EA001484B1

EA001484B1 - Композиции, содержащие ингибитор вич протеазы, а именно as vx 478, и водорастворимое соединение витамина e, а именно витамин e-tpgs

Info

Publication number: EA001484B1
Application number: EA199800755A
Authority: EA
Inventors: Эйрап К. Рой; Ллойд Гэри Тиллман
Original assignee: Глаксо Груп Лимитед
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1997-03-21
Publication date: 2001-04-23
Also published as: EA199800755A1; SK126998A3; CZ289958B6; RO119923B1; SK284244B6; CN1225587A; DE69718315T2; DK0906107T3; EP0906107B1; TR199801881T2; CA2249336A1; ATE230602T1; NZ331645A; EE04093B1; NO984386L; IS4840A; EE9800323A; IS2066B; CZ303598A3; DE69718315D1

Abstract

Описаны фармацевтические препараты, содержащие ингибиторы ВИЧ протеазы, в частности, включающие в себя тетрагидро-3-фураниловый эфир 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)-амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил] карбаминовой кислоты (известный иначе как VX 478 или 141W94) и токоферол, их использование в медицинской терапии.

Description

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим препаратам, содержащим ингибиторы ВИЧ протеазы, включающие в себя, в частности, тетрагидро-3-фураниловый эфир 38-[3К*(1К*,28*)]-[3-[[(4-аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)-амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил) пропил] карбаминовой кислоты (известный иначе как УХ 478 или 141А94), и токоферол, а также к их использованию в медицинской терапии.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической науке, в частности, к аспекту, касающемуся доставки лекарственных средств, особенно доставки ингибиторов ВИЧ протеазы.

Ингибиторы ВИЧ протеазы обладают мощной активностью против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), агента, являющегося причиной синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и родственных состояний, таких как состояние, предшествующее СПИДу (АВС). Известен (АО 94/05639, АО 95/24385, АО 94/13629, АО 92/16501, АО 95/16688, АО/И8 94/13085, АО/И8 94/12562, ϋδ 93/59038, ЕР 541168, АО 94/14436, АО 95/09843, АО 95/32185, АО 94/15906, АО

94/15608, АО 94/04492, АО 92/08701, АО

95/32185 и патент США № 5 256 783) ряд ингибирующих протеазу соединений, в частности, (8)^-((альфа8-((1К.)-2-((38,4а8,8а8)-3-(третбутилкарбомоил)октагидро-2-(1Н)-изохинолил)1 -гидроксиэтил)фенетил)-2-хиналдаминосукцинамида монометансульфонат (сахинавир), Ν(2(В)-гидрокси-1(8)инданил)-2(В)-(фенилметил)-4(8)-гидрокси-5-[1-[4-(3-пиридилметил)2(8)-(№трет-бутилкарбамоил)пиперазинил]] пентанамид (индинавир), 5-тиазолилметиловый эфир 10-гидрокси-2 -метил-5 -(1 -метилэтил)-1 -[2(1 -метилэтил)-4-тиазолил]-3,6-диоксо-8,11 -бис( фенилметил)-2,4,7,12-тетраазатридекан-13оевой кислоты (ритонавир), (N-(1,1-диметил) декагидро-2-[2-гидрокси-3-[(3-гидрокси-2метилбензоил)амино]-4-(фенилтио)бутил]-3изохинолинкарбоксамида монометансульфонат (нелфинавир) и родственные соединения.

В частности, тетрагидро -3-фураниловый эфир 38-[3К*(1К*,28*)]-[3-[[(4-аминофенил) сульфонил](2-метилпропил)-амино]-2-гидрокси1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты; [3-(δ)-Ν-(3тетрагидро фуранилоксикарбонил)амино-1 -(Ν,Νизобутил-4-аминобензолсульфонил)амино-2(8)-гидрокси-4-фенилбутан; 4-амино-№(2(К.)гидрокси-4-фенил-3-(8)-(тетрагидрофуран-3-(8)-илоксикарбониламино)бутил)-№изобутилбензолсульфонамид (известный иначе как УХ 478 или 141А94) как представлено в виде структуры соединения формулы (I) ниже

Было установлено, что известное (АО 94/05639) соединение формулы (I), включенное здесь по ссылке, является наиболее эффективным в качестве ингибитора ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Наиболее предпочтительным является соединение формулы (I).

Может быть так, что ингибитор ВИЧ протеазы имеет высокую степень активности против ВИЧ, но при этом, конечно, необходимо, чтобы при введении пациенту ингибитор ВИЧ протеазы достигал места действия в таком количестве и с такой продолжительностью, которые были бы достаточны для возникновения терапевтического эффекта, но еще не достигали бы таких уровней, при которых наличествуют чрезмерные и неизбежные токсические эффекты. Поэтому, наряду с другими лекарственными средствами, биодоступность ингибитора ВИЧ протеазы устанавливают так, чтобы выявить количество лекарственного средства, требующееся для введения пациенту для того, чтобы удовлетворить вышеуказанному критерию.

Определение термина биодоступность известно (Рйагтаееи11са1 Заепсек, КеттДоп. 17'¹' Еб., раде 1424) и цитируется ниже.

Биодоступность - это безусловный термин, который подразумевает измерение как времени (скорости), так и общего количества (меры) лекарственного средства, которое достигает общего кровообращения из введенной лекарственной формы.

Существует много факторов, которые влияют на биодоступность лекарственного средства. Лекарственное средство перед абсорбцией должно сначала перейти в раствор, и поэтому ключевым фактором является скорость растворения лекарственного средства. Типичные представители класса лекарственных средств, представляющих собой ингибиторы ВИЧ протеазы, обладают плохими физическими характеристиками низкой растворимости и смачиваемости и, соответственно, скорость их растворения низка. Поэтому препараты таких лекарственных средств в виде простой таблетки или капсулы будут обладать низкой биодоступностью, и для достижения терапевтического эффекта их необходимо вводить в намного более высоких количествах.

Существующие препараты ингибиторов

ВИЧ протеазы для перорального введения имеют форму порошка или таблетки. Однако ингибиторы ВИЧ протеазы в таких пероральных препаратах, как правило, плохо растворимы и, поэтому, в силу вышеуказанных причин, обладают низкой биодоступностью. Например, рас3 творимость в воде соединения формулы (I) составляет всего лишь 0,095 мг/мл при комнатной температуре и существенно не изменяется в зависимости от рН (фиг. 1). Кроме того, соединение формулы (I) плохо смачивается. Поэтому приготовление препарата соединения с использованием стандартных технологий приготовления лекарственных средств затруднительно и в любом случае дает препарат с низкой биодоступностью.

Поэтому улучшение биодоступности ингибиторов ВИЧ протеазы является важной задачей в этой области, предполагающей получение многочисленных преимуществ, таких как уменьшение количеств лекарственных средств, вводимых для достижения одинакового терапевтического эффекта, а также уменьшение числа доз, требующихся через реже повторяющиеся интервалы, что облегчает пациенту соблюдение режима и схемы лечения.

Для того, чтобы избежать создания препарата с ограниченной скоростью растворения и улучшить биодоступность, авторы изготовили препарат соединения формулы (I) в виде раствора, пригодного для перорального введения. Авторы обнаружили, что раствор 10 мг/мл соединения формулы (I) в полиэтиленгликоле 400 (ПЭГ400) имел биодоступность при пероральном введении, равную 25-30% (таблица 1). Однако, при более высоких концентрациях соединения формулы (I) в ПЭГ400 (250 мг соединения формулы Д/грамм раствора) биодоступность снижалась до половины значения, достигавшегося для раствора 1 0 мг/мл, а максимальная достигаемая концентрация (С_тах) также была радикально понижена (таблица 1 ).

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что при введении соединения формулы (I) в виде раствора, содержащего б-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (б-А1рйа Тосорйсту1 Ро1ус111у1спс 61усо1 1000 8исс1па1е) (витамин Е-ТР68), биодоступность соединения формулы (I) сильно улучшается.

Витамин Е-ТР68 представляет собой водорастворимую форму витамина Е и известен как эксципиент для активации эмульгирования липофильных веществ, действующий как неионное поверхностно-активное вещество, улучшающий биодоступность определенных лекарственных средств.

Известно (Тйс Ьапсе!, 1991. 338, 212-214 8око1 В.1. с! а1), что совместное введение витамина Е-ТР68 с циклоспорином улучшает биодоступность циклоспорина.

Известно (XVО 95/31217 (Иитсх Ыб)), что токоферолы могут быть использованы в качестве растворителей и/или эмульгаторов лекарственных средств, по существу нерастворимых в воде, в частности, для приготовления препаратов для местного применения. Применение витамина Е-ТР68 в качестве эмульгатора для использования в препаратах, содержащих высокие уровни α-токоферола в качестве липидного слоя, упомянуто, в частности, на страницах 7-8 и 1 2. Описанные примеры препаратов для местного введения, содержащих витамин Е-ТР68, такие как примеры 1-5, обычно включают в себя липидный слой (α-токоферол), лекарственное средство и витамин Е-ТР68 в количествах, составляющих менее чем 25 мас.% препарата, в качестве эмульгатора. Препарат ингибиторов ВИЧ протеазы не описан.

В заявке νθ 96/36316 (АЬЬоП ЬаЬогаЮпск), опубликованной после даты приоритета, но до даты подачи данной заявки, сообщается о том, что витамин Е-ТР68 может быть использован для усиленной доставки липофильных соединений как препарата в виде самоэмульгирующегося предконцентрата, содержащего: а) липофильное лекарственное средство (частным примером является циклоспорин), б) витамин ЕТР68 и в) липофильную фазу. Типичные примеры описанных препаратов, например примеры 2 и 4, содержат менее чем 14 мас.% витамина Е-ТР68 в качестве эмульгатора, липидный слой и лекарственное средство. Препарат ингибиторов ВИЧ протеазы не описан.

Авторы изобретения обнаружили, что биодоступность ингибитора ВИЧ протеазы может быть существенно увеличена путем приготовления его в виде жидкого препарата, содержащего водорастворимое производное токоферола, в частности, витамин Е-ТР68.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что препараты, содержащие (а) ингибитор ВИЧ протеазы и (б) водорастворимое производное токоферола в соотношении от примерно 1:0,5 до примерно 1:10 по массе, обладают полезными свойствами в отношении биодоступности.

Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения предложен фармацевтический препарат для перорального введения, содержащий а) ингибитор ВИЧ протеазы и б) водорастворимое производное токоферола в соотношении от примерно 1:0,5 до примерно 1:10 по массе.

Далее авторы изобретения дополнительно обнаружили, что препараты, содержащие а) ингибитор ВИЧ протеазы и б) по меньшей мере, 20 мас.% водорастворимого производного токоферола, такого как витамин Е-ТР68, обладают хорошей биодоступностью даже тогда, когда ингибитор ВИЧ протеазы присутствует в высоких концентрациях.

Авторы обнаружили, что в препаратах ингибиторов ВИЧ протеазы и водорастворимых производных токоферола липофильная фаза не нужна, что снижает стоимость и делает препарат более удобным. Отсутствие липофильной фазы и способность растворять ингибитор ВИЧ протеазы в намного более высоких концентрациях без неблагоприятного воздействия на био5 доступность означает, что результатом являются меньшие по размеру, более удобные, более дешевые и более легкие в изготовлении препараты.

Таким образом, в дополнительном или возможное аспекте настоящего изобретения предложен фармацевтический препарат для перорального введения, содержащий (а) ингибитор ВИЧ протеазы и (б) по меньшей мере, 20% водорастворимого производного токоферола в отсутствие липофильной фазы.

В еще одном дополнительном возможном аспекте настоящего изобретения предложен фармацевтический препарат для перорального введения, содержащий (а) ингибитор ВИЧ протеазы и (б) по меньшей мере, 20% водорастворимого производного токоферола, в котором соотношение (а) и (б) составляет от примерно 1:0,5 до примерно 1:10 по массе.

Предпочтительно водорастворимым производным токоферола является витамин ЕТРС8.

Предпочтительно препараты по изобретению содержат от примерно 1 0% до примерно 60% по массе водорастворимого производного токоферола, предпочтительно витамина ЕТРС8. более предпочтительно примерно от 20% до примерно 50%, в частности, от примерно 30% до примерно 50% по массе, например, примерно 30%.

Предпочтительно ингибитор ВИЧ протеазы является соединением формулы (I).

Соотношение ингибитора ВИЧ протеазы и водорастворимого производного токоферола в препаратах по изобретению составляет предпочтительно от примерно 1:0,5 до примерно 1:3, как, например, от примерно 1:0,67 до примерно 1:2,6 по массе, более предпочтительно - от примерно 1:1,3 до примерно 1:3.

Водорастворимые производные токоферола, в частности, витамин Е-ТРС8, существуют при комнатной температуре в виде воскообразных веществ. В то время как соединение, представляющее собой ингибитор ВИЧ протеазы, может быть введено пациенту в одном водорастворимом производном токоферола, предпочтительно, чтобы были добавлены дополнительные фармацевтические эксципиенты для улучшения физических свойств препарата, например, путем добавления гидрофильного неводного растворителя, смешивающегося с водорастворимым производным токоферола для получения текучей жидкости, более пригодной для массового препарата, как, например, в мягкой желатиновой капсуле. Кроме того, авторы установили, что добавление гидрофильного неводного растворителя, смешивающегося с водорастворимым производным токоферола, увеличивает растворимость ингибитора ВИЧ протеазы, обеспечивая возможность дополнительного уменьшения объема препарата, необходимого для доставки эффективной дозы. Предпочтительными фарма цевтически приемлемыми растворителями являются полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Также могут быть использованы поливинилпирролидоны. Добавление полиэтиленгликоля и пропиленгликоля к препарату ингибитора ВИЧ протеазы в витамине Е-ТРС8 приводит к получению текучей жидкости, которой удобным образом может быть заполнена мягкая желатиновая капсула, и которая представляет собой предпочтительный признак изобретения.

Если соединение формулы (I) было изготовлено в виде препарата, в смеси витамина ЕТРС8, ПЭГ400 и пропиленгликоля, биодоступность соединения формулы (I) не изменялась неблагоприятным образом по сравнению с препаратом в одном только витамине Е-ТРС8.

Согласно предпочтительному воплощению, в настоящем изобретении предложен фармацевтический препарат для перорального введения, содержащий (а) ингибитор ВИЧ протеазы, (б) водорастворимое производное токоферола и (в) гидрофильный неводный растворитель, смешивающийся с указанным водорастворимым производным токоферола, где соотношение (а) к (б) составляет от примерно 1:0,5 до примерно 1 :1 0 по массе.

Предпочтительно гидрофильный неводный растворитель выбирают из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и поливинилпирролидона. Более предпочтительно гидрофильный неводный раствритель представляет собой смесь полиэтиленгликоля, такого как полиэтиленгликоль 400, и пропиленгликоля. Количество гидрофильного неводного растворителя в препаратах по изобретению может лежать в диапозоне от примерно 15% до примерно 95%, например, от примерно 25% до примерно 60% по массе.

В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предложен фармацевтический препарат для перорального введения, состоящий, по существу, из (а) ингибитора ВИЧ протеазы, (б) витамина Е-ТРС8, (в) полиэтиленгликоля и (г) пропиленгликоля.

В дополнительном предпочтительном аспекте настоящего изобретения предложен фармацевтический препарат, состоящий, по существу, из (а) тетрагидро-3-фуранилового эфира 38-[3К*(1К*,28*)]-[3-[[(4-аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)-амино]-2-гидрокси-1 фенилметил)пропил] карбаминовой кислоты, [3(8)-Ы-(3-тетрагидрофуранилоксикарбонил)амино-1-(М,М-изобутил-4-аминобензолсульфонил) амино-2-(8)-гидрокси-4-фенилбутана, (б) витамина Е-ТРС8, (в) полиэтиленгликоля и (г) пропиленгликоля.

Препараты по изобретению предпочтительно представлены в форме капсул, более предпочтительно - мягких желатиновых капсул.

В объем изобретения включены фармацевтически приемлемые соли, эфиры или соли таких эфиров соединений, ингибирующих ВИЧ протеазу, в частности соединения формулы (I), или любого другого соединения, которое при введении безопасного и терапевтически эффективного количества соединения человеческому субъекту, способно давать (прямо или косвенно) метаболит с противовирусной активностью или его остаток.

Соединения, ингибирующие ВИЧ протеазу, могут быть получены, как описано (УО 95/24385, УО 94/13629, УО 92/16501, УО 95/16688, УО 94/13085, УО/И8 94/12562, И8 93/59038, ЕР 541168, У094/14436, УО 95/09843, УО 95/32185, УО 94/15906, УО 94/15608, УО 94/04492, УО 92/08701, УО 95/32185, патент США № 5,256,783; 5,475,136; 5,461,067;

5,484,926; 5,476,874; 5,475,027; 5,482,947 и 5,475,013, включены здесь по ссылке).

Соединения формулы (I) могут быть получены, как описано (УО 94/05639, включена здесь по ссылке).

Водорастворимые производные токоферола могут быть получены с помощью соответствующих методов этерификации. Приемлемые методы будут очевидны для специалистов. Например, витамин Е-ТРО8 может быть получен путем этерификации полиэтиленгликоля 1 000 с кислотной группой кристаллического сукцината ά-альфа токофериловой кислоты, как описано в патенте США № 2,680,649 и 5,234,695.

Используемый здесь термин растворитель означает растворитель или сорастворитель, который является фармацевтически или лекарственно приемлемым и который будет растворять соединение, ингибирующее ВИЧ протеазу, с образованием раствора, и который не является по существу разрушительным для капсульной стенки.

В качестве растворителей могут быть успешно использованы полиэтиленгликоли, содержащие от 300 до 1000 полиэтиленгликолевых мономерных единиц (СН₂СН₂О), также успешно могут быть использованы в качестве растворителей полиэтиленгликоли, имеющие среднюю молекулярную массу между 300 и 1000 и содержащие примерно от 300 до 400 этиленгликолевых мономерных единиц.

Другие растворители или сорастворители, которые также являются приемлемыми, включают в себя, но не ограничиваются ими, пропиленгликоль, спирт, глицерин и сорбит. Концентрации растворителей или сорастворителей могут приемлемо находиться в диапозоне от 0,1% до 10%. Кроме того, 0-10% воды могут быть использованы в качестве сорастворителя.

Используемый здесь термин липофильная фаза означает один или более чем один гидрофобный компонент, такой как, например, эфиры жирных кислот и глицерина, эфиры жирных кислот и пропиленгликоля и растительное масло.

Когда препараты по изобретнию представлены в виде капсул, капсульная стенка приемлемо может быть изготовлена из желатина и может включать в себя пластификаторы, такие как анидрисорб, глицерин или сорбит, воду, консерванты, красящий(ие) агент(ы) и замутняющий(ие) агент(ы). Ссылка может быть сделана на Ветшдоп'к Ргасбсе о£ Рйагтасу, Магйп апб Соок, Т\се1П11 Ебйюп, страницы 467 под заголовком ЕЖОс Сар§и1е8 (эластичные капсулы) до страницы 469 для описания желатиновых капсул, быстрорастворимых в желудочнокишечном тракте, и изготовления таких капсул, все из которых включены здесь по ссылке. Ссылка также может быть сделана на патент США № 2,899,361, а также 2,928,128 для описания мягких желатиновых и их изготовления, оба указанных патента включены здесь по ссылке. Кроме того, ссылаться можно на книгу Тйе Тйеогу апб Ргасбсе о£ 1пбийпа1 Рйагтасу Ьу Ьасктаи, ЫеЬегтаи аиб Капф (1970) радек 359389 риЫкйеб Ьу Ьеа апб ЕеЬфег. РЫ1абе1рЫа, РеипзуУата для обсуждения технологии мягких желатиновых капсул, указанные страницы текста 359-389 включены здесь по ссылке.

Капсулы по данному изобретнию могут быть любой формы, приемлемо капсулы могут быть удлиненными, например эллипсоидальными, овальными или цилиндрическими с закругленными концами. Приемлемо может быть использован диапозон от примерно 10 до 1500 мг соединения формулы (I). Предпочтительно капсулы могут содержать 25 мг, 50 мг, 150 мг или 200 мг соединения формулы (I). В частности, каждая капсула содержит соединение формулы (I) в растворе с концентрацией от 10 до 1000 мг/мл, причем наиболее предпочтительна концентрация от 25 до 500 мг/мл. Используемый здесь термин концентрация означает мг соединения формулы Д)/мл раствора. Мягкая желатиновая капсула может быть выбрана из капсул, производимых различными изготовителями, для вмещения объема следующих примеров для обеспечения в ней указанной концентрации. Предпочтительными являются капсула размера № 12 продолговатая или размера № 3 овальная, белые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы, изготавливаемые В Р 8сйегег, Иопй Атег1са.

Предпочтительный препарат по изобретению содержит соединение, ингибирующее ВИЧ протеазу (предпочтительно соединение формулы (I)), в количестве от примерно 1% до примерно 50% по массе от всего раствора, и витамин Е-ТРО8 в количестве от примерно 5% до примерно 1 00% по массе от всего раствора, полиэтиленгликоль в количестве от примерно 15% до примерно 95% по массе от всего раствора и пропиленгликоль в количестве от примерно 0,1% до 10% по массе от всего раствора. Препарат возможно может содержать воду в количестве от примерно 0% до 1 0%.

Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) означает одну или более чем одну кап9 сулу описанного здесь типа, причем каждая капсула предпочтительно содержит 25 мг, 50 мг, 150 мг или 300 мг соединения формулы (I). Для первоначального лечения пациентов может быть использована доза примерно от 100 до 3000 мг соединения формулы (I), а затем примерно от 100 мг до 5000 мг соединения формулы (I). Затем могут быть введены поддерживающие дозы от 100 до 5000 мг соединения формулы (I), в зависимости от пациента. Приемлемая схема приема может составлять, например, 1200 мг соединения формулы (I) дважды в сутки.

Препараты по изобретению могут быть представлены в различных формах, адаптированных для прямого перорального введения, включая жидкие формы, например, сиропы, суспензии или растворы. Препараты по изобретению могут содержать другие фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, обычно используемые в таких препаратах. Так, например, сиропы могут включать в себя сахарный сироп, сироп сорбита или сироп гидрированной глюкозы, или искусственные подсластители, такие как аспартам, сахарин натрия, ацесульфам К и так далее. Суспензии могут включать в себя метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую кармелозу или дисперсную целлюлозу. Растворы могут включать в себя жидкую глюкозу, левулозу или ксилит.

Препараты по настоящему изобретению могут быть изготовлены с использованием методов и способов, обычно применяемых для приготовления препаратов в фармацевтической промышленности.

Препараты по изобретению могут быть приготовлены обычным способом, например путем соответствующего смешивания ингредиентов в одном или нескольких сосудах, причем ингредиенты растворены или суспендированы с использованием существующих фармацевтических методов. Соединение, ингибирующее ВИЧ протеазу, может быть растворено в разжиженной смеси эмульгатор-растворитель, которая была нагрета до приблизительно 65°С для облегчения растворения. После того, как соединение полностью растворено, к полученному раствору может быть добавлен пропиленгликоль. Конечным раствором, прозрачной текучей жидкостью с температурой между 28-35°С, удобно могут быть заполнены мягкие желатиновые капсулы. Такой препарат при растворении в воде образует прозрачный раствор с улучшенной биодоступностью.

В препаратах по изобретению необходимое количество соединения формулы (I) будет зависеть от ряда факторов, включая тяжесть подлежащего лечению состояния и возраст и состояние реципиента и, в конечном итоге, будет определяться лечащим врачом. В целом, однако, пригодная эффективная доза может на ходиться в диапозоне от 5 до 100 мг/кг массы тела реципиента в день, целесообразно - от 8 до 70 мг/кг массы тела, и предпочтительно - от 8 до 50 мг/кг массы тела. Желаемая доза предпочтительно может быть представлена в виде одной, двух, трех, четырех или большего числа субдоз, вводимых в стандартных лекарственных формах, например, содержащих от 25 до 500 мг активного ингредиента на стандартную дозовую форму.

Препараты по изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики ретровирусных инфекций человека, включая ВИЧ инфекции, и последующих клинических состояний, являющихся результатом таких инфекций, например СПИДА, АКС (состояние, предшествующее СПИДу), прогрессирующей генерализованной лимфаденопатии (РСЬ) и ВИЧ-серопозитивных и СПИД-серопозитивных состояний.

Препараты по изобретению могут быть использованы в медицинской терапии в сочетании с другими терапевтическими агентами, применяемыми для лечения ВИЧ инфекций, такими как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, зидовудин, залцитабин, ламивудин, диданозин, ставудин, 5-хлор2',3'-дидезокси-3'-фторуридин и (2К,58)-5-фтор1 -[2-(гидроксиметил) 1,3-оксатиолан-5 -ил] цитозин; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, невирапин, ΤΓΒΘ и αАРА; ингибиторы ВИЧ протеазы, например, сахинавир, индинавир и ритонавир; другие анти-ВИЧ агенты, например, растворимый СЭ4; иммуномодуляторы, например, интерлейкин II, эритропоэтин, тукарезол; и интерфероны, например α-интерферон.

Компоненты такой комбинационной терапии могут быть введены одновременно, в виде либо раздельных, либо комбинированных препаратов, или в разные моменты времени, а именно последовательно, так чтобы достигался комбинированный эффект.

Фиг. 1 демонстрирует растворимость соединения формулы (I) при разных значениях рН.

Следующие примеры включены в заявку для иллюстрации настоящего изобретения, но не предназначены для ограничения разумного объема изобретения.

Пример 1 .

Жидкий препарат готовят следующим об разом:

) Композиция

Ингредиент Количество (мг/капсулу) Соединение формулы (I)150,0

Витамин Е-ТРС8400,0

Полиэтиленгликоль 400 ΝΕ200,5

Пропиленгликоль И8Р39,5

2) Способ приготовления

Четыре (4) килограмма (кг) витамина ЕТРС8 (получен от Еайтаи С11ст1еа1 Со.) нагревают при 50°С до разжижения. К разжиженному витамину Е-ТРС8 добавляют 2,005 кг полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ400) (низший альдегид, <10 ррт, получен от Итои СагЫбе или Ωο\ν С11С11йса1 Со.), нагретого до 50°С, и перемешивают до образования гомогенного раствора. Полученный раствор нагревают до 65°С. 1,5 кг соединения формулы (I) растворяют в разжиженном растворе витамина Е-ТРС8 и ПЭГ400. При комнатной температуре добавляют 0,395 кг пропиленгликоля и перемешивают до образования гомогенного раствора. Раствор охлаждают до 28-35°С. Затем раствор дегазируют. Смесь предпочтительно инкапсулируют при 28-35°С с массой заполнения, эквивалентной 150 мг соединения, свободного от летучих компонентов, в капсулы размера 1 2 продолговатые, белые непрозрачные мягкие желатиновые, с использованием аппарата для заполнения капсул.

Капсульные оболочки сушат до достижения постоянной влажности заполнения, составляющей 3-6% воды, и твердости оболочки, составляющей 7-10 ньютонов, и помещают в подходящий контейнер.

Пример 2. Фармакокинетика соединения формулы (I) на крысах и гончих собаках.

Фармакокинетику соединения формулы (I) после внутривенного и перорального введения исследовали в Нкб: крысы 8ргас.|ие Оа\\'1еу 8Ό после доз 10, 24,1 и 50 мг/кг, растворенных в ПЭГ400. Фармакокинетику также исследовали в присутствии Ό-альфа токоферил ПЭГ1000 сукцината (ТРС8) и смесей витамина Е-ТРС8, ПЭГ400 и пропиленгликоля на Нкб крысах и гончих собаках.

Фармакокинетика на крысах.

Соединение формулы (I) вводили индивидуально группам из четырех канюлированных Нкб крыс путем внутривенной инъекции в дозах 1 0 и 50 мг/кг или введения через желудочный зонд в дозах 10, 24,1 и 50 мг/кг, растворенных в ПЭГ400. Четыре других животных получали индивидуальные капсулы, содержащие соединение формулы (I) в растворе с ПЭГ400 и витамином Е-ТРС8 в средней дозе 11 мг/кг. Образцы крови отбирали в различные моменты времени от 2 мин до 7 ч после введения дозы. Основные фармакокинетические параметры соединения (I) суммированы в таблице 1.

Фармакокинетика на гончих собаках.

Основные фармакокинетические параметры соединения формулы (I) на гончих собаках суммированы в таблице 2.

Таблица 1. Фармакокинетика соединения формулы (I) на крысах для разных препаратов

Препарат мас.%	Доза/путь введения (мг/кг)	Стах (мкМ)	Ттах (ч)	лис (мкМ. ч)	Е
10 мг/мл (I) в растворе ПЭГ400	10 мг/кг вв по	42,6±12,2 2,6±1,3	2 мин^а 0,4±0,2	9,0±1,0 2,6±0,3	29%
10 мг/мл (I) в растворе ПЭГ 400	50 мг/кг вв по	107±11 7,9±3,4	2 мин^а 0,9±0,2	71,5±43 18,2±8,6	25%
250 мг/мл (I) в растворе ПЭГ 400	24,1 мг/кг по	0,8±0,3	2,5±2,2	2,5±0,8	11,6%^ь
21,8% (I) 63,3% вит Е-ТРС8 14,9% других буферных ингредиентов	11 мг/кг по	1,4±0,7	2,3±2,3	2,6±1,2	26,3%^ь
25% (I) 60,75% вит Е-ТРС8 14,25% других буферных ингредиентов	21 мг/кг по	2,7±1,4	2,7±2,0	5,2±2,5	27,5%^ь
23,2% (I) 27,2% ПЭГ400 44,8% вит Е-ТРС8 4,8% пропиленгликоля	11 мг/кг по	2,8±1,1	1,1±0,6	4,2±1,6	42,4%^ь

Каждый набор значений представляет собой средние ± стандартное отклонение.

^а взят самый ранний момент времени, концентрация не экстраполирована на начало. ^ь значение Е нормализовано с вв 10 мг/кг данными.

С_тах: максимальная наблюдаемая концентрация, рассчитана на основе наблюдавшихся индивидуальных уровней.

Т_тах: время наблюдения максимальной концентрации, рассчитано на основе индивидуальных наблюдавшихся уровней.

ЛИС: площадь под кривой время-концентрация, определяют для индивидуальных животных.

Е, биодоступность, определенная по АИС по/АИС вв.

Все проценты рассчитаны как массовые.

Таблица 2. Фармакокинетика соединения формулы (I) на гончих собаках. Разные препараты, содержащие 150 мг соединения формулы (I) на капсулу

Препарат мас.%	Стах (мкМ)	Ттах (ч)	АИО (мкМ.ч)	Доза (мг/кг)
21,8% (I) 63,3% вит Е-ТРО8 14,9% других буферных ингредиентов	11,1±1,8	1,6±0,9	29,3±5,3	15,3
23,2% (I) 27,2% ПЭГ400 44,8% вит Е-ТРО8 4,8% пропиленгликоля	13,6±2,3	1,1±0,6	32,9±7,4	15,3
20,0% (I) 39,0% ПЭГ400 39,0% вит Е-ТРО8 2% пропиленгликоля	13,1±4,4	0,6±0,4	30,5±11,2	15,3

АиС: площадь под кривой время-концентрация, определяют для индивидуальных животных.

Все проценты рассчитаны как массовые.

Таблица 3. Величины фармакокинетических параметров (среднее ± СО; п=3) после перорального введе ния соединения формулы (I) (300 мг) собакам

Препарат	Стах (мкг/мл)	Ттах (ч)	11/2 (ч)	АИО (0-24 ч) (ч х мкг/мл)
Сухое заполнение	0	0	0	0
ПВП суспензия ^а	0,03±0,01^ь	3,0±0	1,2±0,1	0,12±0,04^ь
ПЭГ400	3,85±1,25	1,1±0,9	4,2±1,7	12,2±1,46
20% вит Е-ТРО8	5,41±0,69	1,7±0,6	3,6±0,8	22,1±4,52
25% вит Е-ТРО8	5,03±0,44	1,7±0,6	2,0±0,8	20,6±4,85
30% вит Е-ТРО8	8,24±0,12	1,3±0,6	2,0±0,7	23,5±4,97
40% вит Е-ТРО8	6,92±0,94	1,7±0,6	1,9±0,6	24,4±4,55
50% вит Е-ТРО8	7,63±1,46	1,7±0,6	2,5±1,3	26,8±8,27

(СТМ) ^а (п=1) ^ь нормализовано к дозе 300 мг

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 . Фармацевтический препарат для перорального введения, содержащий (а) тетрагидро3-фураниловый эфир 38-[3К*(1К*,28*)]-[3-[[(4амино фенил)-сульфонил](2-метилпропил)-амино]-2-гидрокси-1 -(фенилметил)пропил] карбаминовой кислоты, (б) водорастворимое производное токоферола и (в) гидрофильный неводный растворитель, смешивающийся с указанным водорастворимым производным токоферола, в котором соотношение (а) к (б) составляет от примерно 1:0,5 до примерно 1:10 по массе, причем указанные (а), (б) и (в) сохраняются в препарате в виде текучей жидкости.
2. Фармацевтический препарат для перорального введения, содержащий (а) тетрагидро
3-фураниловый эфир 38-[3К*(1К*,28*)]-[3-[[(4аминофенил)-сульфонил](2-метилпропил)-амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты в количестве от 1 до 50% по массе в пересчете на общую массу препарата, (б) водорастворимое производное токоферола в количестве от 10 до 60% по массе в пересчете на общую массу препарата и (в) гидрофильный неводный растворитель, смешивающийся с указанным водорастворимым производным токоферола в количестве от 25 до 60% по массе в пересчете на общую массу препарата, причем указанные (а), (б) и (в) сохраняются в препарате в виде текучей жидкости.

3. Фармацевтический препарат по п.1 или

2, содержащий, по меньшей мере, 20% водорастворимого производного токоферола.
4. Фармацевтический препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что соотношение (а) к (б) составляет от примерно 1:0,5 до примерно 1:1,3 по массе.
5. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что водорастворимое производное токоферола представляет собой витамин Е-ТРО8.
6. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что гидрофильный неводный растворитель представляет собой полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или поливинилпирролидон.
7. Фармацевтический препарат для перо- рального введения, состоящий по существу из (а) тетрагидро-3-фуранилового эфира 38[3К*(1К*,28*)]-[3-[[(4-аминофенил)-сульфонил] (2-метилпропил)-амино]-2-гидрокси-1 -(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, (б) витамина Е-ТРО8, (в) полиэтиленгликоля и (г) пропиленгликоля, причем указанные (а), (б), (в) и (г) сохраняются в препарате в виде текучей жидкости.
8. Препарат по любому из пп.1-7, находящийся в форме капсулы.
9. Препарат по любому из пп.1-7, находящийся в форме раствора.
10. Способ приготовления препарата по любому из пп.1-9, при котором тетрагидро-3фураниловый эфир 38-[3К*(1К*,28*)]-[3-[[(4аминофенил)-сульфонил](2-метилпропил)-амино]-2-гидрокси-1 -(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты растворяют в смеси водорастворимых производных токоферола и гидрофильного неводного растворителя.