SK283417B6 - Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a použitie - Google Patents

Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283417B6
SK283417B6 SK1299-99A SK129999A SK283417B6 SK 283417 B6 SK283417 B6 SK 283417B6 SK 129999 A SK129999 A SK 129999A SK 283417 B6 SK283417 B6 SK 283417B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
lamivudine
composition according
pharmaceutically acceptable
treatment
Prior art date
Application number
SK1299-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK129999A3 (en
Inventor
Warren Michael Casey
Ngoc-Anh Thi Nguyen
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9706295.4A external-priority patent/GB9706295D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of SK129999A3 publication Critical patent/SK129999A3/sk
Publication of SK283417B6 publication Critical patent/SK283417B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostriedok v podstate bez etanolu a kyseliny etyléndiaminotetraoctovej zahrňuje lamivudín alebo jeho farmaceuticky prijateľné deriváty a ďalej ochranný systém. Ochranný systém zahrňuje parabény a má pH vyššie ako 5,5. Farmaceutický prostriedok je možné použiť pri liečení alebo profylaxii vírusových infekcií.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov a ich použitia v lekárskej terapii. Prostriedky obsahujú (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(l//)-pyrimidín-2-ón, ktorý je označovaný aj ako (-)-2‘,3’-dideoxy, 3 ’-tiacytidín, Epivir®, lamivudín.
Doterajší stav techniky
Retrovírusy vytvárajú podskupiny RNA vírusov, ktoré s cieľom replikácie musia najskôr „reverzne transkribovať“ RNA z ich genómu do DNA („transkripcia“ opisuje zvyčajne syntézu RNA z DNA.) Raz v takto formovanej DNA vírusový genóm môže byť inkorporovaný do genómu hostiteľskej bunky, pri využití postupu transkripcie/translácie hostiteľskej bunky s cieľom replikácie. Raz inkorporovaná vírusová DNA je skutočne nerozlíšiteľná od hostiteľskej DNA a v tomto stave môže vírus prežívať po celý život bunky.
U pacientov s AIDS (získaný syndróm imunodeficiencie) alebo u pacientov so symptómami, ktoré často AIDS predchádzajú, môže byť opakovane izolovaný zvláštny druh retrovírusu, vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV). AIDS je imunosupresívne alebo imunodeštruktívne ochorenie, ktoré predisponuje subjekty k náhodným smrteľným infekciám. Charakteristicky je AIDS spojené s progresívnym znehodnocovaním T buniek, obzvlášť pomocných indukovaných zariadení, nesúcich povrchový' markér CD 4. HIV je cytopatický, vedie najmä k nákaze a deštrukcii T buniek, nesúcich CD 4 markér a teraz je všeobecne uznávané, že HIV je vyvolávajúcim faktorom AIDS. Sú tiež stavy, ktoré môžu byť liečené zodpovedajúcou antivirusovou terapiou. Ide o stavy ako je AIDS-príbuzný komplex (ARC), progresívna generalizovaná lymfadenopatia (PGL), Kaposiho sarkóm, trombocytopenická purpura, AIDS príbuzné neurologické stavy, ako je komplex AIDS demencie, skleróza multiplex alebo tropická paraparéza a tiež stavy s anti-HIV pozitívnymi protilátkami a stavy HIV pozitívne.
Vírus hepatitídy non-A, non-B je ďalším RNA vírusom, ktorý môže byť uznávaný ako príčinný faktor pribúdajúcich vážnych medzinárodných zdravotných problémov. Najmenej 80 % prípadov klinickej postransfuznej hepatitídy non-A, non-B sa ukazuje, že sú príslušné k vírusu, teraz identifikovanom ako vírus hepatitídy C, a tento vírus v skutočnosti pravdepodobne zodpovedá za všetky prípady postransfúznej hepatitídy v klinických prostrediach, kde sú krvné produkty vyšetrované na hepatitídu B. Aj keď približne polovica prípadov akútnej infekcie hepatitídou C spontánne ustúpi počas niekoľkých mesiacov, zvyšok sa stáva chronickou a v mnohých, ak nie vo všetkých takých prípadoch chronickej aktívnej hepatitídy, vzniká možnosť cirhózy a hepatocelulárneho karcinómu. Štruktúra genómu vírusu hepatitídy C môže byť objasnená a vírus môže byť charakterizovaný ako jednoduchý vláknitý RNA vírus, podobný flavovírusom.
Vírus hepatitídy B (HBV) ja malá DNA, obsahujúca vírus, ktorý infikuje ľudí. Ten je členom skupiny blízko príbuznej vírusom, ktoré sú známe ako hepadnavírusy. Každý jej člen selektívne infikuje iné cicavce alebo vtáčích hostiteľov, ako napríklad svišťa amerického či kačicu. Nedávne nahliadnutia do mechanizmu replikácie genómu hcpadnavírusu indikujú závažnosť reverznej transkripcie medziproduktu RNA a dávajú podnet, že reverzná transkriptáza je logický chemoterapeutický cieľ. HBV je vírusový patogén s vyššou závažnosťou, rozšírený po celom svete. Tento ví rus je etiologicky spojovaný s primárnym hepatocelulárnym karcinómom a je závažnou príčinou 80 % karcinómov pečene vo svete. Klinické príznaky HBV infekcií pozostávajú z bolestí hlavy, horúčky, malátnosti, nevoľnosti, zvracania, nechutenstva a bolestí brucha. Replikácia vírusu je obvykle kontrolovaná imunitnou odpoveďou, v priebehu uzdravovania u človeka, ktorá trvá týždne alebo mesiace, ale infekcia môže byť oveľa ťažšia, vedúca k perzistencii chronického pečeňového ochorenia.
US patent No. 5,047,407 opisuje (2R,cA)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(17/)-pyrimidín-2-ón (Epivir®, lamivudín) a jeho použitie v liečbe a profylaxii vírusových infekcií. Lamivudín má dokázanú antivírusovú aktivitu proti HIV a iným vírusom, ako je HBV. Obvyklé kvapalné zmesi lamivudinu, používané na klinikách obsahujú dihydrát dinátrium(etyléndinitrilo)tetraacetátu (dinátriumedetát, EDTA) a 6 % objemových etanolu. Kvapalné zmesi bez etanolu alebo iných sedatív a EDTA alebo iných nepotrebných antioxidantov sú ale hodnotené priaznivo, najmä pre pediatrické použitie a u dospelých s obličkovým alebo pečeňovým poškodením.
Pridávanie alkoholu a EDTA je nakoniec potrebné s cieľom zachovania účinnej ochrany proti baktériám, kvasinkám a plesniam. EDTA jc chelatačné činidlo, ktoré môže zvýšiť aktivitu mnohých antimikrobiálnych činidiel cheláciou Mg2+ a Ca2+ iónov, ktoré sú normálne zodpovedné za stabilitu bunkovej steny gram-negatívnych organizmov. Pri skúmaní faktorov, týkajúcich sa účinnej ochrany orálneho roztoku lamivudinu, Nguyen a spol. podali správu, že účinná ochrana bola zlepšená zvýšením koncentrácie EDTA a zvýšením pH zo 4,5 na 7,5 (Nguyen, N-A. T., a ďalší, Drug Development and Industrial Pharmacy 21, 14, 1671 až 1682, 1995). Tá istá štúdia obsahuje, že chemická stabilita lamivudinu sa zvyšuje so zvýšením pH zo 4,5 na 7,5. Účinná ochrana bola najväčšia pri pH 7,5, ale zvyšovanie pH zo 4,5 na 7,5 viedlo k značnej degradácii ochranných látok, ako sú estery hydroxybenzoátu (neskôr tu zmienené ako parabény). Všetky zmesi boli účinné proti baktériám a kvasinkám, ale nie proti plesni Aspergillus niger.
V štúdii sú vyhodnocované účinky koncentráciou alkoholu na účinnú ochranu orálneho roztoku lamivudinu, Wells a spol. podali správu, že zníženie alebo eliminácia alkoholu v orálnych roztokoch lamivudinu vedie k neprijateľnej účinnej ochrane (Wells et al., Pharmaceutical Research, 10(10), S 171, 1993).
Lamivudín je bežne spracovaný pri pH 5,5 s 0,01 % EDTA 0,12 % (hmotnosť/objem) metylparabénom, 0,015 % propylparabénom a 6 % etanolom. V tejto zmesi EDTA pôsobí so zreteľom na udržanie pH ako aj na účinnú ochranu. V tejto koncentrácii parabénov a pH ja etanol potrebný, aby vyhovel skúške - Antimicrobial Preservatives Effectivenes (APE) test podľa United States Pharmacopeia (USP) noriem (Unitcd States Pharmacopeia 23,<51>, p. 1681, 1995), BP noriem (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995), a PhEur noriem (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter VIII. 14, 1992). S cieľom udržovania chemickej stability parabénov bolo pH udržované na 5,5. Prekvapivo sa zistilo, že účinná ochrana sa náhle zvýši, pokiaľ je lamivudín vytváraný pri pH >5,5 (obr. 1) a koncentrácie parabénov sú zvyšované o 20 až 25 % koncentrácie parabénov v zmesi obsahujúcej etanol.
Bolo zistené, že orálne zmesi lamivudinu, podľa vynálezu, prekvapivo zachovávajú účinnú ochranu a chemickú stabilitu, pokiaľ je eliminovaný etanol a EDTA.
Účelom vynálezu je pripraviť farmaceutické prostriedky obsahujúce lamivudín a ochranný systém tak, že je po2
SK 283417 Β6 volená eliminácia etanolu a EDTA, pokiaľ je zachovaná účinná ochrana.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok v podstate bez etanolu a obsahujúci menej ako 0,005 % kyseliny etyléndiaminotetraoctovej, zahrnujúci lamivudín alebo jeho farmaceutický prijateľné deriváty a ochranný systém, pričom ochranný systém zahrnuje parabény a uvedený farmaceutický prostriedok má pH vyššie ako 5,5.
Výrazom „bezpečné a terapeuticky účinné množstvo“, ako je tu použitý, sa myslí primerané množstvo lieku, zlúčeniny, prostriedku, výrobku alebo farmaceutického činidla na zoslabenie alebo skrátenie liečenia chorôb u ľudí alebo iných cicavcov, bez závažnejšieho poškodenia tkanív cicavcov, ktorým je tento liek alebo farmaceutické činidlo podávané.
Výrazom „farmaceutický prijateľné deriváty“, ako je tu použitý, sa myslí akákoľvek farmaceutický prijateľná soľ, solvát, ester alebo soli týchto esterov alebo niektorých ich ďalších zlúčenín, ktoré po podaní príjemcom sú schopné zaistiť (priamo alebo nepriamo) aktívnu zložku alebo iný aktívny metabolit, alebo jeho zvyšok.
Termínom „v podstate bez“, ako je tu použitý, sa myslí prítomnosť v množstve, ktoré má na farmaceutický prostriedok menší než materiálny účinok, poskytuje mu menšiu než materiálnu výhodu. Farmaceutický prostriedok, v podstate bez etanolu, môže obsahovať, napríklad menej ako 3 % etanolu, výhodne 0 až 1 % etanolu. Farmaceutický prostriedok, v podstate bez EDTA, môže obsahovať, napríklad, menej ako 0,005 % EDTA.
Termínom „účinná ochrana“ alebo „ochranná účinnosť“, ako je tu použitý, sa myslí prostriedok vyhovujúci USP normám, ako je definované v protokole <51>, str. 1681, United States Pharmacopeia, 1995. Táto ochrana je účinná v skúšanom výrobku, ak je (a) počas 14-tich dní koncentrácia baktérií schopných života znížená; (b) počas prvých 14-tich dní je koncentrácia životaschopných kvasiniek a plesní rovnaká alebo nižšia ako počiatočná koncentrácia; (c) počas zvyšných 28 dní sledovaného obdobia je koncentrácia všetkých skúšaných mikroorganizmov rovnaká alebo nižšia ako stanovené hladiny. Podobné kritéria sú definované pre BP normy (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995), a PhEur normy (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter VIII. 14, 1992).
Termínom „ochranný systém“, ako je tu použitý sa myslia zložky a podmienky (napríklad pH), ktoré vedú k účinnej ochrane.
Odborníkom v danej oblasti techniky je zrejmé, že tu zmienené liečenie sa rozširuje na oboje na profylaxiu a liečenie stanovených chorôb, infekcií alebo ich symptómov.
Termínom „EDTA“, ako je tu použitý sa rozumie kyselina etyléndiaminotetraoctová. Zahrnuje aj disodnú soľ EDTA (dinátriumedetát, disodnú soľ kyseliny (etyléndinitrilo)tetraoctovej, etyléndiaminotetraoctan disodný), sodnovápenatú soľ EDTA, sodnoželezitú soľ EDTA a ďalšie.
Prostriedky podľa vynálezu obsahujú bezpečné a terapeuticky účinné množstvo lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí, solvátov a derivátov, spolu s bezpečným a účinným množstvom farmaceutický prijateľných nosičov.
Podľa iného uskutočnenia vynálezu sa poskytuje farmaceutický prostriedok, v podstate bez etanolu a EDTA, obsahujúci lamivudín a parabény, pričom uvedený prostriedok je vytváraný pri pH > 5,5.
Podľa vynálezu môže byť pH zmesi v rozmedzí od 5,56 až do 7,4, výhodne v rozmedzí od 5,56 až do 6.5, a najvýhodnejšie v rozmedzí od 5,8 do 6,2, najmä 6,0.
Podľa vynálezu môžu byť použité niektoré estery hydroxybenzoátov (parabénov) alebo kombinácie týchto esterov, ktoré zahrnujú metylparabén a propylparabén a kombinácie butylparabénov a propylparabénov.
V inom uskutočnení podľa vynálezu sú poskytované zmesi lamivudínu, obsahujúce metylparabén a propylparabén. Na orálne roztoky a suspenzie môže byť rozmedzie koncentrácie metylparabénu od 0,096 do 0,2 % (0,96 mg/ml až 2 mg/ml) a rozmedzie koncentrácie propylparabénov môže byť od 0,01 % do 0,02 % (0,1 až 0,2 mg/ml).
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu môžu byť použité na prípravu niektoré vyhovujúce pufre pri pH > 5,5. Výhodne môže byť použitý citran sodný alebo fosforečnan sodný.
Prostriedky podľa vynálezu môžu prípadne obsahovať riedidlá, rozpúšťadlá, aromatické činidlá, činidlá zvyšujúce viskozitu (napr. polyetylénglykol), cukry, pufre alebo iné pomocné látky, bežne používané v danej oblasti techniky.
Spôsoby prípravy lamivudínu sú opísané vo WO 92/20669 a WO 95/29174.
Vynález zahrnuje aj farmaceutický prijateľné soli, estery alebo soli týchto esterov s lamivudínom, alebo iné ich zlúčeniny, ktoré po podaní bezpečného a terapeuticky účinného množstva zlúčeniny ľudskému subjektu, poskytnú priamo alebo nepriamo antivírusovo aktívne metabolity alebo ich zvyšky.
Prostriedky podľa vynálezu môžu byť vytvárané bežnými spôsobmi a technikami, ktoré vyhovujú fyzikálnym a chemickým vlastnostiam prostriedku a sú bežne používané v danej oblasti techniky na prípravu orálnych dávkovacích foriem (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydanie, 1995).
Prostriedky podľa vynálezu môžu byť v rôznych formách prispôsobených na priame orálne podávanie, zahrnujúcich kvapalné formy, napr. sirupy, suspenzie alebo roztoky. Prostriedky podľa vynálezu môžu zahrnovať iné farmaceutický prijateľné nosiče, ako sú látky obvykle používané v takých prostriedkoch. Tak napríklad sirupy môžu zahrnovať cukrový sirup, sorbitol alebo hydrogenovaný glukózový sirup. Suspenzie môžu obsahovať suspenzné činidlá ako je metylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, zosietená sodná soľ karmelózy alebo disperzná celulóza. Roztoky môžu obsahovať cukry ako je kvapalná glukóza, ovocný cukor, xylit, maltit alebo lykasín. Prostriedky môžu byť prípadne aromatizované umelými alebo prírodnými vôňami.
Farmaceutické prostriedky obsahujú tiež prostriedky vhodné na orálne podávanie. Tieto prostriedky môžu byť obvykle ponúknuté v jednotlivej dávkovacej forme a môžu byť pripravované niektorým zo spôsobov, dobre známych v oblasti farmácie. Tieto spôsoby zahrnujú zmiešanie aktívnych zložiek s nosičmi, ktoré tvoria jednu alebo viac prídavných zložiek. Všeobecne môžu byť tieto zmesi pripravované rovnomerným a dokonalým zmiešaním zložky s nosičmi.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu výhodné na orálne podávanie, môžu byť ponúkané ako roztoky alebo suspenzie vo vodnom alebo nevodnom roztoku alebo ako emulzie oleja vo vodnej kvapaline alebo vody v olejovej kvapaline.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť pripravené rôznymi spôsobmi a technikami, ktoré sú obvykle používané pri príprave prostriedkov vo farmaceutickom priemysle.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu bude potrebné množstvo lamivudínu závisieť od množstva faktorov, zahrnujúcich vážnosť liečeného stavu príjemcu, vek a stav príjemcu, a nakoniec od schopností ošetrujúceho lekára. Všeobecne však môže byť účinná dávka v rozmedzí 0,1 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti príjemcu za deň, výhodne 0,1 až 5 mg/kg/deň. Žiadaná dávka môže byť lepšie poskytovaná ako jedna, dve, tri, štyri alebo viac menších dávok, napríklad obsahujúcich 0,1 až 100 mg/ml, výhodne 5 až 20 mg/ml.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť používané na liečenie alebo profylaxiu ľudských rakovinových infekcií, ktoré zahrnujú HIV infekcie a následné klinické stavy, ktoré z týchto infekcií vyplývajú, napríklad AIDS, ARC, progresívna generalizovaná lymfadenopatia (PGL) a stavy HIV seropozitívne a s pozitívnymi AIDS protilátkami.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť používané na liečenie alebo profylaxiu infekcií ľudskej hepatitídy B (HBV) a následných klinických stavov, ktoré z týchto infekcií vyplývajú.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť používané v lekárskej terapii v kombinácii s inými terapeutickými prostriedkami, ktoré vyhovujú v liečení HIV infekcií, ako sú inhibítory reverznej transkriptázy nukleozidu, napríklad zidovudin, zalcitabín, didanosin, stavudín, 5-chlór-2',3'-dideoxy-3'-fluóruridín a (2R,5S)-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl)-l,3-oxatiolán-5-yl)-cytozín, 1592U89; nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, napríklad nevirapín, TIBO a a-APA; inhibítory HIV proteáz, napríklad saquinavír, indinavír, ritonavir, 141W94; ďalšie anti-HIV prostriedky, napríklad rozpustný CD 4; modulátory imunity, napríklad interleukín II erytropoetín, tukaserol a interferóny, napríklad a-interferón.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť používané v lekárskej terapii v kombinácii s inými liečebnými prostriedkami, ako je α-interferón, ktoré vyhovujú v liečení HBV infekcií.
Zložky takýchto kombinovaných terapií môžu byť podávané súčasne, každá oddelene alebo v kombinácii prostriedkov, alebo v rôznom čase, napríklad postupne tak, že je dosiahnutý súčasný účinok.
Nasledujúce nelimitované príklady sú zahrnuté na ilustráciu vynálezu, ale nie sú určené na limitácii ich odôvodnených cieľov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kvapalná zmes bola pripravená nasledovne:
♦Množstvo môže byť upravené podľa čistoty ♦♦Objem propylénglykolu je vypočítaný z hmotnosti s použitím presnej hustoty 1,033 g/ml
2. Spôsob prípravy
19,4 1 propylénglykolu bolo pridaných do pomocnej nádoby vhodných rozmerov. Počas miešania sa k propylénglykolu pridalo 1,50 kg metylhydroxybenzoátu a 180 g propylhydroxybenzoátu a potom sa zmes miešala až do rozpustenia. Čistená voda bola naliata do nádoby z nehrdzavejúcej ocele s prídavným mixérom. Počas miešania bol pridaný roztok parabénov a glykolu, 200,0 kg sacharózy, 1 g bezvodnej kyseliny citrónovej, 11 g dihydrátu citranu sodného, 800 g umelej jahodovej arómy, 600 g umelej banánovej arómy a 10 kg lamivudínu a všetko bolo zmiešané. Z roztoku boli odobraté vzorky, bolo zmerané pH a nastavené na pH 6,0. Roztok bol prefíltrovaný cez čistiaci filter do zbernej nádoby vhodných rozmerov.
Príklad 2
Testovanie antimikrobiálnej ochrannej účinnosti bolo uskutočnené použitím metódy, ktorá je opísaná v The United States Pharmacopeia 23<51> (1995), United States Pharmacopeial Convention, Rockville, Md., 1994, str. 1681.
Tabuľka 1.: Výsledky skúšania antimikrobiálnej účinnej ochrany pre orálny roztok lamivudínu 10 mg/ml bez etanolu (Príklad 1).
Technické podmienky
Kvasinky a plesne (A. niger, C. albicans)'. 1 záznam zníženia počas 14-tich dní, žiadne zvýšenie do 28. dňa. Baktérie: 3 záznamy zníženia počas 14-tich dní, žiadne zvýšenie do 28. dňa.
pH 6,0.
Tabuľka 1
Testovací organizmus Inokulum v ml Záznam redukcie pre každú inkubáciu (dni)
7 14 21 28
Staphylococcus aureus 9,6.105 5,5 5,98 5,98 5,98
Escherichia coli 8,0.105 5,90 5,90 5,90 5,90
Pseudomonas aeruginosa 1,7.105 5,23 5,23 5,23 5,23
Candida albicans 9,6.105 3,69 5,98 9,98 5,98
Aspergillus niger 1,4.105 4,55 5,15 5,15 5,15
1. Zloženie
Zložky Množstvo/1000 1 dávky
Lamivudín* 10,00 kg
Sacharóza 200,0 kg
Metylhydroxybenzoát 1,50 kg
Propylhydroxybenzoát 180g
Umelá jahodová aróma 800 g
Umelá banánová aróma 600 g
Dihydrát citranu sodného 11 g
Bezvodná kyselina citrónová 1 g
Propylénglykol** 19,41
NaOH/HCl, úprava podľa potreby pH 6,0
Čistená voda do 10001
Príklad 3
Testovanie antimikrobiálnej ochrannej účinnosti bolo uskutočnené použitím metódy, ktorá je opísaná v The United States Pharmacopeia 23<51> (1995), United States Pharmacopeial Convention, Rockville, Md., 1994, str. 1681.
Tabuľka 2.: Záznamy zníženia hodnôt počas 14 dní pre lamí vudínové prostriedky (10 mg/ml).
Technické podmienky
Kvasinky a plesne (A. niger, C. albicans, Z. rouxii): 1 záznam zníženia počas 14-tich dní, žiadne zvýšenie do 28.
dňa.
Baktérie: 3 záznamy zníženia počas 14-tich dní, žiadne zvýšenie do 28. dňa.
PH m-para p-para C. albicans A. nigar Z. rouxii S. auraus É. coli P.cepacia P.arau..
5,7 0,960 0,12 2,120 3,850 3,66 5,03 5,34 5,01 5,28
6,3 0,960 0,12 1,980 5,230 5,04 5,15 5,04 5,19 4,98
5.5 1,350 0,16 5,630” 5,230 5,04 5,15 5,34 5,49 4,98
6,5 1,350 0,16 5,630 5,230 5,04 5,33 5,16 5,49 4,80
δ,δ 1,440 0,16 5,630 5,230 5,04 5,15 5,34 5,49 5,28
6,5 1,440 0,16 5,630 5,230 5,04 5,63 5,64 5,49 4,98
6,0 1,800 0,20 5,630 5,230 5,04 5,15 5,64 5,19 5,28
6,0‘ 1,800 0,20 5,630 5,230 5,04 5,63 5,64 5,19 5,28
5,5 1,200 0,15 1,36
5,5 0,960 0,12 0,77
*Placebo ♦♦Vyznačené čísla znamenajú 100 % zníženie

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok v podstate bez etanolu, zahrnujúci lamivudín alebo jeho farmaceutický prijateľné deriváty a ochranný systém, vyznačujúci sa tým, že má pH vyššie ako 5,5, obsahuje menej ako 0,005 % kyseliny etyléndiaminotetraoctovej a ochranný systém zahrnuje parabény.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje metylparabén a propylparabén.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia metylparabénu je 0,96 mg/ml až 2 mg/ml a koncentrácia propylparabénu je 0,1 mg/ml až 0,2 mg/ml.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že pH je v rozmedzí 5,56 až 7,4.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, v y značujúci sa tým, že pH je 6,0.
  6. 6. Farmaceutický’ prostriedok podľa predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že množstvo lamivudínu je v rozmedzí 0,1 až 100 mg/ml.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, v y značujúci sa tým, že množstvo lamivudínu je v rozmedzí 5 až 20 mg/ml.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje druhé terapeutické činidlo.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je vo forme na orálne podávanie.
  10. 10. Použitie lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľných derivátov na výrobu farmaceutického prostriedku podľa nároku 1 až 9 na liečenie alebo profylaxiu vírusových infekcií.
  11. 11. Použitie lamivudínu podľa nároku 10 na liečenie alebo profylaxiu HIV.
  12. 12. Použitie lamivudínu podľa nároku 10 na liečenie alebo profylaxiu HBV.
  13. 13. Spôsob prípravy farmaceutických prostriedkov podľa nároku laž 9, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľných derivátov s nosičmi a následnú úpravu pH.
SK1299-99A 1997-03-24 1998-03-20 Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a použitie SK283417B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4235397P 1997-03-24 1997-03-24
GBGB9706295.4A GB9706295D0 (en) 1997-03-26 1997-03-26 Lamivudine formulation
PCT/EP1998/001626 WO1998042321A2 (en) 1997-03-24 1998-03-20 Liquid compositions comprising lamivudine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK129999A3 SK129999A3 (en) 2000-07-11
SK283417B6 true SK283417B6 (sk) 2003-07-01

Family

ID=26311267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1299-99A SK283417B6 (sk) 1997-03-24 1998-03-20 Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a použitie

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6004968A (sk)
EP (1) EP0969815B1 (sk)
JP (1) JP3264937B2 (sk)
KR (1) KR100484695B1 (sk)
CN (1) CN1191061C (sk)
AP (1) AP1141A (sk)
AR (1) AR011697A1 (sk)
AT (1) ATE295150T1 (sk)
AU (1) AU728461B2 (sk)
BG (1) BG64690B1 (sk)
BR (1) BR9808060B1 (sk)
CA (1) CA2286126C (sk)
CO (1) CO4980849A1 (sk)
CY (1) CY2569B1 (sk)
CZ (1) CZ298008B6 (sk)
DE (1) DE69830154T2 (sk)
EA (1) EA001990B1 (sk)
EE (1) EE03996B1 (sk)
ES (1) ES2239802T3 (sk)
HK (1) HK1022853A1 (sk)
HN (1) HN1998000045A (sk)
HR (1) HRP980154B1 (sk)
HU (1) HU225600B1 (sk)
ID (1) ID29294A (sk)
IL (1) IL131917A0 (sk)
IS (1) IS2515B (sk)
MY (1) MY116242A (sk)
NO (1) NO326719B1 (sk)
NZ (1) NZ337798A (sk)
PA (1) PA8449301A1 (sk)
PE (1) PE61699A1 (sk)
PL (1) PL190505B1 (sk)
PT (1) PT969815E (sk)
RS (1) RS49772B (sk)
SI (1) SI0969815T1 (sk)
SK (1) SK283417B6 (sk)
SV (1) SV1998000040A (sk)
TW (1) TW536403B (sk)
UY (1) UY24930A1 (sk)
WO (1) WO1998042321A2 (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP9801419A0 (en) 1996-06-25 1998-12-31 Glaxo Group Ltd Combination comprising VX478, zidovudine, FTC and or 3
US6018044A (en) * 1998-01-02 2000-01-25 Roche Vitamins Inc. Light screening compositions
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
JP2003039582A (ja) * 2001-07-19 2003-02-13 Three M Innovative Properties Co 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体
US6855346B2 (en) * 2001-10-05 2005-02-15 Tzu-Sheng Wu Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same
MY131488A (en) * 2002-04-08 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
US8765124B2 (en) 2003-02-28 2014-07-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized preparation containing protein
US20040228804A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-18 Jones Alonzo H. Nasal administration of xylitol to a non-human mammal
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
CN100427082C (zh) * 2005-08-02 2008-10-22 盛华（广州）医药科技有限公司 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用
WO2009092002A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Duquesne University Of The Holy Spirit Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to hiv/aids
RU2587782C1 (ru) * 2015-01-19 2016-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Стабильная фармацевтическая композиция ламивудина

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
DE69206876T3 (de) * 1991-05-16 2004-08-12 Glaxo Group Ltd., Greenford Nukleosidanalogen enthaltende Antiviren-Zubereitungen
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9503850D0 (en) * 1995-02-25 1995-04-19 Glaxo Group Ltd Medicaments
MY115461A (en) * 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
GB9605293D0 (en) * 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CN1255849A (zh) 2000-06-07
CY2569B1 (en) 2008-07-02
AR011697A1 (es) 2000-08-30
PL190505B1 (pl) 2005-12-30
EE03996B1 (et) 2003-04-15
EA001990B1 (ru) 2001-10-22
US6004968A (en) 1999-12-21
PA8449301A1 (es) 2000-05-24
BG64690B1 (bg) 2005-12-30
ATE295150T1 (de) 2005-05-15
HUP0002982A2 (hu) 2001-01-29
IL131917A0 (en) 2001-03-19
JP3264937B2 (ja) 2002-03-11
CZ298008B6 (cs) 2007-05-23
CZ340399A3 (cs) 2000-04-12
NZ337798A (en) 2001-03-30
EP0969815A2 (en) 2000-01-12
KR100484695B1 (ko) 2005-04-22
DE69830154D1 (de) 2005-06-16
ES2239802T3 (es) 2005-10-01
KR20010005624A (ko) 2001-01-15
CN1191061C (zh) 2005-03-02
CA2286126C (en) 2003-08-12
AP9901657A0 (en) 1999-09-30
TW536403B (en) 2003-06-11
WO1998042321A2 (en) 1998-10-01
EE9900440A (et) 2000-04-17
NO326719B1 (no) 2009-02-02
CO4980849A1 (es) 2000-11-27
BR9808060B1 (pt) 2009-05-05
PT969815E (pt) 2005-07-29
SI0969815T1 (sk) 2005-08-31
HRP980154B1 (en) 2002-06-30
MY116242A (en) 2003-12-31
HU225600B1 (en) 2007-05-02
HUP0002982A3 (en) 2001-12-28
NO994619D0 (no) 1999-09-23
IL131917A (en) 2001-01-11
NO994619L (no) 1999-11-23
BG103818A (en) 2000-06-30
WO1998042321A3 (en) 1999-01-07
ID29294A (id) 2001-08-16
AU728461B2 (en) 2001-01-11
IS5184A (is) 1999-09-17
AU7208498A (en) 1998-10-20
AP1141A (en) 2003-01-29
JP2001501974A (ja) 2001-02-13
YU47799A (sh) 2002-06-19
RS49772B (sr) 2008-06-05
HN1998000045A (es) 1999-03-19
SV1998000040A (es) 1999-03-16
IS2515B (is) 2009-06-15
HK1022853A1 (en) 2000-08-25
DE69830154T2 (de) 2005-10-13
BR9808060A (pt) 2000-03-08
PE61699A1 (es) 1999-07-08
CA2286126A1 (en) 1998-10-01
UY24930A1 (es) 2000-10-31
SK129999A3 (en) 2000-07-11
EA199900757A1 (ru) 2000-08-28
HRP980154A2 (en) 1998-12-31
PL336038A1 (en) 2000-06-05
EP0969815B1 (en) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0427246B1 (de) Arzneimittel, welche als Wirkstoff Schwefel enthaltende Carbonsäuren enthalten sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Retroviren
US6004968A (en) Pharmaceutical compositions containing lamivudine
AU770495B2 (en) Medicinal compositions for preventing or treating viral myocarditis
JP3117726B2 (ja) Ｖｘ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物
JPH0232093A (ja) 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類
JP2724711B2 (ja) 医薬品生成物
KR0143410B1 (ko) B형 비루스성 간염치료용 제약학적 조성물
ES2216050T3 (es) Uso de l-carnitina y derivados para reducir niveles de ceramida y potenciar el efecto antiretroviral.
WO1997037661A1 (fr) Medicament de prevention et de traitement des infections virales
US5955498A (en) Agent for prophylaxis and therapy of diseases
US7632853B2 (en) Soluble, stable and concentrated pharmaceutical composition compromising ritonavir and process for preparing thereof
MXPA99008690A (en) Pharmaceutical compositions
KR20010075202A (ko) 라미부딘 및 아바카비르를 포함하는 항바이러스 약학 제제
JPH08208502A (ja) 抗エイズウイルス剤の効果増強剤
UA60328C2 (uk) Фармацевтична композиція
JPH0551566B2 (sk)
SK284244B6 (sk) Farmaceutický prostriedok na liečenie HIV infekcie na orálne podanie
JPH09508150A (ja) Ｂ型肝炎の予防または治療のためのチオケテン誘導体の用途
CN104546685A (zh) 一种齐多夫定糖浆制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180320