorale løsninger og suspensjoner kan konsentrasjonsområdet for metylparaben være 0,096-0,2% (0,96 mg/mL til 2 mg/mL) og konsentrasjonsområdet for propylparaben være 0,01 til 0,02% (0,1 til 0,2 mg/mL). Konsentrasjonsområdet for metylparaben kan med fordel være 0,15-0,2% (1,5 mg/mL til 2 mg/mL) og konsentrasjonsområdet for propylparaben være fra 0,018% til 0,019% (0,18 til 0,19 mg/mL).

I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse kan en hvilken som helst passende buffer benyttes til å gi pH >5,5. Natriumcitrat eller -fosfat kan med fordel benyttes.

Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eventuelt benytte fortynningsmidler, solubiliseringsmidler, aromastoffer, viskositetsøkende midler (f.eks. polyetylenglykol), søtningsmidler, buffere eller et hvilket som helst annet hjelpestoff som vanligvis benyttes på området.

Fremgangsmåter for fremstillingen av lamivudin er beskrevet i WO 92/20669 og WO 95/29174.

Farmasøytisk akseptable salter, estere eller salter av slike estere, av lamivudin eller en hvilken som helst annen forbindelse som etter administrering av en trygg og terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen, er i stand til å gi (direkte eller indirekte) den antiviralt aktive metabolitt eller rest derav, til et menneske kan også omfattes.

Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres ved å benytte fremgangsmåter og teknikker som egner seg for blandingens fysiske og kjemiske karakteristika og som vanligvis benyttes av fagmannen på området fremstilling av perorale doseringsformer (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19. utg. 1995).

Formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan tilberedes i diverse former tilpasset direkte peroral administrasjon, inklusivt flytende former, for eksempel siruper, suspensjoner eller løsninger. Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan innbefatte andre farmasøytisk akseptable bærere, så som hjelpestoffer som konvensjonelt benyttes i slike formuleringer. Eksempelvis kan siruper innbefatte sukkersirup, sorbitol eller hydrogenert glukosesirup. Suspensjoner kan innbefatte suspenderingsmidler, så som metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellose-natrium eller dispergerbar cellulose. Løsninger kan innbefatte søtningsmidler, så som flytende glukose, levulose, xylitol, maltitol eller lycasin. Formuleringene kan eventuelt være forbedret med kunstige eller naturlige aromastoffer.

Formuleringene innbefatter slike som egner seg for peroral administrering. Formuleringene kan hensiktsmessig tilberedes i enhetsdoseform og kan fremstilles etter en hvilken som helst av de metoder som er velkjent innenfor farmasien. Slike metoder innbefatter de trinn å bringe virkestoffet sammen med bæreren som utgjøres av én eller flere hjelpestoffer. I alminnelighet kan formuleringene fremstilles ved jevnt og intimt å bringe virkestoffet sammen med bærerne.

Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse som er egnet for peroral administrering, kan tilberedes som en løsning eller som en suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vann emulsjon eller en flytende vann-i-olje emulsjon.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, kjennetegnet ved det trinn å bringe i forbindelse med hverandre lamivudin eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, og en bærer.

Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse kan imidlertid fremstilles ved fremgangsmåter og teknikker som vanligvis benyttes ved fremstillingen av preparater innenfor den farmasøytiske industri.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av lamivudin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av en farmasøytisk blanding ifølge kravene 1-10, for bruk ved behandling eller forebyggelse av virusinfeksjoner.

I formuleringene ifølge oppfinnelsen avhenger mengden av den nødvendige mengde av lamivudin av en rekke faktorer, herunder tilstandens alvorlighetsgrad og mottagerens alder og tilstand, og vil i siste instans bli avgjort av behandlende lege. En egnet effektiv dose vil imidlertid være i området fra 0,1-20 mg/kg kroppsvekt per dag, hensiktsmessig 0,1-5 mg/kg/dag. Den ønskede dose kan fortrinnsvis tilbys som én, to, tre, fire eller flere avdelte doser, som for eksempel inneholder 0,1-100 mg/mL, hensiktsmessig 5-20 mg/mL.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan benyttes til behandling eller forebyggelse av humane retrovirale infeksjoner, herunder HIV-infeksjoner og de påfølgende kliniske tilstander som skriver seg fra slike infeksjoner, for eksempel AIDS, ARC, progressiv generalisert lymfadenopati (PGL) og HIV-seropositive og AIDS-antistoff positive tilstander.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan benyttes til behandling eller forebyggelse av human hepatitt B- (HBV) infeksjoner og de påfølgende kliniske tilstander som er resultat av slike infeksjoner.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan benyttes i den medisinske terapi i kombinasjon med andre terapeutiske midler som er egnet for behandlingen av HIV-infeksjoner, så som nukleosid revers transkriptase-inhibitorer, for eksempel zidovudin, zalcitabin, didanosin, stavudin, 5-klor-2',3'-dideoksy-3'-fluoruridin og (2R,5S)-5-fluor-1-[2-(hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]cytosin, 1592U89; ikke-nukleosid reverse transkriptase-inhibitorer, for eksempel nevirapin, TIBO og oc-APA; HIV protease-inhibitorer, som foreksempel saquinavir, indinavir, ritonavir, 141W94; andre anti-HIV-midler som for eksempel løselig CD4; immun-modulatorer som for eksempel interleukin II, erytropoietin, tucaresol; samt interferoner som for eksempel a-interferon.

Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes innen medisinsk terapi i kombinasjon med andre terapeutiske midler som er egnet for behandling av HBV-infeksjoner så som a-interferon.

Komponentene for en slik kombinasjonsterapi kan administreres samtidig, enten hver for seg eller i kombinasjonsformuleringer til ulike tidspunkter, f.eks. suksessivt slik at det oppnås en kombinert effekt.

De etterfølgende eksempler er tatt med for å illustrere foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

En flytende formulering ble fremstillet som følger:

2) Fremstillingsmetode

I en hjelpebeholder av passende størrelse, ble det tilsatt 19,4 L propylenglykol. Under omrøring ble propylenglykolen tilsatt 1,50 kg metyl-hydroksybenzoat og 180 g propyl-hydroksybenzoat og blandet inntil oppløsning. Renset vann ble helt over i en rustfri stålbeholder som var forbundet med en blander. Under blanding ble paraben og glykolløsning, 200,0 kg sukrose, 1 g vannfri sitronsyre, 11 g natriumcitrat-dihydrat, 800 g kunstig jordbærsmak, 600 g kunstig banansmak og 10 kg lamivudin tilsatt og blandet. En tilstrekkelig mengde renset vann for å gi 201,65 kg ble tilsatt og blandet. En prøve av løsningen ble uttatt, og pH ble målt og justert til pH 6,0. Løsningen ble filtrert gjennom et klarnefilter over i en beholder av passende størrelse.

Eksempel 2

Antimikrobiell effektivitetstesting ble foretatt ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i The United States Pharmacopeia, 23 <51>, (1995), United States Pharmacopeial Convention, Rockville, Md. 1994, s. 1681.

Tabell 1. Resultater av antimikrobiell konserverende effektivitetstesting av lamivudin, 10 mg/mL etanol-fri peroral løsning (Eksempel 1).

Spesifikasjoner

Gjær og mugg ( A. niger, C. albicans) : 1 log reduksjon etter 14 dager, ingen økning inntil dag 28.

Bakterier: 3 log reduksjon etter 14 dager, ingen økning inntil dag 28.

pH 6,0

Eksempel 3

Tabell 2. 14 dagers log reduksjonsverdier for lamivudinformuleringer (10 mg/mL).

Spesifikasjoner

Gjær og mugg ( A. niger, C. albicans, Z. rouxii) : 1 log reduksjon etter 14 dager, ingen økning inntil dag 28.

Bakterier: 3 log reduksjon etter 14 dager, ingen økning inntil dag 28.

Claims

1. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den er inneholder mindre enn 3 % etanol og 0,005% etylendiamintetraeddiksyre og omfatter lamivudin eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, og et konserverings-system, hvor konserveringssystemet ytterligere omfatter parabener, hvor blandingen har en pH større enn 5,5.

2. Farmasøytisk blanding omfattende lamuvidin, karakterisert ved at den inneholder mindre enn 3% etanol og inneholder mindre enn 0,005% etylendiamin-tetraeddiksyre og oppviser antimikrobiell effekt og dessuten omfatter parabener, hvor blandingen har en pH større enn 5,5.

3. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at parambenene er metyl-paraben og propyl-paraben, hvor blandingen har en pH større enn 5,5.

4. Farmasøytisk blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -3, karakterisert ved at konsentrasjonen av metyl-paraben er 0,96 mg/mL til 2 mg/mL og konsentrasjonen av propyl-paraben er 0,1 mg/mL til 0,2 mg/mL.

5. Farmasøytisk blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -4, karakterisert ved at pHeri området 5,56-7,4.

6. Farmasøytisk blanding ifølge krav 5, karakterisert ved at pH er 6,0.

7. Farmasøytisk blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at mengden av lamivudin er i området 0,1 -100 mg/mL.

8. Farmasøytisk blanding ifølge krav 7, karakterisert ved at mengden av lamivudin er i området 5 - 20 mg/mL.

9. Farmasøytisk blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den dessuten omfatter et ytterligere terapeutisk middel.

10. Farmasøytisk blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den er for peroral administrering.

11. Anvendelse av lamivudin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av en farmasøytisk blanding ifølge kravene 1-10, for bruk ved behandling eller forebyggelse av virusinfeksjoner.

12. Anvendelse av lamivudin ifølge krav 11, til behandling eller forebyggelse av HIV.

13. Anvendelse av lamivudin ifølge krav 11, til behandling eller forebyggelse av HBV.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved det trinn å bringe i forbindelse med hverandre lamivudin eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, og en bærer.