SK284244B6

SK284244B6 - Farmaceutický prostriedok na liečenie HIV infekcie na orálne podanie

Info

Publication number: SK284244B6
Application number: SK1269-98A
Authority: SK
Inventors: Arup K. Roy; Lloyd Gary Tillman
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1997-03-21
Publication date: 2004-12-01
Also published as: ES2190528T3; SK126998A3; NO984386L; ATE230602T1; CA2249336C; NO984386D0; HK1016896A1; GEP20012464B; DE69718315D1; AU2159197A; NZ331645A; TR199801881T2; CY2444B1; CA2249336A1; BR9708238A; AP9801343A0; SI0906107T1; AP1150A; IS2066B; EP0906107B1

Abstract

Farmaceutický prostriedok, obsahujúci inhibítor HIV proteázy, konkrétne obsahujúci tetrahydro-3-furanylester kyseliny 3S-[3R*-(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl]-(2- metylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-fenyl-metyl)-propyl]-karbamovej (alternatívne známy ako VX 478 alebo 141W94) a tokoferol a ich použitie v terapii.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález patrí do farmaceutickej oblasti, najmä do oblasti podania liečiv, presnejšie do oblasti podania inhibítorov HIV proteáz.

Predkladaný vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich inhibítory HIV proteázy a ich použitie v terapii.

Doterajší stav techniky

Inhibítory HIV proteáz majú silnú aktivitu proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV), príčinnému agens syndrómu získanej imunodeftciencie (AIDS) a príbuzných ochorení, ako je AIDS-príbuzný komplex (ARC). Príklady zlúčenín inhibujúcich proteázy zahrnujú tie, ktoré sú opísané vo WO 94/05639, WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16501, WO 95/16688, WO/US 94/13085, WO/US 94/12562, US 93/59038, EP 541168, WO 94/14436, WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08701, WO 95/32185 a US patentu č. 5256783, najmä (S)-N-((.a.S)-((lR)-2-((3S,4aS,8aS)-3-(terc.butylkarbamoyl)-okta-hydro-2-(JH)-izochinolyl)-l-hydroxyetyl)fenetyl)-2-chinaldaminosukcínimid monometánsulfonát (saquinavir), N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-(fenylmetyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-(N-terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))-pentánamid (indinavír), 10-hydroxy-2-metyl-5-(l-metyletyl)-l-(2-(1-metyl etyl)-4-tiazolyl)-3,6-dioxo-8,l 1 -bis(fenylmetyl)-2,4,7,12-tetraazatridekán-13-ová kyselina, 5-tiazolyl-metylester (ritonavír), (N-(l,l-dimetyl)dekahydro-2-(2-hydroxy-3-((3-hydroxy-2-metyl-benzoyl)amino)-4-(fenyltio)butyl)-3-izochinolínkarboxamid monometán-sulfonát (nelfinavír) a príbuzné zlúčeniny.

Konkrétne je tetrahydro-3-furanylester kyseliny 3S-[3R*-(lR*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(2-metylpropyl)-amino]-2-hydroxy-l-fenylmetyl)propyl]karbamovej; 3(S)-N-(3-tetrahydrofuranyloxykarbonyl)amino-1 -(N,N-izobutyl-4-aminobenzén-sulfonyl)amino-2-(S)-hydroxy-4-fenylbután; 4-amino-N-(2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-(tetrahydrofurán-3-(S)-yloxykarbonylamino)-butyl)-N-izobutylbenzénsulfónamid (alternatívne známy ako VX 478 alebo 141W94) ukázaný ako štruktúra zlúčeniny vzorca (I).

NH, ó x Ϋ (I)

Bolo zistené, že zlúčenina vzorca (I), opísaná vo WO 94/05639 a uvedená tu ako odkaz, je účinná najmä ako inhibítor HIV-1 a HIV-2. Výhodná je najmä zlúčenina vzorca (J)·

Je možné, že inhibítor HIV proteázy má vysokú účinnosť proti HIV, ale je samozrejme zásadné, či pri podaní pacientovi tento inhibítor HIV proteázy dosiahne miesto účinku v množstve a trvaní účinku dostatočnom na terapeutický účinok, ale nie v takých hladinách, pri ktorých sú prítomné nadmerné a nežiaduce toxické účinky. Rovnako

ako pre iné lieky je biodostupnosť inhibítora HIV proteázy určená tak, aby boli pri podaní pacientovi splnené uvedené kritériá.

Definíciu „biodostupnosti“ je možné nájsť vo Pharmaceutical Science, Remington, 17. vydanie, strana 1424, ako je citované ďalej.

„Biodostupnosť je absolútny termín, ktorý je ukázaný meraním času (rýchlosti) a celkového množstva (rozsahu) liečiva, ktoré sa dostane do systémového obehu z podanej dávkovej formy“.

Existuje mnoho faktorov, ktoré ovplyvňujú biodostupnosť liečiva. Pred absorpciou musí liečivo prejsť do roztoku a preto je kľúčovým faktorom rýchlosť rozpustnosti liečiva. Typická trieda inhibítorov HIV proteáz má zlé fyzikálne charakteristiky, ako je zlá rozpustnosť a zmáčavosť, a preto je ich rýchlosť rozpúšťania nízka. Preto majú prostriedky takýchto liečiv vo forme obyčajných tabliet alebo kapsúl nízku biodostupnosť a je nutné ich podať v oveľa väčších množstvách na dosiahnutie terapeutického účinku.

V súčasnosti dostupné prostriedky inhibítorov HIV proteáz na orálne podanie sú vo forme práškov alebo tabliet. Jednako sú inhibítory HIV proteáz v týchto orálnych prostriedkoch obyčajne zlé rozpustné, a preto majú zlú biodostupnosť z uvedených dôvodov. Napríklad, rozpustnosť vo vode pre zlúčeniny podľa vzorca (I) je len 0,095 mg/ml pri izbovej teplote a nemení sa významne s pH (obr. 1). Okrem toho, zlúčenina podľa vzorca (I) je zle zmáčavá. Preto je formulovanie zlúčenín s použitím štandardných techník formulácie ťažké a vedie za akýchkoľvek okolnosti k vzniku formulácii s nízkou biodostupnosťou.

Preto sú zlepšenia biodostupnosti inhibítorov HIV proteáz významným cieľom v tejto oblasti, pretože tým bude získaných veľa výhod, ako je napríklad nižšie potrebné množstvo podaného liečiva na dosiahnutie rovnakého terapeutického účinku a potreba menšieho množstva dávok v kratších intervaloch, čo zlepši spoluprácu pacienta.

Na vylúčenie vplyvu rýchlosti rozpúšťania, ktorá limituje prostriedky a na zlepšenie biodostupnosti sme formulovali zlúčeniny vzorca (I) ako roztok vhodný na orálne podanie. Zistili sme, že 10 mg/ml zlúčeniny vzorca (I) v roztoku polyetylénglykolu 400 (PEG 400) má orálnu biodostupnosť 25 až 30 % (tabuľka 1). Jednako, pri vyšších koncentráciách zlúčeniny vzorca (I) v PEG 400 (250 mg zlúčeniny vzorca (I) na gram roztoku) je biodostupnosť znížená na polovičné hodnoty dosiahnuté s roztokom 10 mg/ml a maximálna dosiahnutá koncentrácia (Cmax) je tiež drasticky redukovaná (tabuľka 1).

Prekvapivo sa zistilo, že keď je zlúčenina vzorca (I) podaná ako roztok, obsahujúci d-a-tokoferyl polyetylénglykol 1000 sukcinát (vitamín B-TPGS), tak je biodostupnosť zlúčeniny podľa vzorca (I) výrazne zlepšená.

Vitamín E-TPGS je vo vode rozpustná forma vitamínu E a bola zistená jeho účinnosť ako prísady na navodenie emuzifikácie lipofilných substancií, keď pôsobí ako nciónové povrchovo aktívne činidlo a zlepšuje biodostupnosť určitých liečiv.

V The Lancet 1991, 338: 212 až 214, Sokol R. J. et al. uvádzajú, že súčasné podanie vitamínu E-TPGS s cyklosporínom zlepšuje biodostupnosť cyklosporínu.

Vo WO 95/31217 (Dumex Ltd.) sa uvádza, že tokoferoly môžu byť použité ako rozpúšťadlá a/alebo emulzifikačné činidlá pre liečivá v podstate nerozpustné vo vode, najmä na prípravu lokálnych prostriedkov. Použitie vitamínu E-TPGS ako emulzifikačného činidla na použitie v prostriedkoch, obsahujúcich vysoké hladiny A-tokoferolu ako lipidovej vrstvy je špecificky uvedené na stranách 7 až 8 a 12. Príklady opísaných prostriedkov na lokálne podanie obsahujú vitamín E-TPGS, ako sú príklady 1 až 5, typicky obsahujú lipidovú vrstvu (α-tokoferol), liečivo a vitamín E-TPGS ako emuzifikačné činidlo, v množstvách menších ako 25 % hmotnostných prostriedku. Nie sú tu uvedené prostriedky inhibítorov HIV proteáz.

Vo WO 96/36316 (Abbott Laboratories), ktorá bola publikovaná po dátume priority, ale pred dátumom podania tejto prihlášky, je uvedené, že vitamín E-TPGS môže byť použitý na zlepšenie podania lipofilných zlúčenín vo forme samoemulzifikujúceho prekoncentrátu prostriedku, obsahujúceho a) lipofilné liečivo (konkrétne je uvedený cyklosporín), b) vitamín E-TPGS a c) lipofilnú fázu. Typické príklady opísaných prostriedkov, ako sú príklady 2 a 4, obsahujú menej ako 14 % hmotnostných vitamínu E-TPGS ako emulzifikačného činidla, lipidovú vrstvu a liečivo. Nie sú tu uvedené prostriedky inhibítorov HIV proteáz.

WO 94/05639 opisuje skupiny sulfoamidových derivátov, ktoré sú účinnými inhibítormi HIV-1 a HIV-2 proteázy. Je všeobecne známe, že inhibítory HIV proteázy tohto typu majú zlé fyzikálne vlastnosti, ako napr. nízku rozpustnosť a zmáčavosť, čo zapríčiňuje pomalé rozpúšťanie. Duchá tableta alebo kapsula takéhoto lieku teda bude mať nežiaducu nízku bioprístupnosť pri orálnom podaní. WO 94/05639 neposkytuje žiaden návod, ako by mohla byť orálna bioprístupnosť inhibítorov proteázy, hlavne VX-478, zvýšená.

WO 95/31217 opisuje použitie tokoferolu alebo jeho derivátu ako rozpúšťadla a/alebo emulgátora na v podstate nerozpustná a málo rozpustné biologicky účinné činidlá, najmä na výrobu farmaceutických kompozícií. Konkrétne, citácia opisuje použitie tokoferolu alebo jeho derivátu na prípravu farmaceutickej formulácie na miestne podanie. Možné výhody miestneho podania sú detailnejšie opísané na strane 1 a 2 opisu, a uvádza sa tam, že v tomto prípade je zvlášť uprednostňované podanie lieku cez sliznicu. Nikde v referencii sa neuvádza, že použitie tokoferolového derivátu rozpustného vo vode, v spojení so špecifickým inhibítorom HIV proteázy a bezvodným rozpúšťadlom by mohlo poskytnúť farmaceutický prijateľnú formuláciu na orálne podanie s takou podstatnou výhodou, že formulácia je vo forme tečúcej kvapaliny.

Podstata vynálezu

Teraz sme zistili, že biodostupnosť inhibítorov HIV proteáz môže byť výrazne zvýšená ich formuláciou vo forme kvapalného prostriedku, obsahujúceho vo vode rozpustný tokoferolový derivát, konkrétne vitamín E-TPGS.

Prekvapivo sa zistilo, že prostriedky, obsahujúce (a) inhibítor HIV proteázy a (b) vo vode rozpustný derivát tokoferolu v pomere od približne 1 : 0,5 do približne 1 : 10 íhmotnosť/hmotnosť) majú výhodné vlastnosti v zmysle biodostupnosti.

Predkladaný vynález preto poskytuje, v prvom uskutočnení, farmaceutický prostriedok na orálne podanie, obsahujúci (a) inhibítor HIV proteázy a (b) vo vode rozpustný derivát tokoferolu v pomere od približne 1 : 0,5 do približne 1 : 10 (hmotnosť/hmotnosť).

Ďalej sa zistilo, že prostriedky, obsahujúce a) inhibítor HIV proteáz, b) aspoň 20 % (hmotnosť/hmotnosť) vo vode rozpustného derivátu tokoferolu, ako je vitamín E-TPGS majú dobrú biodostupnosť aj vtedy, ak je inhibítor HIV proteáz prítomný vo vysokých koncentráciách.

Zistilo sa, že pre prostriedky inhibítorov HIV proteáz a vo vode rozpustných derivátov tokoferolu nie je potrebná lipofilná fáza, čo redukuje náklady a umožňuje výhodnejšie formulovanie prostriedku. Absencia lipofilnej fázy a schopnosť rozpúšťania inhibítora HIV proteáz pri oveľa vyšších koncentráciách bez nežiaduceho ovplyvnenia biodostupnosti znamená menšiu, výhodnejšiu, lacnejšiu a ľahšiu výrobu prostriedku.

Predkladaný vynález preto poskytuje, v ďalšom alebo alternatívnom uskutočnení, farmaceutický prostriedok na orálne podanie, obsahujúci (a) inhibítor HIV proteáz a (b) aspoň 20 % vo vode rozpustného derivátu tokoferolu za neprítomnosti lipofilnej fázy.

V ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok na orálne podanie, obsahujúci (a) inhibítor HIV proteázy a (b) aspoň 20 % vo vode rozpustného derivátu tokoferolu, kde pomer (a) k (b) je od približne 1 : 0,5 do približne 1:10 (hmotnosť/hmotnosť).

Výhodne je vo vode rozpustným derivátom tokorefolu vitamín E-TPGS.

Výhodne prostriedok podľa predkladaného vynálezu obsahuje od asi 10 % do asi 60 % (hmotnosť/hmotnosť) vo vode rozpustného derivátu tokoferolu, výhodne vitamínu E-TPGS, výhodnejšie od asi 20 % do asi 50 %, ako napríklad od asi 30 % až do asi 50 % hmotnostných, napríklad približne 30 %.

Výhodne je inhibítor HIV proteáz zlúčenina vzorca (I).

Pomer inhibítora HIV proteáz k vo vode rozpustnému derivátu tokoferolu v prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu je výhodne od asi 1 : 0,5 do asi 1 : 3, napríklad od asi 1 : 0,67 do asi 1 : 2,6 (hmotnosť/hmotnosť), výhodnejšie od asi 1 : 1,3 do asi 1 : 3.

Vo vode rozpustné deriváty tokoferolu, konkrétne vitamín E-TPGS, existujú pri teplote miestnosti ako tuhé vosky. Hoci môže byť inhibítor HIV proteáz podaný v deriváte tokoferolu rozpustnom vo vode, samotný, sú výhodne pridané ďalšie výhodné prísady na zlepšenie fyzikálnych vlastností prostriedku, napríklad pridaním hydrofilného nevodného rozpúšťadla, miešateľného s derivátom tokoferolu rozpustným vo vode na dosiahnutie tekutiny vhodnejšej na prípravu hmoty, napríklad do kapsúl z mäkkej želatíny. Okrem toho sa zistilo, že pridanie hydrofilného nevodného rozpúšťadla miešateľného s derivátom tokoferolu rozpustným vo vode zvyšuje rozpustnosť inhibítora HIV proteáz, čo umožňuje ďalšiu redukciu objemu prostriedku nutného na podanie účinnej dávky. Výhodnými farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami sú polyetylénglykol a propylénglykol. Môžu byť tiež použité polyvinylpyrolidóny. Pridanie polyetylénglykolu a propylénglykolu do prostriedku inhibítora HIV proteáz vo vitamíne E-TPGS vedie k vzniku tekutiny, ktorá môže byť výhodne naplnená do kapsúl z mäkkej želatíny a toto predstavuje výhodný rys predkladaného vynálezu.

Keď bola zlúčenina vzorca (I) formulovaná v zmesi vitamínu E-TPGS, PEG400 a propylénglykolu, nebola biodostupnosť zlúčeniny vzorca (I) nežiaducim spôsobom ovplyvnená v porovnaní s prostriedkom vo vitamíne E-TPGS samotnom.

V súlade s výhodným uskutočnením, poskytuje predkladaný vynález farmaceutický prostriedok na orálne podanie, obsahujúci (a) inhibítor HIV proteáz, (b) derivát tokoferolu rozpustný vo vode a (c) hydrofilné nevodné rozpúšťadlo miešateľné s uvedeným derivátom tokoferolu rozpustným vo vode, kde pomer (a) k (b) je od asi 1 : 0,5 do asi 1 : 10 (hmotnosť/hmotnosť).

Výhodné hydrofilné nevodné rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny skladajúcej sa z polyetylénglykolu, propylénglykolu a polyvinylpyrolidónu. Výhodnejšie je hydrofilné nevodné rozpúšťadlo zmesou polyetylénglykolu, ako je polyetylénglykol 400 a propylénglykolu. Množstvo hydrofílné ho nevodného rozpúšťadla v prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu môže byť v rozsahu od asi 15 % do asi 95 %, napríklad od asi 25 % do asi 60 % (hmotnosť/hmotnosť).

Vo výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález farmaceutický prostriedok na orálne podanie, ktorý sa skladá v podstate z (a) inhibítora HIV proteáz, (b) vitamínu E-TPGS, (c) polyetylénglykolu a (d) propylénglykolu.

V ďalšom výhodné uskutočnenie poskytuje predkladaný vynález farmaceutický prostriedok, ktorý sa skladá z podstate z (a) tetrahydro-3-furanyl-esteru kyseliny 3S-[3R*-(1 R*,2S *)]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(2-metyl-propyl)-amino]-2-hydroxy-l-fenylmetyl)propyl]karbamovej, (3 -(S) -N-( 3 -tetrahydro-furanyl-oxykarbonyljamino-1 -(N,N-izobutyl-4-aminobenzénsulfonyl)-amino-2-(S)-hydroxy-4-fenylbutánu, (b) vitamínu E-TPGS, (c) polyetylénglykolu a (d) propylénglykolu.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú výhodne prezentované vo forme kapsúl, výhodnejšie vo forme kapsúl z mäkkej želatíny.

Do vynálezu patria farmaceutický prijateľné soli, estery alebo soli takých esterov zlúčenín s inhibičnou aktivitou pre HIV proteázu, najmä zlúčenín vzorca (I) alebo akýchkoľvek iných zlúčenín, ktoré sú pri podaní v bezpečnom a terapeuticky účinnom množstve ľudskému subjektu, schopné poskytnúť (priamo alebo nepriamo) metabolit alebo jeho zvyšok s antivírusovou aktivitou.

Zlúčeniny s inhibičnou aktivitou pre HIV proteázu môžu byť pripravené spôsobom, ktorý je opísaný vo WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16501, WO 95/16688, WO/US 94/13085, WO/US 94/12562, US 93/59038, EP 541168, WO 94/14436, WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08701, WO 95/32185, US patente č. 5256783, 5475136, 5461067, 5484926, 5476874, 5475027, 5482947 a 5475013, ktoré sú tu uvedené ako odkaz.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené spôsobom, ktorý je opísaný vo WO 94/05639, ktorý je tu uvedený odkazom.

Deriváty tokoferolu, rozpustné vo vode, môžu byť pripravené vhodným procesom cstcrifíkácie. Vhodné postupy budú jasné odborníkom v danej oblasti techniky. Napríklad, vitamín E-TPGS môže byť pripravený esterifikáciou polyetylénglykolu 1000 na kyslú skupinu kryštalického d-a-sukcinátu kyseliny tokoferolovej, ako je opísané v US patente č. 2680649 a 5234695.

Ako je tu použité, termín „rozpúšťadlo“ znamená rozpúšťadlo alebo spolurozpúšťadlo, ktoré je farmaceutický alebo medicínsky prijateľné a ktoré bude rozpúšťať zlúčeniny s inhibičnou aktivitou pre HIV proteázu za tvorby roztoku a ktoré nebude významne deštruovať obal kapsuly.

Polyetylénglykoly obsahujúce 300 až 1000 jednotiek polyetylénglykol monoméru (CH₂CH₂O) môžu byť výhodne použité ako rozpúšťadlá a polyetylénglykoly majúce priemernú molekulovú hmotnosť medzi 300 až 1000 a obsahujúce asi 300 až 400 jednotiek etylénglykol monoméru, ako bolo uvedené môžu byť výhodne použité ako rozpúšťadlá.

Ďalšie rozpúšťadlá alebo súčasné rozpúšťadlá, ktoré môžu byť tiež použité, zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, propylénglykol, alkohol, glycerín a sorbitol. Koncentrácia rozpúšťadiel a spolurozpúšťadiel sú výhodne v rozmedzí od 0,1 % do 10 %. Okrem toho, ako súčasné rozpúšťadlo, môže byť použité 0 až 10 % vody.

Ako je tu použité, označuje termín lipofilná fáza jednu alebo viac hydrofóbnych zložiek, ako sú napríklad estery mastných kyselín s glycerolom, estery mastných kyselín s propylénglykolom a rastlinným olejom.

Pokiaľ je prostriedok prezentovaný vo forme kapsúl, potom môže byť obal kapsuly výhodne vyrobený zo želatíny a môže obsahovať zvlákňujúce činidlo, ako je anidrisorb, glycerín alebo sorbitol, vodu, koncentračné činidlá, farbivá a opacifikujúce činidlá. Pozri napríklad Remington’s Practice of Pharmacy, Martin and Cook, 12. vydanie, strany 467 pod nadpisom Elastic Capsules až strana 469, kde je uvedený opis želatínových kapsúl, ktoré sa rýchlo rozpúšťajú v gastrointestinálnom trakte a ich výroba, čo je tu uvedené ako odkaz. Pozri tiež US patent č. 2899361, rovnako ako 2928128, kde sú uvedené kapsuly z mäkkej želatíny a ich výroba, kde oba patenty sú tu uvedené ako odkaz. Pozri tiež „The Theory and Practicc of Industrial Pharmacy“, Lackman, Lieberman and Kanig (1970), str. 359 až 189, publikovaná Lea and Febiger, Philadelphia, Pennsylvania, kde je na stranách 359 až 389 uvedená technológia pre kapsuly z mäkkej želatíny a ktorá je tu uvedená ako odkaz.

Kapsuly podľa predkladaného vynálezu môžu mať akýkoľvek tvar, výhodne môžu mať kapsuly predĺžený tvar, ako je elipsoidný, oválny alebo cylindrický so zaoblenými koncami. Výhodne je použitá zlúčenina vzorca (I) v množstve od 10 do 1500 mg. Výhodne môžu kapsuly obsahovať 25 mg, 50 mg, 150 mg alebo 200 mg zlúčeniny vzorca (I). Výhodne obsahuje každá kapsula zlúčeninu vzorca (I) v roztoku v koncentrácii od 10 do 1000 mg/ml, keď najvýhodnejšia koncentrácia je od 25 do 500 mg/ml. Ako je tu použité, znamená koncentrácia mg zlúčeniny vzorca (I) na ml roztoku. Kapsuly z mäkkej želatíny môžu byť vybrané z kapsúl dostupných od rôznych výrobcov za uchovania objemu nasledujúcich príkladov a koncentrácii tu uvedených. Výhodne sú použité kapsuly veľkosti č. 12 podlhovastého tvaru alebo veľkosti č. 3 oválneho tvaru, biele mastné kapsuly z mäkkej želatíny vyrobené R. P. Scherer, North America.

Výhodné prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú zlúčeninu s inhibičnou aktivitou pre HIV proteázu (výhodne zlúčeninu vzorca (I) v množstve od asi 1 % do asi 50 % hmotnosti celkového roztoku a vitamín E-TPGS v množstve od asi 5 % do asi 100 % hmotnosti celkového roztoku, polyetylénglykol v množstve od asi 15 % do asi 95 % hmotnosti celkového roztoku a propylénglykol v množstve od asi 0,1 % do asi 10 % hmotnosti celkového roztoku. Prostriedok môže voliteľne obsahovať vodu v množstve od 0 do 10 %.

Ako je tu použité znamená termín „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny vzorca (I) jednu alebo viac kapsúl uvedeného typu, kde každá kapsula výhodne obsahuje 25 mg, 50 mg, 150 mg alebo 300 mg zlúčeniny vzorca (I). Na počiatočnú liečbu je používaná dávka od približne 100 do 3000 mg zlúčeniny vzorca (I), ktorá je potom nasledovaná dávkou približne 100 mg až 5000 mg zlúčeniny vzorca (I), podľa jednotlivého pacienta. Vhodný režim dávkovania môže byť, napríklad 1200 mg zlúčeniny vzorca (I) dvakrát denne.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť uskutočnené v rôznych formách adaptovaných na priame orálne podanie vrátane kvapalných foriem, napríklad sirupov, suspenzií alebo roztokov. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať iné farmaceutický prijateľné nosiče ako prísady bežne používané v takýchto prostriedkoch. Tak napríklad, sirupy môžu zahrnovať cukrový sirup, sorbitol alebo hydrogenovaný glukózový sirup, alebo umelé sladidlá, ako je aspartam, sacharín sodný, acesulfam K a podobne. Suspenzia môže obsahovať metylce lulózu, mikrokryštalickú celulózu, karmelózu sodnú alebo dispergovateľnú celulózu. Roztoky môžu obsahovať kvapalnú glukózu, levulózu alebo xylitol.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť vyrobené použitím spôsobov a techník, ktoré sú bežne používané pri príprave prostriedkov vo farmaceutickej oblasti.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené bežným spôsobom, napríklad vhodným zmiešaním zložiek vjednej alebo viacerých nádobách, kde zložky sú rozpustené alebo suspendované s použitím zavedených farmaceutických techník. Zlúčenina s mhibičnou aktivitou pre HIV proteázu môže byť rozpustená v kvapalnej zmesi emulzifikačné činidlo-rozpúšťadlo, ktorá bola zahriata na približne 65 °C na uľahčenie rozpúšťania. Po úplnom rozpustení zlúčeniny môže byť do vzniknutého roztoku pridaný propylénglykol. Konečný roztok, číra tekutina medzi 28 až 35 °C môže byť vhodne plnená do kapsúl z mäkkej želatíny. Takéto prostriedky tvoria po rozpustení vo vode číry roztok so zlepšenou biodostupnosťou.

V prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu bude požadované množstvo zlúčeniny vzorca (I) závisieť od mnohých faktorov vrátane závažnosti liečeného stavu, veku a stavu pacienta a konečne od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Všeobecne bude vhodná účinná dávka v rozmedzí od 5 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti príjemcu na deň, výhodne od 8 do 70 mg/kg telesnej hmotnosti a najlepšie od 8 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Požadovaná dávka môže byť podaná vjednej, dvoch, troch, štyroch alebo viacerých rozdelených dávkach v jednotkových dávkových formách, napríklad takých, ktoré obsahujú 25 až 500 mg aktívnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť použité na liečbu alebo na prevenciu ľudských retrovírusových infekcií vrátane infekcie HIV a na liečbu klinických stavov, vznikajúcich v dôsledku takýchto infekcií vrátane napríklad AIDS, ARC, progresívnej generalizovanej lymfadenopatir (PGL) a HlV-seropozitívnych a na AIDS-protilátky pozitívnych stavov.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť použité na terapiu v kombinácii s inými terapeutickými činidlami, ktoré sú vhodné na liečbu HIV infekcie, ako sú nukleozidové inhibítory reverznej transkriptáry, napríklad zidovudin, zalcitabín, lamivudín, didanozín, stavudín, 5-chlór-2‘,3‘-didcoxy-3‘-fluóruridín a (2R,5S)-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl)-l,3-oxatiolan-5-yl)cytozín; nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, napríklad nevarapín, TIBO a α-APO; inhibítory HIV proteázy, napríklad saquinavir, indinavir a ritonavir; iné anti-HIV činidlá, napríklad solubilný CD4; imunomodulátory, ako je napríklad interleukín II, erytropoetín, tucaserol a interferóny, ako je napríklad A-interferón.

Zložky takejto kombinovanej terapie môžu byť podané simultánne, buď separátne alebo v kombinovaných prostriedkoch alebo v rôzny čas, napríklad sekvenčne, takže je dosiahnutý kombinovaný účinok.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok ukazuje rozpustnosť zlúčeniny vzorca (I) v závislosti od pH.

Nasledujúce príklady ilustrujú predkladaný vynález, ale neobmedzujú jeho rozsah.

Množstvo (mg/kapsulu)

150,0

400,0

200,5

39,5

Príklady uskutočnenia vynálezu

Kvapalný prostriedok bol pripravený nasledujúcim spôsobom:

1. Zloženie Zložka Zlúčenina vzorca (I) Vitamín E-TPGS Polyetylénglykol 400 NF Propylénglykol USP

2. Spôsob prípravy kg vitamínu E-TPGS (získaný od Eastman Chemical Co.) boli zahrievané pri 50 °C do skvapalnenia. K skvapalnenému vitamínu E-TPGS bolo pridaných 2,005 kg polyetylénglykolu 400 (PEG 400) (s malým obsahom aldehydu, <10 ppm, získaný od Union Carbide alebo Dow Chemical Co.) zahriateho na 50 °C a zmes bola miešaná do získania homogénneho roztoku. Výsledný roztok sa zahrial na 65 °C a 1,5 kg zlúčeniny vzorca (I) sa rozpustilo v skvapalnenom roztoku vitamínu E-TPGS a PEG 400. Pridalo sa 0,395 kg propylénglykolu pri teplote miestnosti a zmes bola miešaná do získania homogénneho roztoku. Roztok bol ochladený na 28 až 35 °C. Roztok bol potom odplynený. Zmes bola výhodne plnená do kapsúl pri 28 až 35 °C s hmotnosťou náplne ekvivalentnej 150 mg zlúčenín bez prchavých látok, do podlhovastej kapsuly veľkosti 12 z bielej márnej mäkkej želatíny s použitím plniaceho prístroja. Kapsuly boli sušené do konštantnej vlhkosti náplne 3 až 6 % a pevnosti obalu 7 až 10 N a boli uložené vo vhodnom kontajneri.

Príklad 2

Farmakokinetiky zlúčeniny vzorca (I) u potkanov a psov plemena beagle

Farmakokinetiky zlúčeniny vzorca (I) po intravenóznom a orálnom podaní boli hodnotené na Hsd: Sprague Dawley SD potkanoch po dávkach 10, 24,1 a 50 mg/kg, rozpustených v PEG 400. Farmakokinetiky boli tiež hodnotené s použitím D-alfa tokoferyl PEG 1000 sukcinátu (TPGS) a zmesi vitamín E-TPGS, PEG 400 a propylcnglykol na Hsd potkanoch a psoch plemena beagle.

Farmakokinetiky u potkanov

Zlúčenina vzorca (I) bola podaná individuálne skupinám so štyrmi kanylovanými Hsd potkanmi intravenóznou injekciou v dávkach 10 a 50 mg/kg alebo injekciou v dávkach 10, 24,1 a 50 mg/kg za rozpustenia v PEG 400. Štyri ďalšie zvieratá dostali jednotlivé kapsuly, obsahujúce zlúčeninu vzorca (I) v roztoku s PEG 400 a vitamínom E-TPGS v priemernej dávke 11 mg/kg. Vzorky krvi boli odoberané v rôzny čas od 2 minút do 7 hodín po podaní dávky. Základné farmakokinetické parametre zlúčeniny vzorca (I) sú zhrnuté v tabuľke 1.

Farmakokinetiky u psov plemena beagle

Základné farmakokinetické parametre zlúčeniny vzorca (I) u psov plemena beagle sú zhrnuté v tabuľke 2.

SK 284244 Β6

Tabuľka 1

Farmakokinetiky zlúčeniny vzorca (I) v rôznych prostriedkoch u potkanov

Prostriedok % (hmotn./hmotn.)	Dávka/spôsob (mg/kg)	Cmax (μΜ)	Tmax (h)	AUC (pM.h)	F
10 mg/ml (I) v roztoku PEG 400	10 mg/kg i.v. p.o	42,6±12,2 2,6±1,3	2 min^a 0,4±0,2	9,0±l,0 2,6±0,3	29%
10 mg/ml (I) v roztoku PEG 400	50 mg/kg i.v. p.o.	107±l1 7,9±3,4	2min^a 0,9±0,2	71,5±43 18,2±8,6	25%
250 mg/gm (I) v roztoku PEG 400	24,1 mg/kg p.o.	0,8±0,3	2,5±2,2	2,5±0,8	11,6 %^b
21.8 % (I) 63,3 % vitamín E-TPGS 14.9 % iných pufr. prísad	11 mg/kg p.o.	l,4±0,7	2,3±2,3	2,6±1,2	26,3 %^b
25 % (I) 60,75 % vitamín E-TPGS 14,25 % iných pufr.prísad	21 mg/kg p.o.	2,7±1,4	2,7±2,0	5,2±2,5	27,5 %^b
23.2 % (I) 27.2 % PEG 400 44.8 % vitamín E-TPGS 4.8 % propylénglykol	21 mg/kg p.o.	2,8±1,1	1,1 ±0,6	4,2±1,6	42,4 %^b

Každý súbor hodnôt je priemer ± smerodajná odchýlka ^a prvá doba odberu, koncentrácia nie je extrapolovaná na zdroj ^b F hodnota normalizovaná s dátami pre i. v. 10 mg/kg Cmax: maximálna pozorovaná koncentrácia, počítaná z jednotlivých pozorovaných hladín.

Tmax: čas maximálnej pozorovanej koncentrácie, počítaný z jednotlivých pozorovaných hladín

AUC: plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času, určená pre jednotlivé zvieratá

F: biodostupnosť určená ako AUC p.o/AUC i.v.

Všetky percentá sú počítané na základe pomeru hmotnosť/hmotnosť (hmotnostné %).

Tabuľka 2

Farmakokinetiky zlúčeniny vzorca (I) u psov plemena beagle. Rôzne prostriedky so 150 mg zlúčeniny vzorca (I) na kapsulu

Prostriedok % (hmotn./hmotn.)	Cmax (μΜ)	Tmax (h)	AUC (pM.h)	Dávka (mg/kg)
21.8 %(I) 63,3 % vitamín E-TPGS 14.9 % iných pufr. prísad	11,1±1 8	l,6±0,9	29,3±5,3	15,3
23.2 % (I) 27.2 PEG 400 44,8 % vitamín E-TPGS 4,8 % propylénglykol	13,6±2 3	1,1 ±0,6	32,9±7,4	15,3
20,0 % (I) 39,0% PEG 400 39,0 % vitamín E-TPGS 2,0 % propylénglykol	13,1±4 4	0,6±0,4	30,5±ll,2	15,3

Každý súbor hodnôt je priemer ± smerodajná odchýlka Cmax: maximálna pozorovaná koncentrácia, počítaná z jednotlivých pozorovaných hladín.

Tabuľka 3

Farmakokinetické parametre hodnotené (priemer ± SD; n = 3) po orálnom podaní zlúčeniny vzorca (I) (300 mg) psom

Prostriedok	Cmax (pm/ml)	Tmax (h)	tl/2 (h)	AUC (0až24 h) (h x pg/ml)
Suchá náplň PVP suspenzie³	0,03±0,01^b	3,0±0	l,2±0,l	0,12±0,04^b
PEG 400	3,85±1,25	1,1 ±0,9	4,2±1,7	12,2±1,46
20 % vitamín E-TPGS	5,41±0,69	1,1 ±0,9	3,6±0,8	22,1±4,52
25 % vitamín E-TPGS	5,03±0,44	l,7±0,6	2,0±0,8	20,6±4,85
30 % vitamín E-TPGS	8,24±0,12	l,3±0,6	2,0±0,7	23,5±4,97
40 % vitamín E-TPGS	6,92±0,94	l,7±0,6	l,9±0,6	24,4±4,55
50 % vitamín E-TPGS (CMT)	7,63±1,46	1,7±1,3	2,5±1,3	26,8±8,27

a (n= 1) b normalizované na dávku 300 mg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok na liečenie HIV infekcie, na orálne podanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) tetrahydro-3-furanyl ester kyseliny 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroxy-1 -fenylmetyl)propyl]karbaminovej, v množstve od 1 do 50 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť prostriedku, b) vo vode rozpustný derivát tokoferolu v množstve od 10 do 60 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť prostriedku a c) hydrofilné nevodné rozpúšťadlo miešateľné s uvedeným derivátom tokoferolu rozpustným vo vode v množstve od 15 do 95 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť prostriedku, pričom jednotlivé zložky a), b) a c) sú vo forme tečúcej kvapaliny.
2. Farmaceutický prostriedok na liečenie HIV infekcie, na orálne podanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) tetrahydro-3-furanyl ester kyseliny 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-fenylmetyl)propyl]karbaminovej, (b) vo vode rozpustný derivát tokoferolu a (c) hydrofilné nevodné rozpúšťadlo miešateľné s uvedeným derivátom tokoferolu rozpustným vo vode, kde hmotnostný pomer (a) k (b) je 1 : 0,5 až 1 : 10, a jednotlivé zložky a), b) a c) sú vo forme tečúcej kvapaliny.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň 20 % hmotn. derivátu tokoferolu rozpustného vo vode.
4. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že hmotnostný pomer (a) k (b) je od 1 : 0,5 do 1 : 1,3.
5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , žc derivátom tokoferolu rozpustným vo vode je vitamín E-TPGS.
6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že hydrofilným nevodným rozpúšťadlom je polyetylénglykol, propylénglykol alebo polyvinylpyrolidón.
7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) tetrahydro-3-furanyl ester kyseliny 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1 -fenylmetyl)propyl]karbaminovej, (b) vitamín E-TPGS, (c) polyetylénglykol a (d) propylénglykol, pričom jednotlivé zložky a), b), c) a d) sú vo forme tečúcej kvapaliny.
8. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že je vo forme kapsúl.
9. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že je vo forme roztoku.