CZ289958B6

CZ289958B6 - Farmaceutický přípravek

Info

Publication number: CZ289958B6
Application number: CZ19983035A
Authority: CZ
Inventors: Arup K. Roy; Lloyd Gary Tillman
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1997-03-21
Publication date: 2002-05-15
Also published as: ES2190528T3; SK126998A3; NO984386L; ATE230602T1; CA2249336C; NO984386D0; HK1016896A1; GEP20012464B; DE69718315D1; SK284244B6; AU2159197A; NZ331645A; TR199801881T2; CY2444B1; CA2249336A1; BR9708238A; AP9801343A0; SI0906107T1; AP1150A; IS2066B

Abstract

Farmaceutick² p° pravek pro or ln pod n , kter² obsahuje (a) inhibitor HIV prote zy, (b) ve vod rozpustn² deriv t tokoferolu a (c) hydrofiln nevodn rozpou t dlo m siteln s deriv tem tokoferolu rozpustn²m ve vod , kde hmotnostn pom r (a):(b) je 1:0,5 a 1:10.\

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových farmaceutických přípravků obsahujících inhibitory HIV proteázy, přesněji obsahujících tetrahydro-3-furanylester kyseliny 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3-[[(4aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyl]karbaminové (alternativně známý jako VX 478 nebo 141W94), a tokoferol.

Překládaný vynález spadá do oblasti farmaceutického oboru, zejména do oblasti podání léčiv, přesněji do oblasti podání inhibitorů HIV proteáz.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory HIV proteáz mají silnou účinnost proti viru lidské imunodeficience (HIV), příčině syndromu získané imunodeficience (AIDS) a příbuzných onemocnění jako je AIDS-příbuzný komplex (ARC). Příklady sloučenin inhibujících proteázy zahrnují ty, které jsou popsány ve WO 94/05 639, WO 95/24 385, WO 94/13 629, WO 92/16 501, WO 95/16 688, WO 95/14 016, WO 95/12 583, US 5 413 999, EP 541 168, WO 94/14 436, WO 95/09 843, WO 95/32 185, WO 94/15 906, WO 94/15 608, WO 94/04 492, WO 92/08 701, WO 95/32 185, a US patentu č. 5 256 783, zejména (S)-N-((.alfa.S)-((lR)-2-((3S, 4aS, 8aS)-3-(terc.butylkarbomoyl)oktahydro-2-( 1 H)-izochinolyl)-l-hydroxyethyl)fenethyl)-2-chinaldaminosukcinimid monomethansulfonát (saquinavir), N-(2(R)-hydroxy-l (S)indanyl)-2(R)-(fenylmethyl)-4(S)hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-(N-terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamid (indinavir), 10-hydroxy-2-methyl-5-( 1 -methy lethy 1)— 1 —(2—ζ 1 -methy lethy l)-4-thiazolyl)-3,6dioxo-8,1 l-bis(fenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridekan,13-oová kyselina, 5-thiazolylmethylester (ritonavir), (N-( 1,1 -dimethy l)dekahydro-2-(2-hydroxy-3-((3-hydroxy-2-methy 1benzoyl)amino)-4-(fenylthio)butyl)-3-izochinolinkarboxamid monomethansulfonát (nelfmavir) a příbuzné sloučeniny.

Konkrétně je tetrahydro-3-furanylester kyseliny 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyl]karbaminové jinak také (3-(S)-N-(3-tetrahydrofuranyloxykarbonyl)amino-l-(N,N-izobutyl-4-aminobenzensulfonyl)amino-2-(S)-hydroxy-4-fenylbutan nebo 4-amino-N-(2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-(tetrahydrofuran-3-(S)-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid (alternativně známý jako VX 478 nebo 141W94) možno vyjádřit strukturním vzorcem I.

Bylo zjištěno, že sloučenina vzorce I, popsaná v WO 94/05 639 a uvedená zde jako odkaz, je zejména účinná jako inhibitor HIV-1 a HIV-2. Zejména výhodná je sloučenina vzorce I.

-1 CZ 289958 B6

Je možné, že inhibitor HIV proteázy má vysokou účinnost proti HIV, aleje samozřejmě zásadní, zda při podání pacientovi tento inhibitor HIV proteáz dosáhne místa účinku v množství a trvání účinku dostatečném pro terapeutický účinek, ale ne v takových hladinách, při kterých jsou přítomné nadměrné a nežádoucí toxické účinky. Stejně jako pro jiné látky je biologická 5 dostupnost inhibitoru HTV proteázy určena tak, aby byla při podání pacientovi splněna výše uvedená kritéria.

Definici „biologické dostupnosti“ je možné nalézt v Pharmaceutical Sciences, Remington, 17. vydání, strana 1424, jak je citována dále.

„Biologická dostupnost“ je absolutní termín, který se stanoví měřením času (rychlosti) a celkového množství (rozsahu) léčiva, které se dostane do systémového oběhu z podané dávkové formy.

Existuje mnoho faktorů, které ovlivňují biologickou dostupnost léčiva. Před absorpcí musí léčivo nejprve přejít do roztoku, a proto je klíčovým faktorem rychlost rozpustnosti léčiva. Typicky mají inhibitory HIV proteáz špatné fyzikální charakteristiky, zejména nízkou rozpustnost a smáčivost a proto je jejich rychlost rozpouštění nízká. Proto mají přípravky takových léčiv ve formě prostých tablet nebo kapslí nízkou biologickou dostupnost a je nutné jejich podání 20 v mnohem vyšších množstvích pro dosažení terapeutického účinku.

V současné době dostupné přípravky inhibitorů HIV proteáz pro orální podání jsou ve formě prášků nebo tablet. Nicméně, inhibitory HTV proteáz v těchto orálních přípravcích jsou obyčejně špatně rozpustné a proto mají špatnou biologickou dostupnost zvýše uvedených důvodů.

Například, rozpustnost ve vodě pro sloučeniny vzorce I je pouze 0,095 mg/ml při teplotě místnosti nemění se významně s pH (obr. 1). Kromě toho je sloučenina vzorce I špatně smáčivá. Proto je zpracování sloučenin za použití standardních technik na farmaceutické prostředky obtížné a vede za jakýchkoliv okolností ke vzniku prostředků s nízkou biologickou dostupností.

Proto jsou zlepšení biologické dostupnosti inhibitorů HTV proteáz významným cílem v této oblasti, protože tím bude získáno mnoho výhod, jako například nižší potřebné množství podaného léčiva pro dosažení stejného terapeutického účinku a potřeba menšího množství dávek v kratších intervalech, což zlepší spolupráci pacienta.

Pro vyloučení vlivu rychlosti rozpouštění, která limituje přípravky a pro zlepšení biologické dostupnosti byly zpracovány sloučeniny vzorce I na roztok vhodný pro orální podání. Bylo zjištěno, že 10 mg/ml sloučeniny vzorce I v roztoku polyethylenglykolu 400 (PEG 400) má orální biologickou dostupnost 25-30 % (Tabulka 1). Nicméně, při vyšších koncentracích sloučeniny vzorce I v PEG 400 (250 mg sloučeniny podle vzorce I na gram roztoku) je biologická 40 dostupnost snížena na poloviční hodnoty dosažené s roztokem 10 mg/ml a maximální dosažená koncentrace (Cmax) je také drasticky redukována (Tabulka 1).

Překvapivě bylo zjištěno, že když je sloučenina vzorce I podána jako roztok obsahující d-alfa tokoferylpolyethylenglykol 1000 sukcinát (vitamin E-TPGS), tak je biologická dostupnost 45 sloučeniny podle vzorce I výrazně zlepšena.

Vitamin E-TPGS je ve vodě rozpustná forma vitaminu E a byla zjištěna jeho účinnost jako přísady pro navození emulzifikace lipofilních substancí, kdy působí jako neiontový surfaktant a zlepšuje biologickou dostupnost určitých léčiv.

VThe Lancet 1991, 338: 212-214, Sokol R. J. et al. se uvádí, že současné podání vitaminu E-TPGS s cyklosporinem zlepšuje biologickou dostupnost cyklosporinu.

Ve WO 95/31 217 (Dumex Ltd.) se uvádí, že tokoferoly mohou být použity jako rozpouštědla 55 a/nebo emulgační činidla pro léčiva v podstatě nerozpustná ve vodě, zejména pro přípravu

-2CZ 289958 B6 lokálních přípravků. Použití vitaminu E-TPGS jako emulgačního činidla pro použití v přípravcích obsahujících vysoké hladiny α-tokoferolu jako lipidové vrstvy je specificky uvedeno na stranách 7-8 a 12. Příklady popsaných přípravků pro lokální podání obsahujících vitamin E-TPGS, jako jsou příklady 1 až 5, typicky obsahují lipidovou vrstvu (a-tokoferol), léčivo a vitamin E-TPGS jako emulgační činidlo, v množstvích menších než 25 % hmotnostních přípravku. Nejsou zde uvedeny přípravky inhibitorů HIV proteáz.

Ve WO 96/36 316 (Abbott Laboratories), která byla publikována po datu priority, ale před datem podání této přihlášky, je uvedeno, že vitamin E-TPGS může být použit pro zlepšené podání lipofilních sloučenin ve formě samoemulgačního předběžného koncentrátu přípravku obsahujícího a) lipofilní léčivo (konkrétně je uveden cyklosporin), b) vitamin E-TPGS a c) lipofilní fázi. Typické příklady popsaných přípravků, jako jsou příklady 2 a 4, obsahují méně než 14 % hmotnostních vitaminu E-TPGS jako emulgačního činidla, lipidovou vrstvu a léčivo. Nejsou zde uvedeny přípravky inhibitorů HTV proteáz.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že biologická dostupnost inhibitorů HIV proteáz může být výrazně zvýšena jejich zpracováním na formu kapalného přípravku obsahujícího ve vodě rozpustný tokoferolový derivát, konkrétně vitamin E-TPGS.

Překvapivě bylo zjištěno, že přípravky obsahující (a) inhibitor HIV proteázy a (b) ve vodě rozpustný derivát tokoferolu v hmotnostním poměru od přibližně 1:0,5 do přibližně 1:10 mají výhodné vlastnosti ve smyslu biologické dostupnosti.

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický přípravek pro orální podání, který obsahuje (a) inhibitor HIV proteázy, (b) ve vodě rozpustný derivát tokoferolu a (c) hydrofilní nevodné rozpouštědlo mísitelné s derivátem tokoferolu rozpustným ve vodě, kde hmotnostní poměr (a):(b) je 1:0,5 až 1:10.

Dále bylo zjištěno, že přípravky obsahující a) inhibitor HTV proteáz, b) alespoň 20% (hmotnostních) ve vodě rozpustného derivátu tokoferolu jako je vitamin E-TPGS mají dobrou biologickou dostupnost i tehdy, je-li inhibitor HIV proteáz přítomen ve vysokých koncentracích.

Bylo prokázáno, že pro přípravky inhibitorů HTV proteáz a ve vodě rozpustných derivátů tokoferolu není potřeba lipofilní fáze, což redukuje náklady a umožňuje to výhodnější zpracování přípravku. Absence lipofilní fáze a schopnost rozpouštění inhibitoru HIV proteáz při mnohem vyšších koncentracích bez nežádoucího ovlivnění biologické dostupnosti znamená menší, výhodnější, levnější a snazší výrobu přípravku.

Předkládaný vynález proto poskytuje, v dalším nebo alternativním aspektu, farmaceutický přípravek pro orální podání obsahující (a) inhibitor HIV proteáz a (b) alespoň 20 % hmotnostních ve vodě rozpustného derivátu tokoferolu za nepřítomnosti lipofilní fáze.

V dalším alternativním aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický přípravek pro orální podání obsahující (a) inhibitor HTV proteázy a (b) alespoň 20% hmotnostních ve vodě rozpustného derivátu tokoferolu, kde hmotnostní poměr (a):(b) je od 1:0,5 do 1:10.

Výhodně je ve vodě rozpustným derivátem tokoferolu vitamin E-TPGS.

Výhodně přípravek podle předkládaného vynálezu obsahuje od 10 % do 60 % hmotnostních ve vodě rozpustného derivátu tokoferolu, výhodně vitaminu E-TPGS, zvláště od 20 % do 50 % hmotnostních, například 30 % až 50 % hmotnostních, například 30 % hmotnostních.

-3CZ 289958 B6

I

Výhodně je inhibitor HIV proteáz sloučenina vzorce I.

Hmotnostní poměr inhibitoru HTV proteáz k ve vodě rozpustnému derivátu tokoferolu v přípravcích podle předkládaného vynálezu je výhodně od 1:0,5 do 1:3, například od 1:0,67 do 5 1:2,6, lépe od 1:1,3 do 1:3.

Ve vodě rozpustné deriváty tokoferolu, konkrétně vitamin E-TPGS, existují při teplotě místnosti jako pevné vosky. Ačkoliv může být inhibitor HIV proteáz podán v derivátu tokoferolu rozpustném ve vodě samotném, jsou výhodně přidány další farmaceutické přísady pro zlepšení 10 fyzikálních vlastností přípravku, například přidáním hydrofílního nevodného rozpouštědla mísitelného s derivátem tokoferolu rozpustným ve vodě pro dosažení tekutiny vhodnější například pro přípravu směsí do kapslí z měkké želatiny. Kromě toho bylo zjištěno, že přidání hydrofílního nevodného rozpouštědla mísitelného s derivátem tokoferolu rozpustným ve vodě zvyšuje rozpustnost inhibitoru HTV proteáz, což umožňuje další redukci objemu přípravku 15 nutného pro podání účinné dávky. Výhodnými farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jsou polyethylenglykol a propylenglykol. Mohou být také použity polyvinylpyrrolidony. Přidání polyethylenglykolu a propylenglykolu do přípravku inhibitoru HIV proteáz ve vitaminu E-TPGS vede ke vzniku tekutiny, která může být výhodně naplněna do kapslí z měkké želatiny a toto

Když byla sloučenina vzorce I začleněna do směsi vitaminu E-TPGS, PEG 400 a propylenglykolu, nebyla biologická dostupnost sloučeniny vzorce I nežádoucím způsobem ovlivněna ve srovnání s přípravkem ve vitaminu E-TPGS samotném.

V souladu s výhodným provedením poskytuje předkládaný vynález farmaceutický přípravek pro orální podání obsahující (a) inhibitor HIV proteáz, (b) derivát tokoferolu rozpustný ve vodě a (c) hydrofilní nevodné rozpouštědlo mísitelné s derivátem tokoferolu rozpustným ve vodě, kde hmotnostní poměr (a):(b) je od 1:0,5 do 1:10.

Výhodné hydrofilní nevodné rozpouštědlo je vybráno ze skupiny skládající se z polyethylenglykolu, propylenglykolu a polyvinylpyrrolidonu. Lépe je hydrofilní nevodné rozpouštědlo směsí polyethylenglykolu, jako je polyethylenglykol 400, a propylenglykolu. Množství hydrofílního nevodného rozpouštědla v přípravcích podle předkládaného vynálezu může být v rozsahu od 15 % do 95 %, například od 25% do 60 % hmotnostních.

Ve výhodném aspektu poskytuje předkládaný vynález farmaceutický přípravek pro orální podání, který se skládá v podstatě z (a) inhibitoru HIV proteáz, (b) vitaminu E-TPGS, (c) polyethylenglykolu a (d) propylenglykolu.

V dalším výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález farmaceutický přípravek, který se skládá v podstatě z (a) tetrahydro-3-furanylesteru kyseliny 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyl]karbaminové, (3—(S)— N-(3-tetrahydrofuranyloxykarbonyl)amino-l-(N,N-izobutyl-4-aminobenzensulfonyl)amino2-(S)-hydroxy-4-fenylbutanu, (b) vitaminu E-TPGS, (c) polyethylenglykolu a (d) propylen45 glykolu.

Přípravky podle předkládaného vynálezu jsou výhodně prezentovány ve formě kapslí, lépe ve formě kapslí z měkké želatiny.

Do vynálezu spadají farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo soli takových esterů sloučenin s inhibiční účinností pro HIV proteázu, zejména sloučenin vzorce I, nebo jakýchkoliv jiných sloučenin které jsou, při podání v bezpečném a terapeuticky účinném množství lidskému subjektu, schopné poskytnout (přímo nebo nepřímo) metabolit nebo jeho zbytek s antivirovou účinností.

-4CZ 289958 B6

Sloučeniny s inhibiční účinností pro HIV proteázu mohou být připraveny způsobem, který je popsán ve WO 95/24 385, WO 94/13 629, WO 92/16 501, WO 95/16 688, WO 95/14 016, WO 95/12 583, US 5 413 999, EP 541 168, WO 94/14 436, WO 95/09 843, WO 95/32 185, WO 94/15 906, WO 94/15 608, WO 94/04 492, WO 92/08 701, WO 95/32 185, US patentu č. 5 256 783; 5 475 136; 5 461 067; 5 484 926; 5 476 874; 5 475 027; 5 482 947 a 5 475 018, které jsou zde uvedeny jako odkaz.

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny způsobem, který je popsán v WO 94/05639, který je zde uveden jako odkaz.

Deriváty tokoferolu rozpustné ve vodě mohou být připraveny vhodnou esterifikací. Vhodné postupy budou jasné odborníkům v oboru. Například, vitamin E-TPGS může být připraven esterifikací polyethylenglykolu 1000 na kyselou skupinu krystalického d-alfa sukcinátu kyseliny tokoferolové, jakje popsáno v US patentu č. 2 680 649 a 5 234 695.

Jak je zde použito, termín „rozpouštědlo“ znamená rozpouštědlo nebo pomocné rozpouštědlo, které je farmaceuticky nebo medicínsky přijatelné a které bude rozpouštět sloučeninu s inhibiční účinností pro HTV proteázu za tvorby roztoku a které nebude významně destruovat obal kapsle.

Polyethylenglykoly obsahující 300 až 1000 jednotek monomeru polyethylenglykolu (CH2CH2O) mohou být výhodně použity jako rozpouštědla a polyethylenglykoly mající průměrnou molekulovou hmotnost mezi 300 a 1000 a obsahující asi 300 až 400 jednotek monomeru ethylenglykolu jak bylo uvedeno výše mohou být výhodně použity jako rozpouštědla.

Další rozpouštědla nebo pomocná rozpouštědla, která mohou být také použita, zahrnují, ale nejsou omezena na propylenglykol, alkohol, glycerol a sorbitol. Koncentrace rozpouštědel a pomocných rozpouštědel jsou výhodně v rozmezí od 0,1 % do 10% hmotnostních. Kromě toho, jako pomocné rozpouštědlo může být použito 0 až 10 % hmotnostních vody, vztaženo na hmotnost prostředku.

Jak je zde použit, označuje termín lipofilní fáze jednu nebo více hydrofilních složek jako jsou například estery mastných kyselin s glycerolem, estery mastných kyselin s propylenglykolem a rostlinným olejem.

Pokud je přípravek prezentován ve formě kapslí, pak může být obal kapsle výhodně vyroben z želatiny a může obsahovat změkčující činidlo jako je anidrisorb, glycerol nebo sorbitol, vodu, konzervační činidla, barviva, a opacifikující činidla. Viz například Remingtonů Practice of Pharmacy, Martin and Cook, 12. vydání, strany 467 pod nadpisem Elastic Capsules až strana 469, kde je uveden popis želatinových kapslí, které se rychle rozpouštějí v gastrointestinálním traktu a jejich výroba, což je zde uvedeno jako odkaz. Viz též US patent č. 2 899 361, stejně jako 2 928 128, kde jsou uvedeny kapsle z měkké želatiny a jejich výroba, kde oba patenty jsou zde uvedeny jako odkaz. Viz též „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy“, Lackman, Lieberman and Kanig (1970), str. 359-389, publikovaná Lea and Febiger, Philadelphia, Pennsylvania, kde je na stranách 359-389 uvedena technologie pro kapsle z měkké želatiny a která je zde uvedena jako odkaz.

Kapsle podle předkládaného vynálezu mohou mít jakýkoliv tvar, výhodně mohou mít kapsle protáhlý tvar jako elipsoidní, oválný nebo cylindrický se zaoblenými konci. Výhodně je použita sloučenina podle vzorce I v množství od 10 do 1500 mg. Výhodně mohou kapsle obsahovat 25 mg, 50 mg, 150 mg nebo 200 mg sloučeniny vzorce I. Výhodně obsahuje každá kapsle sloučeninu vzorce I v roztoku v koncentraci od 10 do lOOOmg/ml, kdy nejvýhodnější je koncentrace od 25 do 500 mg/ml. Jakje zde použito, znamená koncentrace mg sloučeniny vzorce I na ml roztoku. Kapsle z měkké želatiny mohou být vybrány z kapslí dostupných od různých výrobců za uchování objemu následujících příkladů a koncentrací zde uvedených. Výhodně jsou

-5CZ 289958 B6 použity kapsle velikosti č. 12 podlouhlého tvaru, nebo velikosti č. 3 oválného tvaru, bílé matné kapsle z měkké želatiny vyrobené R. P. Scherer, North America.

Výhodné přípravky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu s inhibiční účinností pro 5 HIV proteázu (výhodně sloučeninu vzorce I v množství od 1 % do 50 % hmotnostních celkového roztoku a vitamin E-TPGS v množství od 5 % do 100 % hmotnostních celkového roztoku, polyethylenglykol v množství od 15% do 95% hmotnostních celkového roztoku a propylenglykol v množství od 0,1% do 10% hmotnostních celkového roztoku. Přípravek může popřípadě obsahovat vodu v množství od 0 % do 10 % hmotnostních.

Jak je zde použito, znamená termín „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle vzorce I jednu nebo více kapslí zde uvedeného typu, kde každá kapsle výhodně obsahuje 25 mg, 50 mg, 150 mg nebo 300 mg sloučeniny vzorce I. Pro počáteční léčbu vzorce I, která je potom následována dávkou 100 mg až 5000 mg sloučeniny podle vzorce I. Potom může být podávána 15 udržovací dávka 100 až 5000 mg sloučeniny vzorce I, pro jednotlivého pacienta. Vhodný režim dávkování může být, například, 1200 mg sloučeniny vzorce I dvakrát denně.

Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být provedeny v různých formách adaptovaných pro přímé orální podání, včetně kapalných forem, například sirupů, suspenzí nebo roztoků.

Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jiné farmaceuticky přijatelné nosiče jako přísady běžně používané v takových přípravcích. Tak například, sirupy mohou zahrnovat cukrový sirup, sorbitol nebo hydrogenovaný glukózový sirup, nebo umělá sladidla jako je aspartam, sodnou sůl sacharinu, acesulfam K, atd. Suspenze může obsahovat methylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu, sodnou sůl karmelózy nebo dispergovatelnou celulózu. Roztoky 25 mohou obsahovat kapalnou glukózu, levulózu nebo xylitol.

Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny za použití způsobů a technik, které jsou běžně používány při přípravě přípravků ve farmaceutickém oboru.

Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny běžným způsobem, například vhodným smísením složek v jedné nebo ve více nádobách, kde složky jsou rozpuštěny nebo suspendovány za použití zavedených farmaceutických technik. Sloučenina s inhibiční účinností pro HIV proteázu může být rozpuštěna v kapalné směsi emulgační činidlo-rozpouštědlo, která byla zahřáta na přibližně 65 °C pro usnadnění rozpouštění. Po úplném rozpuštění sloučeniny 35 může být do vzniklého roztoku přidán propylenglykol. Konečný roztok, čirá tekutina mezi 28 až °C, může být vhodně plněn do kapslí z měkké želatiny. Takové přípravky tvoří po rozpuštění ve vodě čirý roztok se zlepšenou biologickou dostupností.

V přípravcích podle předkládaného vynálezu bude požadované množství sloučeniny podle vzorce 40 I záviset na mnoha faktorech včetně závažnosti léčeného stavu, věku a stavu pacienta a konečně na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Obecně, nicméně, bude vhodná účinná dávka v rozmezí od 5 do 100 mg/kg tělesné hmotností příjemce na den, výhodně od 8 do 70 mg/kg tělesné hmotnosti a nejlépe od 8 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Požadovaná dávka může být výhodně podána v jedné, dvou, třech, čtyřech nebo více rozdělených dávkách v jednotkových dávkových formách, 45 například takových, které obsahují 25 až 500 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.

Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčbu nebo pro prevenci lidských retrovirových infekcí včetně infekce HIV a pro léčbu klinických stavů vznikajících v důsledku takových infekcí, včetně například AIDS, ARC, progresivní generalizované 50 lymfadenopatie (PGL) a u HlV-séropozitivních a na AIDS-protilátky pozitivních stavů.

Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být použity v terapii v kombinaci s jinými terapeutickými látkami, které jsou vhodné pro léčbu HIV infekce, jako jsou nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, například zidovudin, zalcitabin, lamivudin, didanosin, stavudin, 55 5-chloro-2',3 '-dideoxy-3'-fluorouridin a (2R,5S)-5-fluoro-l-(2-(hydroxymethyl)l,3-oxathio

-6CZ 289958 B6 lan-5-yl)cytosin; nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, například nevirapin, TIBO a a-APO; inhibitory HIV proteázy, například saquinavir, indinavir a ritonavir; jiná anti-HIV činidla, například solubilní CD4; imunomodulátory, jako je například interleukin II, erytropoetin, tucaserol; a interferony jako je například a-interferon.

Složky takové kombinované terapie mohou být podány současně, buď odděleně nebo v kombinovaných přípravcích, nebo v různou dobu, například následně, takže je dosažen kombinovaný účinek.

Přehled obrázku na výkrese

Obr. 1 znázorňuje rozpustnost sloučeniny podle vzorce I v závislosti na pH.

Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, ale neomezují jeho rozsah.

Příklady provedení vynálezu

Kapalný přípravek byl připraven následujícím způsobem:

1) Složení

Složka

Množství (mg/kapsli)

Sloučenina podle vzorce (I) Vitamin E-TPGS Polyethylenglykol 400 NF Propylenglykol USP

150,0

400,0

200,5

39,5

2) Způsob přípravy

Čtyři (4) kilogramy (kg) vitaminu E-TPGS (získán od Eastman Chemical Co.) byly zahřívány při 50 °C do zkapalnění. Ke zkapalněnému vitaminu E-TPGS bylo přidáno 2,005 kg polyethylenglykolu 400 (PEG 400) (s malým obsahem aldehydu, <10 ppm, získán od Union Carbide nebo Dow Chemical Co.) zahřátého na 50 °C a směs byla míšena do získání homogenního roztoku. Výsledný roztok se zahřál na 65 °C a 1,5 kg sloučeniny podle vzorce (I) se rozpustilo ve zkapalněném roztoku vitaminu E-TPGS a PEG 400. Přidalo se 0,395 kg propylenglykolu při pokojové teplotě a směs byla míšena do získání homogenního roztoku. Roztok byl ochlazen na 28-35 °C s hmotností náplně ekvivalentní 150 mg sloučenin bez těkavých látek, do podlouhlé kapsle velikosti 12 z bílé matné měkké želatiny za použití plnicího přístroje. Kapsle byly sušeny do konstantní vlhkosti náplně 3-6% a pevnosti obalu 7—10 N a byly uloženy ve vhodném kontejneru.

Příklad 2

Farmakokinetiky sloučeniny podle vzorce I u krys a psů plemene beagle.

Farmakokinetiky sloučeniny podle vzorce I po intravenózním a orálním podání byly hodnoceny na Hsd: Sprague Dawley SD krysách po dávkách 10, 24,1 a 50 mg/kg, rozpuštěných v PEG 400.

Farmakokinetiky byly také hodnoceny za použití D-alfa tokoferyl PEG 1000 sukcinátu (TPGS) a směsí vitamin E-TPGS, PEG 400 a propylenglykol na Hsd krysách a psech plemene beagle.

Farmakokinetiky u krys

Sloučenina podle vzorce I byla podána individuálně skupinám o čtyřech kanylovaných Hsd krysách intravenózních injekcí v dávkách 10 a 50 mg/kg nebo injekcí v dávkách 10, 24,1 5 a 50 mg/kg za rozpuštění v PEG 400. Čtyři další zvířata dostala jednotlivé kapsle obsahující sloučeninu podle vzorce I v roztoku sPEG 400 a vitaminem E-TPGS v průměrné dávce 11 mg/kg. Vzorky krve byly odebírány v různou dobu od 2 minut do 7 hodin po podání dávky. Základní farmakokinetické parametry sloučeniny podle vzorce I jsou shrnuty v tabulce 1.

Farmakokinetiky u psů plemene beagle

Základní farmakokinetické parametry sloučeniny podle vzorce I u psů plemene beagle jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 1 - Farmakokinetiky sloučeniny podle vzorce I v různých přípravcích u krys

Přípravek % (hmotn./hmotn.)	Dávka/způsob (mg/kg)	Cmax (μΜ)	Tmax (hod)	AUC (pM.h)	F
10 mg/ml I v roztoku PEG 400	10 mg/kg i.v. p.o.	42,6±12,2 2,6±1,3	2 min^a 0,4±0,2	9,0±l,0 2,6±0,3	29%
10 mg/ml I v roztoku PEG 400	50 mg/kg i.v. p.o.	107±ll 7,9±3,4	2 min^a 0,9±0,2	71,5±43 18,2±8,6	25%
250 mg/gm I v roztoku PEG 400	24,1 mg/kg p.o.	0,8±0,3	2,5±2,2	2,5±0,8	1 l,6%^b
21,8% I 63,3% Vit. E-TPGS 14,9% jiných pufr. přísad	11 mg/kg p.o.	l,4±0,7	2,3±2,3	2,6±1,2	26,3%^b
251 60,75% Vit. E-TPGS 14,25% jiných pufr. přísad	21 mg/kg p.o.	2,7±1,4	2,7±2,0	5,2±2,5	27,5%^b
23,2% I 27,2% PEG 400 44,8% Vit. E-TPGS 4,8% Propylenglykol	21 mg/kg p.o.	2,8±1,1	l,l±0,6	4,2±1,6	42,4%^b

Každá sada hodnot je průměr ± směrodatná odchylka, ^a prvá doba odběru, koncentrace není extrapolována na zdroj, ^b F hodnota normalizována s daty pro i.v. 10 mg/kg,

Cmax: Maximální pozorovaná koncentrace, počítána z jednotlivých pozorovaných hladin.

Tmax: čas maximální pozorované koncentrace, počítán z jednotlivých pozorovaných hladin. AUC: Plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase, určená pro jednotlivá zvířata.

F, biodostupnost určená jako AUC p.o./AUC i.v.

Všechna procenta jsou počítána na základě poměru hmotnost/hmotnost.

-8CZ 289958 B6

Tabulka 2 - Farmakokinetiky sloučeniny podle vzorce I u psů plemene beagle. Různé přípravky se 150 mg sloučeniny podle vzorce I na kapsli

Přípravek % (hmotn./hmotn.)	Cmax (μΜ)	Tmax (hod)	AUC (pM.h)	dávka (mg/kg)
21,8% I 63,3% Vit. E-TPGS 14,9% jiných pufr. přísad	11,1+1 8	1,6+0,9	29,3+5,3	15,3
23,2% I 27,2% PEG 400 44,8% Vit. E-TPGS 4,8% Propylenglykol	CN -H v©	1,1+0,6	32,9+7,4	15,3
20,0% I 39,0% PEG 400 39,0% Vit. E-TPGS 2,0% Propylenglykol	13,1+4 4	0,6+0,4	30,5+11,2	15,3

Každá sada hodnot je průměr ± směrodatná odchylka.

Cmax: Maximální pozorovaná koncentrace, počítaná z jednotlivých pozorovaných hladin.

Tmax: čas maximální pozorované koncentrace, počítán z jednotlivých pozorovaných hladin.

AUC: Plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase, určená pro jednotlivá zvířata.

Všechna procenta jsou počítána na základě poměru hmotnost/hmotnost.

Tabulka 3 - Farmakokinetické parametry hodnocené (průměr ± SD; n = 3) po orálním podání sloučeniny podle vzorce I (300 mg)

Přípravek	Cmax (pg/ml)	Tmax (h)	tl/2 (h)	AUC (0až24 h) (h x pg/ml)
Suchá náplň
PVP suspenze³	0,03±0,01^b	3,0+0	1,2+0,1	0,12+0,04
PEG 400	3,85+1,25	1,1+0,9	4,2+1,7	12,2+1,46;
20% Vit. E-TPGS	5,41+0,69	1,1+0,9	3,6+0,8	22,1+4,52
25% Vit. E-TPGS	5,03+0,44	1,7+0,6	2,0+0,8	20,6+4,85
30% Vit. E-TPGS	8,24+0,12	1,3+0,6	2,0+0,7	23,5+4,97
40% Vit. E-TPGS	6,92+0,94	1,7+0,6	1,9+0,6	24,4+4,55
50% Vit. E-TPGS	7,63+1,46	1,7+0,6	2,5+1,3	26,8+8,27

(CTM) a(n= 1).

b normalizováno na dávku 300 mg.

Claims

1. Farmaceutický přípravek pro orální podání, vyznačující se tím, že obsahuje (a) inhibitor HTV proteázy, (b) ve vodě rozpustný derivát tokoferolu a (c) hydrofilní nevodné rozpouštědlo mísitelné s derivátem tokoferolu rozpustným ve vodě, kde hmotnostní poměr (a):(b) je 1:0,5 až 1:10.

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 20 % hmotnostních derivátu tokoferolu rozpustného ve vodě, vztaženo na hmotnost přípravku.

3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, kde hmotnostní poměr (a):(b) je 1:0,5 do 1:1,3.

4. Farmaceutický přípravek podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že derivátem tokoferolu rozpustným ve vodě je vitamin E-TPGS.

5. Farmaceutický přípravek podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jako hydrofilní nevodné rozpouštědlo obsahuje polyethylenglykol, propylenglykol nebo polyvinylpyrrolidon.

6. Farmaceutický přípravek pro orální podání, vyznačující se tím, že obsahuje (a) inhibitor HIV proteázy, (b) vitamin E-TPGS, (c) polyethylenglykol a (d) propylenglykol.

7. Farmaceutický přípravek podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jako inhibitor HTV proteázy obsahuje tetrahydro-3-fuanylester kyseliny 3 S-[3R*( 1 R*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyl]karbaminové.

8. Přípravek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je ve formě kapslí.

9. Přípravek podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že je ve formě roztoku.