JP2001501974A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（(−)−２，３’−ジデオキシ，３’−チアシチジン、エピビル(Epivir)(商標名)、ラミブジン）を含有する新規医薬製剤および医学的治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物 発明の分野 本発明は、（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル）−１ ，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（(−)− ２'，３’−ジデオキシ，３’−チアシチジン、エピビル(Epivir)(商標名)、ラ ミブジン）を含有する新規医薬組成物および医学的治療におけるそれらの使用に 関する。 発明の背景 レトロウイルスは、複製のためにまずゲノムのＲＮＡをＤＮＡへと「逆転写」 しなければならない（「転写」とは慣例的にＤＮＡからのＲＮＡの合成をいう）Ｒ ＮＡウイルスのサブグループをなしている。ひとたびウイルスゲノムがＤＮＡの 形態で宿主細胞のゲノムに組込まれると、複製を目的とした宿主細胞の転写／翻 訳機構を利用することができるようになる。ウイルスＤＮＡはひとたび組込まれ ると、実施的には宿主細胞のＤＮＡと区別できなくなり、このような状況ではこ のウイルスは細胞が生きている限り存続する。 レトロウイルスの１種であるヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)は、ＡＩＤＳ（後 天性免疫不全症候群）患者またはしばしばＡＩＤＳに先行する症状を患う患者か ら再現性よく単離されてきた。ＡＩＤＳは患者を致命的な日和見感染症に掛かり やすくする免疫抑制または免疫破壊疾患である。特徴としてＡＩＤＳはＴ細胞、 特にＣＤ４表面マーカーを有するヘルパーインデューサーのサブセットの進行性 の欠乏を伴う。ＨＩＶは細胞病理学上のものであり、ＣＤ４マーカーを有するＴ 細胞に優先的に感染しこれを破壊するものと思われ、今や一般にはＨＩＶはＡＩ ＤＳの病原体であると認識されている。ＡＩＤＳ関連症候群(ＡＲＣ)、進行性全 身リンパ節症(ＰＧＬ)、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病、ＡＩＤＳ性痴呆症候 群などのＡＩＤＳ関連神経症、多発性硬化症、または局所的不全対麻痺などの臨 床例、ならびにまた無症候性患者の症例などを含む抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩ Ｖ陽性状態もまた、適当な抗ウイルス治療により治療され得る症例である。 国際的にますます重大な衛生問題になりつつある病原体として認識されている 別のＲＮＡウイルスに、非Ａ型、非Ｂ型肝炎ウイルスがある。輸血後の慢性非Ａ 、非Ｂ型肝炎の場合の少なくとも８０％が今やＣ型肝炎と同定されたウイルスの よるものであることが判っており、このウイルスは血液製剤がＢ型肝炎に関して スクリーニングされる臨床環境における輸血後肝炎のおそらくは実質的に総ての 場合を占めるであろう。急性Ｃ型肝炎感染のおよそ半数の場合は数ヶ月のうちに 自然に解消するが、残りは慢性化し、その結果総てではなくともかかる場合の多 くで硬変症および肝細胞腫の可能性を伴って慢性肝炎が起こる。Ｃ型肝炎ウイル スの構造は解明されており、このウイルスはフラビウイルスと類似性を有する一 本鎖ＲＮＡウイルスと同定されている。 Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）はヒトに感染する小さなＤＮＡ含有ウイルスであ る。それはヘパドナウイルス（hepadnavirus）として知られている密接に関連し たウイルスのクラスのメンバーであり、その各々のメンバーは、ウッドチャック やアヒルなどの哺乳類かまたは鳥類のいずれかの宿主に選択的に感染する。ヘパ ドナウイルスゲノムの複製メカニズムへの最近の洞察は、ＲＮＡ中間生成物の逆 転写の重要性を示し、このことは逆転写酵素が論理的な化学療法の標的であるこ とを示唆している。ＨＢＶは世界中に広がる重大な重要性を有する病原ウイルス である。このウイルスは病因学的に主に肝細胞腫に関連し、世界の肝臓癌の８０ ％を引き起こしていると考えられる。ＨＢＶ感染の臨床上の影響は頭痛、発熱、 不快感、悪心、嘔吐、食欲不振および腹痛に及ぶ。このウイルスの複製は通常免 疫応答により制御され、回復の経過はヒトでは数週間または数ヶ月続くが、感染 はさらに重篤になり、前記で概略を示した持続性の慢性肝疾患をもたし得る。 米国特許第５，０４７，４０７号は、（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２ −ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリ ミジン−２−オン（エピビル(商標名)、ラミブジン）ならびにウイルス感染症の 治療および予防におけるその使用を開示している。ラミブジンはＨＩＶおよびＨ ＢＶなどの他のウイルスに対して抗ウイルス活性があることが判っている。臨床 で使用される現行のラミブジン液体製剤は、二ナトリウム（エチレンジニトリロ ）四酢酸二水和物（エデテートニナトリウム、ＥＤＴＡ）と６％（ｖ／ｖ）エタ ノールを含んでいる。しかしながらエタノールまたは他の鎮静剤およびＥＤＴＡ または他の不必要な抗酸化剤を含まない液体製剤は、特に小児科および腎臓また は肝臓を損なった成人での使用に有利であると考えられる。 アルコールおよびＥＤＴＡの添加は細菌、酵母および糸状菌に対する防腐効力 を維持するために必要であると考えられる。キレート剤であるＥＤＴＡは、通常 グラム陰性菌の細胞壁の安定性あずかるＭｇ²⁺およびＣａ²⁺イオンをキレート化 することにより多くの抗菌剤の活性を増すことが判っている。ラミブジン経口水 剤の防腐効力に作用する因子に関する研究において、Nguyen et alは、ＥＤＴＡ 濃度を増すことで、またｐＨを４．５から７．５に高めることで防腐効力が向上 することを報告している(Nguycn，N-A.T.,et．al.，Drug Development and Indu strial Pharmacy 21，14，1671-1682，1995)。同研究では、ｐＨを４．５から７ ．５に高めることでラミブジンの化学安定性が増すことを報告している。防腐効 力はｐＨ７．５で最も高いが、ｐＨを４．５から７．５に高めると、ヒドロキシ ベンゾエートのエステル（以後パラベン類と呼ぶ）などの防腐剤が大量に分解さ れてしまう。総ての製剤が細菌および酵母に対して有効であるが、糸状菌アスペ ルギルス・ニガー(Aspergillus niger)に対しては効果がない。 ラミブジン経口水剤の防腐効力に対するアルコール濃度の影響を評価する研究 において、Wellらは、ラミブジン経口水剤からアルコールを減じたまたは除去し た結果、防腐効力が許容されなくなることを報告している(well et al.,Pharmac eutical Research,10(10),S171,1993)。 現行ではラミブジンは、ｐＨ５．５にて、０．０１％ＥＤＴＡ、０．１２％（ ｗ／ｖ）メチルパラベン、０．０１５％プロピルパラベン、および６％エタノー ルを用いて処方されている。この製剤ではＥＤＴＡはｐＨと防腐効力の双方を維 持する働きをする。このパラベン濃度およびｐＨでは、United States Pharmaco peia(USP)基準(United States Pharmacopeia 23,<51>,p.1681,1995)、ＢＰ基準( Efficacy of Antimicrobial Preservation，Appendix XVI C，1995)およびＰｈ Ｅｕｒ基準(Efficacy of Antimicrobial Preservation，Chapter VIII.14，1992 )に従うAntimicrobial Preservative Effectiveness(APE)試験を通過するために はエタノールが必要である。パラベンの化学安定性を保つためにはｐＨは５．５ に維持された。発明者らは驚くべきことに、ラミブジンをｐＨ＞５．５で処方す ると防腐効力は急激に高まることを見出し(図１)、パラベン濃度はエタノール含 有製剤におけるパラベン濃度の２０〜２５％まで増加される。 発明者らは本発明のラミブジンの経口製剤が意外にもエタノールおよびＥＤＴ Ａを除去しても防腐効力と化学安定性を維持することを見出した。 本発明の目的は、ラミブジンと、防腐効力を維持しながらエタノールおよびＥ ＤＴＡの除去を可能にする防腐系とを含んでなる医薬組成物を提供するこにある 。 発明の概要 本発明は実質的にエタノールおよびＥＤＴＡを含まず、安全かつ治療上有効な 量のラミブジンまたは薬学上許容されるその誘導体と、防腐効力を与えｐＨを５ ．５より高く維持するのに十分な濃度でパラベンを含んでなる防腐系とを含んで な る医薬組成物に関する。 発明の詳細な説明 本明細書において「安全かつ治療上有効な量」とは、薬剤、化合物、組成物、 製剤または医薬の、薬剤または医薬を投与する哺乳類の組織を重大に損なうこと なく、ヒトまたは他の哺乳類の疾患を緩和または逆転または治療するために十分 な量を意味する。 本明細書において「薬学上許容される誘導体」とは、薬学上許容される塩、溶 媒和物、エステルもしくはエステルなどの塩のいずれも、または受容者に投与し た際に意図した有効成分を（直接もしくは間接的に）提供できる他の化合物のい ずれも、または有効代謝産物もしくはその残渣のいずれもを意味する。 本明細書において「実質的に含まない」とは、その医薬組成物に対する物質の 効果がより小さいか、またはその医薬組成物に対して物質の優先性が低い量で存 在することを意味する。実質的にエタノールを含まない医薬組成物は例えば３％ より低いエタノール、有利には０〜１％のエタノールを含んでもよい。実質的に ＥＤＴＡを含まない医薬組成物は例えば０．００５％より低いＥＤＴＡを含んで もよい。 本明細書において「防腐効力」または「防腐効果」とは、プロトコール＜５１ ＞、p1681，United States Pharmacopeia，1995で定義したＵＳＰ基準を持たす 組成物を意味する。（ａ）生存力のある細菌濃度が第１４日目までに最初の濃度 の０．１％以下に低下し；(ｂ)最初の１４日間、生存力のある酵母および糸状菌 の濃度を維持しているか、またはそれを下回り；かつ(ｃ)残り２８日間の試験期 間の間、各試験微生物の濃度がこれら示されたレベルを維持しているか、または それを下回れば、防腐剤は試験製剤において効果がある。同様の基準がＢＰ基準 (Efficacy of Antimicrobial Preservation，Appendix XVI C，1995)、およびＰ ｈＥｕｒ基準(Efficacy of Antimicrobial Preservation,Chapter VIII.14,1992 )でも定義されてい る。 本明細書において「防腐系」とは、防腐効力が生じる成分および条件（例えば ｐＨ）を意味する。 本明細書で「治療」に対する言及は、確立された疾患、感染症またはその症状 の予防および治療に双方に拡張されることが当業者に認識されるであろう。 本明細書で用いる場合、「ＥＤＴＡ」とはエチレンジアミン四酢酸を意味し、 二ナトリウムＥＤＴＡ(エデテート二ナトリウム、（エチレンジニトリロ）四酢 酸二ナトリウム塩、二ナトリウムエチレンジアミン四酢酸塩)、カルシウム二ナ トリウムＥＤＴＡ、ナトリウム鉄（III）ＥＤＴＡなどが含まれる。 本発明の組成物は、安全かつ治療上有効な量の薬学上許容される担体とともに 、安全かつ治療上有効な量のラミブジンまたは薬学上許容されるその塩、溶媒和 物、誘導体を使用する。 本発明の１つの態様によれば、実質的にエタノールおよびＥＤＴＡを含まず、 ラミブジンとパラベンとを含んでなる医薬組成物を提供し、該組成物はｐＨ＞５ ．５で処方する。 本発明の製剤のｐＨは５．５６〜７．４の範囲内、有利には５．５６〜６．５ の範囲、さらに有利には５．８〜６．２の範囲、特には約６．０であってよい。 本発明によれば、ヒドロキシベンゾエートのエステル(パラベン)のいずれも、 またはエステルなどの組み合わせ使用してもよく、これにはメチルおよびプロピ ルパラベン、ならびにブチルおよびプロピルパラベンの組み合わせが含まれる。 本発明のさらなる態様では、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含有す るラミブジン製剤が提供される。経口水剤および懸濁剤のためには、メチルパラ ベンの濃度範囲は０．０９６〜０．２％（０．９６ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬ） であってよく、プロピルパラベンの濃度範囲は０．０１％〜０．０２％（０．１ 〜０．２ｍｇ／ｍＬ）であってよい。 メチルパラベンの濃度範囲は０．１５〜０．２％(１．５ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ ／ｍＬ)、プロピルパラベンの濃度範囲は０．０１８〜０．０１９％（０．１８ 〜０．１９ｍｇ／ｍＬ）であることが有利であり得る。 本発明のさらなる態様によれば、いずれの好適な緩衝液を用いて、ｐＨ＞５． ５としてもよい。クエン酸またはリン酸ナトリウムを用いることが有利であり得 る。 本発明の組成物は、所望により希釈剤、可溶化剤、香味剤、増粘剤(例えば、 ポリエチレングリコール)、甘味料、緩衝剤、または当技術分野で一般的に用い られる他の賦形剤のいずれを使用してもよい。 ラミブジンの製造方法については、出典明示して本明細書の一部とみなされる ＷＯ９２／２０６６９およびＷＯ９５／２９１７４の双方に記載されている。 本発明には、薬学上許容される塩、エステル、もしくはかかるラミブジンエス テルの塩、または安全かつ治療上有効な量の化合物をヒト被験者に投与した際に 、抗ウイルス活性を有する代謝産物もしくはその残渣を（直接または間接的に） 提供することができる他の化合物いずれもが含まれる。 本発明の組成物は、組成物の物理的および化学的特性に適した方法および技術 を使用し処方することができ、それらは経口投与形を製造する当業者により一般 的に使用される(Remington,The Science and Practice of Pharmacy,19th ed.,1 995)。 本発明の製剤は、液体形態、例えばシロップ剤、懸濁液、または水剤をはじめ とする直接的経口投与に適合させた種々の形態で提供してもよい。本発明によれ ば、この製剤は、かかる製剤中で慣例的に使用される賦形剤として、他の薬学上 許容される担体を含んでもよい。従って、例えばシロップ剤としては、砂糖シロ ップ、ソルビトール、または水素化グルコースシロップを含んでもよい。懸濁剤 としては、メチルセルロース、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウ ムまたは散在性セルロースなどの沈殿防止剤を含んでよい。水剤としては、液体 グルコース、レブロース、キシリトール、マルチトール、またはリカシンなどの 甘味料を含んでよい。この製剤を所望により、人工または天然フレーバーで矯味 矯臭してもよい。 この製剤は、経口投与に好適なものを含む。通常、この製剤は投与単位形で提 供してよく、製薬技術分野で十分に公知のいずれの方法によって製造してもよい 。かかる方法は、有効成分を１以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を 含んでいる。一般に、この製剤は一定かつ均質に有効成分を担体に会合させるこ とにより製造できる。 経口投与に好適な本発明の製剤は、水剤、または水溶液もしくは非水溶液中の 懸濁液；あるいは水中油エマルションまたは油中水エマルションとして提供して もよい。 本発明の製剤は、製薬産業内で製剤を製造する際に通常使用される方法および 技術を用いて製造すればよい。 本発明の製剤において、ラミブジンの必要量は治療しようとする病状の重篤度 、および受容者の年齢および病状をはじめとするいくつかの要因に依存し、最終 的には主治医の裁量にあろう。しかしながら、一般的に好適な有効用量は１日に つき０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ（受容者の体重）の範囲内であってよく、０．１〜 ５ｍｇ／ｋｇ／日が有利であろう。所望の用量は、例えば０．１〜１００ｍｇ／ ｍＬ、有利には５〜２０ｍｇ／ｍＬを含有する１、２、３、４またはそれ以上の 副用量として提供することが好ましい。 本発明の製剤は、ＨＩＶ感染をはじめとするヒトレトロウイルス感染、および かかる感染が原因で起こる臨床例、例えばエイズ、ＡＲＣ、進行性全身リンパ節 症（ＰＧＬ）およびＨＩＶ血清反応陽性およびエイズ抗体陽性状態の治療または 予防を目的に使用してよい。 本発明の製剤は、ヒトＢ型肝炎（ＨＢＶ）感染、およびかかる感染が原因で起 こる臨床例の治療または予防に使用してよい。 本発明の製剤を、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ザルシ タビン、ジダノシン、スタブジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’ −フルオロウリジンおよび（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロ キシメチル）１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン、１５９２Ｕ８９； 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン、ＴＩＢＯ、およびα−Ａ ＰＡ；ＨＩＶタンパク質分解酵素阻害剤、例えばサキナビール、インジナビール 、リトナビール、１４１Ｗ９４；他の抗ＨＩＶ剤、例えば可溶性ＣＤ４；免疫モ ジュレーター、例えばインターロイキンＩＩ、エリトロポエチン、ツカレゾール ；およびインターフェロン、例えばα−インターフェロンなどのＨＩＶ感染の治 療に好適な他の治療薬と組み合せて医学的治療に使用してよい。 本発明の製剤は、α−インターフェロンなどのＨＢＶ感染の治療に好適な他の 治療薬と組み合せて医学的治療に使用してよい。 かかる組み合せ治療の成分を単独または組み合せ製剤のいずれかで同時に、ま たは例えば、逐次組合せ効果が達成されるよう種々の回数で投与してよい。 以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の正当な範囲を 限定することを意図するものではない。実施例１ 下記のようにして液体製剤を製造した。 １）組成物成分 量／１０００バッチ ラミブジン^* １０．００ｋｇ スクロース ２００．０ｋｇ メチルヒドロキシベンゾエート １．５０ｋｇ プロピルヒドロキシベンゾエート １８０ｇ 人工ストロベリーフレーバー ８００ｇ 人工バナナフレーバー ６００ｇ クエン酸ナトリウム二水和物 １１ｇ 無水クエン酸 １ｇ プロピレングリコール^** １９．４Ｌ ＮａＯＨ／ＨＣｌ、必要に応じて調整 ｐＨ６．０ 精製水 １０００Ｌまで^* 量は純度によって補正してもよい。^** プロピレングリコール容量は真の密度１．０３３ｇ／ｍＬを用い、重量により 算出する ２）製造方法 適当な大きさの補助容器に１９．４Ｌのプロピレングリコールを添加した。混 合しながらこのプロピレングリコールへ、１．５０ｋｇのメチルヒドロキシベン ゾエートと１８０ｇのプロピルヒドロキシベンゾエートを添加し、溶解するまで 混合した。精製水をミキサーを備えたステンレス鋼製容器へ分注した。混合しな がらパラベンおよびグリコール溶液、２００．０ｋｇのスクロース、１ｇの無水 クエン酸、１１ｇのクエン酸ナトリウム二水和物、８００ｇの人工ストロベリー フレーバー、６００ｇの人工バナナフレーバーおよび１０ｋｇのラミブジンを添 加し、混合した。２０１．６５ｋｇを作製するのに十分量の精製水を添加し、混 合した。この溶液のサンプルを採取し、ｐＨを測定し、ｐＨ６．０に調整した。 この溶液を清澄化フィルターで適当な大きさの受容器に濾過した。実施例２ The United States Pharmacopcia 23＜51＞(1995)，United States Pharmacop eial Convention，Rockville，Md.，1994,p．1681に記載の方法を用い、抗微生 物防腐効果試験を行った。 表１．ラミブジン１０ｍｇ／ｍＬエタノールを含まない経口水剤（実施例１） についての抗微生物防腐効力試験の結果詳細 酵母および糸状菌(Ａ．ニガー、Ｃ．アルビカンス)：１４日で１ｌｏｇ減少、 ２８日まで増加せず。 細菌：第１４日目で３ｌｏｇ減少、第２８日目まで増加せず。 ｐＨ６．０ 実施例３ The United States Pharmacopeia 23＜51＞(1995)，United States Pharmacop eial Convention，Rockville，Md.，1994,p．1681に記載の方法を用い、抗微生 物防腐効力試験を行った。 表２．ラミブジン製剤（１０ｍｇ／ｍＬ）の第１４日目のｌｏｇ減少値詳細 酵母および糸状菌(A．niger、C．albicans、Z．rouxii)：第１４日目で１ｌｏ ｇ減少、第２８日目まで増加せず。 細菌：第１４日目で３ｌｏｇ減少、第２８日目まで増加せず。 ^*プラシーボ^** ボールドの数字は１００％低下を表す

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年２月２５日（１９９９．２．２５） 【補正内容】 請求の範囲 １． 実質的にエタノールを含まず、０．００５％より低い濃度のエチレンジ アミン四酢酸を含み、ラミブジンまたは薬学上許容されるその誘導体と防腐系( 防腐系はパラベン類を含む)とを含んでなり、５．５より高いｐＨを有する、医 薬組成物。 ２． 実質的にエタノールを含まず、０．００５％より低い濃度のエチレンジ アミン四酢酸を含み、抗微生物性の防腐効力を示し、パラベン類を更に含んでな り、５．５より高いｐＨを有する、ラミブジンを含んでなる医薬組成物。 ３． その処方物が実質的にエタノールおよびエチレンジアミン四酢酸を含ま ず、ＰｈＥｕｒ／ＢＰ／ＵＳＰ明細に適合する、ラミブジンを含んでなる医薬組 成物。 ４． 実質的にエタノールを含まず、０．００５％より低い濃度のエチレンジ アミン四酢酸しか含まず、ラミブジンまたは薬学上許容されるその誘導体、メチ ルパラベン、およびプロピルパラベンを含んでなり、５．５より高いｐＨを有す る医薬組成物。 ５． メチルパラベン濃度が０．９６ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬであって、プ ロピルパラベン濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜 ４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ６． ｐＨが５．５６〜７．４の範囲内である、請求項１〜５のいずれか１項 に記載の医薬組成物。 ７． ｐＨが６．０である請求項６記載の医薬組成物。 ８． ラミブジン量が０．１〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲内である、請求項１〜 ７のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ９． ラミブジン量が５〜２０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、請求項８記載の医 薬組成物。 １０． 第二の治療薬を更に含んでなる、前記請求項のいずれか１項に記載の 医薬組成物。 １１． 経口投与用の前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。 １２． 薬学上安全かつ有効な量の請求項１〜１１記載の医薬組成物を投与す ることによるウイルス感染症の治療方法。 １３． ウイルス感染症の治療または予防に使用する請求項１〜１１のいずれ か１項に記載の医薬組成物の製造のための、ラミブジンまたは薬学上許容される その誘導体の使用。 １４． ＨＩＶの治療または予防のための、請求項１３記載のラミブジンの使 用。 １５． ＨＢＶの治療または予防のための、請求項１３記載のラミブジンの使 用。 １６． ラミブジンまたは薬学上許容されるその誘導体を担体と会合させる工 程を含んでなる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法 。 １７． 本明細書において開示された医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウォーレン、エム．ケイシイ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．実質的にエタノールおよびエチレンジアミン四酢酸を含まず、ラミブジン または薬学上許容されるその誘導体と防腐系とを含んでなる医薬組成物。 ２．実質的にエタノールおよびエチレンジアミン四酢酸を含まず、抗微生物性 の防腐効力を示す、ラミブジンを含んでなる医薬組成物。 ３．パラベン類を更に含んでなり、５．５より高いｐＨを有する、請求項１ま たは２記載の医薬組成物。 ４．その処方物が実質的にエタノールおよびエチレンジアミン四酢酸を含まず 、ＰｈＥｕｒ／ＢＰ／ＵＳＰ明細に適合する、ラミブジンを含んでなる医薬組成 物。 ５．実質的にエタノールおよびエチレンジアミン四酢酸を含まず、ラミブジン または薬学上許容されるその誘導体、メチルパラベン、およびプロピルパラベン を含んでなり、５．５より高いｐＨを有する医薬組成物。 ６．メチルパラベン濃度が０．９６ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬであって、プロ ピルパラベン濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜５ のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ７．ｐＨが５．５６〜７．４の範囲内である、請求項１〜６のいずれか１項に 記載の医薬組成物。 ８．ｐＨが６．０である請求項７記載の医薬組成物。 ９．ラミブジン量が０．１〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲内である、前記請求項の いずれか１項に記載の医薬組成物。 １０．ラミブジン量が５〜２０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、請求項９記載の医 薬組成物。 １１．さらに第二の治療薬を含んでなる、前記請求項のいずれか１項に記載の 医薬組成物。 １２．経口投与用の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。 １３．薬学上安全かつ有効な量の請求項１〜１２に記載の医薬組成物を投与す ることによるウイルス感染症の治療法。 １４．ウイルス感染症の治療または予防に使用する請求項１〜１２のいずれか １項に記載の医薬組成物の製造のための、ラミブジンまたは薬学上許容されるそ の誘導体の使用。 １５．ＨＩＶの治療または予防のための、請求項１４記載のラミブジンの使用 。 １６．ＨＢＶの治療または予防のための、請求項１４記載のラミブジンの使用 。 １７．ラミブジンまたは薬学上許容されるその誘導体を担体と会合させる工程 を含んでなる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。 １８．本明細書において開示された医薬組成物。