EA001990B1 - Фармацевтические композиции - Google Patents

Фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA001990B1
EA001990B1 EA199900757A EA199900757A EA001990B1 EA 001990 B1 EA001990 B1 EA 001990B1 EA 199900757 A EA199900757 A EA 199900757A EA 199900757 A EA199900757 A EA 199900757A EA 001990 B1 EA001990 B1 EA 001990B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
lamivudine
composition according
ethanol
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA199900757A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900757A1 (ru
Inventor
Нгок-Анх Тхи Нгуен
Уоррен Майкл Кэйзи
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9706295.4A external-priority patent/GB9706295D0/en
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA199900757A1 publication Critical patent/EA199900757A1/ru
Publication of EA001990B1 publication Critical patent/EA001990B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым фармацевтическим препаратам, содержащим (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он((-)-2',3'-дидезокси,3'-тиацитидин, Epivir, ламивудин), и их применению в терапевтическом лечении.

Description

Данное изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим (2К,цис)-4-амино-1 -(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он ((-)-2',3'-дидезокси,3'-тиацитидин, Ερίνίτ®, ламивудин), и их применению в терапевтическом лечении.
Предпосылки изобретения
Ретровирусы образуют подгруппу РНКсодержащих вирусов, которые, для того, чтобы реплицироваться, должны сначала подвергнуть РНК своего генома обратной транскрипции в ДНК (транскрипция обычно описывает синтез РНК из ДНК). Вирусный геном в форме ДНК может быть включен в геном клетки-хозяина, что позволяет ему пользоваться аппаратом транскрипции/трансляции клетки хозяина с целью собственной репликации. Сразу после включения вирусная ДНК становится практически неотличимой от ДНК хозяина, и вирус может существовать в таком состоянии в течение всей жизни клетки.
Вид ретровируса, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) был репродуцируемым образом выделен у больных со СПИДом (синдром приобретенного иммунодефицита) или с симптомами, часто предшествующими СПИДу. СПИД представляет собой иммуносупрессивное или иммунодеструктивное заболевание, которое предрасполагает больных к фатальным оппортунистическим инфекциям. Типично СПИД ассоциирован с прогрессирующим истощением Тклеток, особенно подгруппы Т-клеток-хелперов, несущих поверхностный маркер СИ4. ВИЧ является цитопатическим вирусом, и, повидимому, предпочтительно инфицирует и разрушает Т-клетки, несущие маркер СИ4, и в настоящее время является общепризнанным, что ВИЧ является этиологическим агентом СПИДа. Клинические состояния, такие как СПИДассоциированный комплекс (АКС), прогрессирующая генерализованная лимфаденопатия (РОЬ), саркома Капоши (КатроД'к), тромбоцитопеническая пурпура, СПИД-ассоциированные неврологические заболевания, такие как СПИДдеменция комплекс, рассеянный склероз или тропический парапарез, а также (антитело против ВИЧ) - позитивные и ВИЧ-позитивные состояния, включая подобные состояния у бессимптомных пациентов, также являются состояниями, которые могут подвергаться лечению с помощью соответствующей антивирусной терапии.
Другим РНК-содержащим вирусом, который был признан этиологическим фактором заболевания, представляющего все более серьезную международную медицинскую проблему, является вирус гепатита ни А ни В. Показано, что, по меньшей мере, 80% случаев хронического посттрансфузионного гепатита ни А ни В возникают из-за вируса, который в настоящее время идентифицирован как вирус гепатита С, и этот вирус возможно является причиной практически всех случаев посттрансфузионного гепатита в клинических условиях, где препараты крови обследуются на гепатит В. В то время как примерно половина случаев острого инфекционного гепатита С разрешаются самостоятельно в течение нескольких месяцев, оставшиеся становятся хроническими, и во многих, если не во всех подобных случаях, развивается активный хронический гепатит с потенциалом для развития цирроза или гепатоклеточной карциномы. Структура генома вируса гепатита С была описана, и вирус охарактеризован как одноцепочечный РНК-содержащий вирус, сходный с флавивирусами.
Вирус гепатита В (ИВУ) представляет собой маленький ДНК-содержащий вирус, инфицирующий людей. Он является членом класса близкородственных вирусов, известных как гепаднавирусы, каждый из которых селективно инфицирует либо хозяев-млекопитающих, либо хозяев-птиц, таких как сурок или утка. Современные взгляды на механизм репликации генома гепаднавирусов указывают на важность обратной транскрипции промежуточной РНК, предполагая, что обратная транскриптаза является логической химиотерапевтической мишенью. НВУ является вирусным патогеном огромного всемирного значения. Вирус этиологически связан с первичной гепатоклеточной карциномой и, как полагают, является причиной 80% всех случаев рака печени в мире. Клинические проявления НВУ-инфекции разнообразны и могут включать в себя головную боль, лихорадку, слабость, тошноту, рвоту, анорексию и боли в животе. Репликация вируса обычно контролируется иммунным ответом, с выздоровлением, длящимся у человека от недель до нескольких месяцев, однако инфекция может протекать и более тяжело, приводя к персистирующему хроническому заболеванию печени, описанному выше.
Известны (патент США № 5047407) (2К,цис)-4-амино-1 -(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он (Ερίνίτ®, ламивудин) и его применение в лечении и профилактике вирусных инфекций. Ламивудин обладает доказанной антивирусной активностью в отношении ВИЧ и других вирусов, таких как НВУ. Жидкие препараты ламивудина, приме няемые в клинике в настоящее время, содержат динатрий(этилендинитрило)тетраацетат дигидрат (динатриевый эдетат, ЭДТА) и 6 об.% этанола. Тем не менее, жидкие препараты, не содержащие этанола или других седативных средств и ЭДТА или других излишних антиоксидантов, считаются полезными, особенно для педиатрического использования и у взрослых с почечной или печеночной недостаточностью.
Считается, что добавление спирта и ЭДТА необходимо для того, чтобы поддерживать консервантную эффективность против бактерий, дрожжей и плесени. Показано, что ЭДТА, хелатирующий агент, усиливает активность многих антимикробных агентов, хелатируя ионы Мд24 и Са2+, которые в норме ответственны за стабильность клеточной стенки грамотрицательных организмов. При исследовании факторов, влияющих на консервантную эффективность перорального раствора ламивудина, Νβΐιοη с1 а1. установили, что консервантная эффективность улучшалась при увеличении концентраций ЭДТА и при повышении рН с 4,5 до 7,5 (Νβΐιοη. ΝА.Т., с1. а1., Эгид Эеуе1ортеп1 апб [пбиЧпа1 Рйагтасу 21, 14, 1671-1682, 1995). В том же исследовании сообщалось, что химическая стабильность ламивудина увеличивалась при повышении рН с 4,5 до 7,5. Консервантная эффективность была наибольшей при рН 7,5, но повышение рН с 4,5 до 7,5 приводило к обширному разрушению консервантов, таких как сложные эфиры гидроксибензойной кислоты (далее по тексту называемые парабенами). Все препараты были эффективны против бактерий и дрожжей, но не против плесени АкрегдШик шдег.
В исследовании по изучению влияния концентрации спирта на консервантную эффективность перорального раствора ламивудина Ае1й е1. а1. установили, что снижение содержания спирта или его исключение из пероральных растворов ламивудина имело результатом неприемлемую консервантную эффективность (Ае11§ е1. а1., Рйагтасеийса1 Кекеагсй, 10 (10), 8171, 1993).
В настоящее время ламивудин изготавливают в виде препарата с рН 5,5, включающего в себя 0,01% ЭДТА, 0,12% (масса/объем) метилпарабена, 0,015 % пропилпарабена и 6% этанола. В таком препарате функция ЭДТА заключается в поддержании как рН, так и консервантной эффективности. При такой концентрации парабенов и рН этанол необходим для того, чтобы удовлетворить требования теста на антимикробную консервантную эффективность (АРЕ) в соответствии со стандартами фармакопеи США (И8Р) (ЛпИеб 81а1ек Рйагтасоре1а, 23, <51>, р. 1681, 1995), Британской фармакопеи (ВР) (ЕГПсасу оГ ап11ш1сгоЫа1 ргекегуайоп, Аррепб1х XVI С, 1995) и Европейской фармакопеи (Рй Еиг) (ЕГПсасу оГ апйт1сгоЫа1 ргекегуайоп, Сйар1ег VIII. 14, 1992). рН поддерживали на уровне 5,5 для того, чтобы сохранить химическую стабильность парабенов. Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что в том случае, когда ламивудин изготовлен в виде препарата с рН>5,5 (фиг.1), и концентрации парабенов увеличены на 20-25% по сравнению с концентрацией парабенов в этанол-содержащем препарате, отмечается резкое повышение консервантной эффективности.
Авторы данного изобретения обнаружили, что пероральные препараты ламивудина в соответствии с данным изобретением на удивление хорошо поддерживают консервантную эффективность и химическую стабильность при исключении из их состава этанола и ЭДТА.
Задачей данного изобретения является создание фармацевтических композиций, содержащих ламивудин и систему консервантов, что делает возможным исключение этанола и ЭДТА при сохранении консервантной эффективности.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, по существу свободной от этанола и ЭДТА, содержащей безопасное и терапевтически эффективное количество ламивудина или его фармацевтически приемлемого производного и систему консервантов, содержащую парабены в концентрациях, достаточных для создания и поддержания консервантной эффективности и рН, превышающего 5,5.
Подробное описание изобретения
Используемая в данном тексте фраза безопасное и терапевтически эффективное количество означает количество лекарства, соединения, композиции, продукта или фармацевтического агента, достаточное для ослабления или реверсирования, или лечения болезни у человека или другого млекопитающего без тяжелого повреждения тканей млекопитающего, которому вводят данное лекарство или фармацевтический агент.
Используемая в данном тексте фраза фармацевтически приемлемое производное означает любую фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или соль такого сложного эфира, или любое другое соединение, которое при введении его реципиенту способно обеспечить (прямым или косвенным образом) требуемый активный ингредиент или любой его активный метаболит или остаток.
Используемый в данном тексте термин по существу свободный от, означает присутствие в количествах, которые оказывают менее чем существенное воздействие или обеспечивают менее чем существенное преимущество для фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция, по существу свободная от этанола, может содержать, например, менее 3% этанола, а предпочтительно - от 0 до 1% этанола. Фармацевтическая композиция, по существу свободная от ЭДТА, может содержать, например, менее 0,0005% ЭДТА.
Используемые в данном тексте термины консервантная эффективность или консервантная действенность означают, что композиция соответствует стандартам И8Р, определенным протоколом <51>, р. 1681, Ипйеб 81а1ек Рйагтасоре1а, 1995. Консервант является эффективным в исследуемом продукте, если: (а) концентрации жизнеспособных бактерий снижены до уровня, составляющего не более 0,1% исходных концентраций к четырнадцатому дню, (б) концентрации жизнеспособных дрожжей и плесеней сохраняются на уровне, равном или ниже исходных концентраций, в течение первых 14 дней, и (в) концентрация каждого исследуемого микроорганизма остается на этих указанных уровнях или становится ниже этих указанных уровней в течение оставшейся части 28дневного периода исследования. Такие же критерии определены стандартами ВР (ЕГПсасу οί апйш1сгоЫа1 ргекегуабоп, Аррепб1х XVI С, 1995) и РйЕиг (ЕГПсасу оГ апйш1сгоЫа1 ргекегуайои, Сйар1ег νΐΙΙ.14, 1992).
Используемый в данном тексте термин система консервантов означает ингредиенты и условия (например рН), результатом которых является консервантная эффективность.
Специалистам будет очевидно, что применяемая здесь ссылка на лечение распространяется как на профилактику, так и на лечение установленного заболевания, инфекции или ее симптомов.
Используемый в данном тексте термин ЭДТА означает этилендиаминтетрауксусную кислоту и включает в себя динатрий ЭДТА (динатрий эдетат, динатриевую соль (этилендинитрило)тетрауксусной кислоты, динатрий этилендиаминтетраацетат), кальций-динатрий ЭДТА, натрий-железо (III) ЭДТА и тому подобное.
В композициях по данному изобретению применяется безопасное и терапевтически эффективное количество ламивудина или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и производных в сочетании с безопасным и эффективным количеством фармацевтически приемлемых носителей.
В соответствии с одним из аспектов данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, по существу свободная от этанола и ЭДТА, содержащая ламивудин и парабены, изготовленная в виде препарата при рН > 5,5.
рН препарата по данному изобретению может лежать в диапазоне от 5,56 до 7,4, преимущественно в диапазоне от 5,56 до 6,5, а наиболее преимущественно в диапазоне от 5,8 до 6,2, особенно около 6,0.
В соответствии с данным изобретением может быть использован любой сложный эфир гидроксибензойной кислоты (парабены) или комбинация подобных эфиров, включая комбинации метил- и пропилпарабена и бутил- и пропилпарабена.
В дальнейшем аспекте данного изобретения предложены препараты ламивудина, содержащие метилпарабен и пропилпарабен. Для пероральных растворов и суспензий диапазон концентраций метилпарабена может составлять от 0,096 до 0,2% (от 0,96 до 2 мг/мл), а диапазон концентраций пропилпарабена может составлять от 0,01 до 0,02% (от 0,1 до 0,2 мг/мл).
Предпочтительно диапазон концентраций метилпарабена может составлять от 0,15 до 0,2% (от 1,5 до 2 мг/мл), а диапазон концентра ций пропилпарабена может составлять от 0,018 до 0,019% (от 0,18 до 0,19 мг/мл).
В соответствии с дальнейшим аспектом данного изобретения, для обеспечения рН>5,5 может использоваться любой приемлемый буфер. Преимущественно может быть использован цитрат или фосфат натрия.
В композициях по данному изобретению могут возможно использоваться разбавители, солюбилизаторы, ароматизаторы, увеличивающие вязкость агенты (например полиэтиленгликоль), подсластители, буферы или любые другие эксципиенты, обычно применяемые в данной области.
Способы получения ламивудина известны (АО 92/20669 и АО 95/29174, включены в настоящую заявку посредством ссылок).
В изобретение включены фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или соли подобных эфиров ламивудина, или любое другое соединение, которые при введении безопасного и терапевтически эффективного количества этого соединения человеку, способны обеспечить (прямым или косвенным образом) метаболит или его остаток, обладающий антивирусной активностью.
Композиции по данному изобретению могут быть изготовлены в виде препаратов с использованием способов и технологий, приемлемых для физических и химических характеристик данных композиций, и обычно применяемых специалистами в области приготовления пероральных лекарственных форм (РетшдЮп. ТЕе 8с1еисе апб РгасПсе оГ Рйагтасу, 191й еб., 1995).
Препараты по данному изобретению могут быть представлены в различных формах, адаптированных для прямого перорального введения, включая жидкие формы, например сиропы, суспензии или растворы. В соответствии с данным изобретением, препараты могут содержать другие фармацевтически приемлемые носители в качестве эксципиентов, обычно применяемых в подобных препаратах. Так, например, сиропы могут содержать сахарный сироп, сироп сорбита или сироп гидрированной глюкозы. Суспензии могут содержать суспендирующие агенты, такие как метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая кроскармелоза или диспергируемая целлюлоза. Растворы могут содержать подсластители, такие как жидкая глюкоза, левулоза, ксилит, мальтит или ликацин. Препараты могут возможно быть ароматизированы природными или искусственными ароматизаторами.
Препараты включают в себя препараты, пригодные для перорального введения. Препараты могут быть удобным образом представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в фармацевтическом деле. Подобные способы включают в себя этап приведения в ассоциацию активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более чем одного дополнительного ингредиента. В целом препараты могут быть приготовлены посредством равномерного и однородного приведения в ассоциацию активного ингредиента с носителями.
Препараты по данному изобретению, приемлемые для перорального введения, могут быть представлены в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или жидкой эмульсии типа вода-в-масле.
Препараты по данному изобретению могут быть изготовлены с помощью способов и технологий, которые обычно применяются для приготовления препаратов в фармацевтической промышленности.
Необходимое количество ламивудина в препаратах по данному изобретению будет зависеть от нескольких факторов, включая тяжесть подлежащего лечению состояния, а также возраст и состояние реципиента, и должно, в конечном счете, определяться лечащим врачом. В целом, однако, приемлемая эффективная доза может находиться в диапазоне 0,1 - 20 мг/кг массы тела реципиента в день, преимущественно - 0,1 - 5 мг/кг в день. Желаемая доза может быть предпочтительно представлена в виде одной, двух, трех, четырех или более поддоз, содержащих, например, 0,1-100 мг/мл, а преимущественно - 5-20 мг/мл.
Препараты по данному изобретению могут применяться для лечения или профилактики ретровирусных инфекций у человека, включая ВИЧ-инфекции, и последующих клинических состояний, являющихся следствием подобных инфекций, например СПИДа, СПИДассоциированного комплекса, прогрессирующей генерализованной лимфаденопатии (РОЬ), а также ВИЧ-серопозитивных и (ВИЧ-антитело)позитивных состояний.
Препараты по данному изобретению могут применяться для лечения или профилактики инфекций вируса гепатита В (ИВУ) у человека и последующих клинических состояний, являющихся следствием подобных инфекций.
Препараты по данному изобретению могут применяться для терапевтического лечения в сочетании с другими терапевтическими агентами, приемлемыми для лечения ВИЧ-инфекций, такими как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например зидовудин, зальцитабин, диданозин, ставудин, 5-хлор-2',3'дидезокси-3'-фторуридин и (2К,58)-5-фтор-1-[2(гидроксиметил) 1,3-оксатиолан-5 -ил] цитозин, 1592И89; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например невирапин, Т1ВО и α-АРА; ингибиторы ВИЧ протеазы, например саквинавир, индинавир, ритонавир, 141^94;
другие анти-ВИЧ агенты, например растворимый СИ4; иммуномодуляторы, например интер лейкин II, эритропоэтин, тукарезол; и интерфероны, например α-интерферон.
Препараты по данному изобретению могут применяться для терапевтического лечения в сочетании с другими терапевтическими агентами, приемлемыми для лечения НВУ-инфекций, такими как α-интерферон.
Компоненты подобной комбинированной терапии могут вводится одновременно, в составе либо отдельных, либо комбинированных препаратов, или в разное время, например последовательно, так что достигается комбинированный эффект.
Нижеследующие неограничивающие примеры приведены с целью иллюстрировать данное изобретение, но не предназначены для ограничения его разумных пределов.
Пример 1.
Жидкий препарат приготовили следующим образом:
1) Состав
Ингредиент Количество/партию в 1000 л
Ламивудин* 10,00кг
Сахароза 200,0 кг
Метиловый эфир гцдроксибензойной кислоты
Пропиловый эфир гидрокеибензойной кислоты Искусственный клубничный ароматизатор Искусственный банановый ароматизатор
Цитрат натрия дигидрат Безводная лимонная кислота Пропиленгликоль** №ОН/НС1 сколько необходимо для создания рН 6,0
Очищенная вода до 1000 л * Количество может быть откорректировано для чистоты ** Объем пропиленгликоля рассчитан по массе с использованием истинной плотности 1,033 г/мл.
2) Способ приготовления
Во вспомогательный сосуд соответствующего размера добавили 19,4 л пропиленгликоля. При перемешивании добавили к пропиленгликолю 1,50 кг метилового эфира гидроксибензойной кислоты и 180 г пропилового эфира гидроксибензойной кислоты и перемешали до растворения. Очищенную воду залили в сосуд из нержавеющей стали с подсоединенной мешалкой. Продолжая перемешивание, добавили и перемешали раствор гликоля и парабенов, 200,0 кг сахарозы, 1 г безводной лимонной кислоты, 11 г цитрата натрия, 800 г искусственного клубничного ароматизатора, 600 г искусственного бананового ароматизатора и 10 кг ламивудина. Добавили достаточное для приготовления 201,65 кг количество очищенной воды и перемешали. Взяли пробы раствора, измерили рН и
1,50 кг
180 г
800 г
600 г г
г
19,4 л довели его до рН 6,0. Раствор профильтровали через осветляющий фильтр в приемный сосуд приемлемого размера.
Пример 2.
Исследование антимикробной консервантной эффективности выполняли с использованием известного (Тйе Ипйеб 81а1е§ Рйагтасоре1а 23 <51> (1995), ипйеб 81а1е§ Рйагтасоре1а1 Сопуеибоп, КоскуШе, Мб., 1994, р. 1681) метода.
Таблица 1. Результаты исследования антимикробной консервантной эффективности для перорального раствора ламивудина 10 мг/мл, свободного от этанола (Пример 1).
Спецификации
Дрожжи и плесень (А. пщег, С. а1Ысаи8): снижение на одну логарифмическую единицу (1 1од) к 14-му дню, отсутствие увеличения к 28ому дню.
Бактерии: снижение на три логарифмические единицы (3 1од) к 14-му дню, отсутствие увеличения к 28-му дню.
рН 6,0
Исследуемый организм Инокулюм на мл I ,оа снижения для каждого периода инкубации (в днях)
7 14 21 28
81арЬу1ососси8 аигегь 9,6х105 5,50 5,98 5,98 5,98
ЕзсЬепсЫа со11 8,0х105 5,90 5,90 5,90 5,90
РэаЛтаиз аоидюа 1,7х105 5,23 5,23 5,23 5,23
СапсИба а1Ысап§ 9,6х105 3,69 5,98 5,98 5,98
АзрегдШиз шдег 1,4х105 4,55 5,15 5,15 5,15
Пример 3.
Исследование антимикробной консервантной эффективности выполняли с использованием известного (Тйе Ипйеб 81а1е§ Рйагтасоре1а 23 <51> (1995), Ипйеб 81а1е§ Рйагтасоре1а1 СопуепИоп, КоскуШе, Мб., 1994, р. 1681) метода.
Таблица 2. Величины снижения в логарифмических единицах (1од), 14-й день, для препаратов ламивудина (10 мг/мл).
Спецификации
Дрожжи и плесень (А. пщег, С. а1Ысап§, Ζ. гоихи): снижение на одну логарифмическую единицу (1 1од) к 14-му дню, отсутствие увеличения к 28-ому дню.
Бактерии: снижение на три логарифмические единицы (3 1од) к 14-му дню, отсутствие увеличения к 28-ому дню.
РН м-пара п-пара С. а1Ысап§ А. тдег Ζ. гоихи 8. аигеиз Е. со11 Р. серас1а Р. аеги.
5,7 0,960 0,12 2,120 3,850 3,66 5,03 5,34 5,01 5,28
6,3 0,960 0,12 1,980 5,230 5,04 5,15 5,04 5,19 4,98
5,5 1,350 0,16 5,630 5,230 5,04 5,15 5,34 5,49 4,98
6,5 1,350 0,16 5,630 5,230 5,04 5,33 5,16 5,49 4,80
5,5 1,440 0,16 5,630 5,230 5,04 5,15 5,34 5,49 5,28
6,5 1,440 0,16 5,630 5,230 5,04 5,63 5,64 5,49 4,98
6,0 1,800 0,20 5,630 5,230 5,04 5,15 5,64 5,19 5,28
6,0* 1,800 0,20 5,630 5,230 5,04 5,63 5,64 5,19 5,28
5,5 1,200 0,15 1,36
5,5 0,960 0,12 0,77
* плацебо

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, по существу свободная от этанола и содержащая менее 0,005% этилендиаминтетрауксусной кислоты, включающая в себя ламивудин или его фармацевтически приемлемое производное, носитель и систему консервантов, в которой эта система консервантов дополнительно включает в себя парабены, причем указанная композиция имеет рН выше 5,5.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, включающая в себя ламивудин и носитель, по существу свободная от этанола и содержащая менее 0,005% этилендиаминтетрауксусной кислоты, и проявляющая антимикробную консервантную эффективность, дополнительно включающая в себя парабены и имеющая рН выше 5,5.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, по существу свободная от этанола и содержащая менее 0,005% этилендиаминтетрауксусной кислоты, включающая в себя ламивудин или его фармацевтически приемлемое производное, носи тель, метилпарабен и пропилпарабен, имеющая рН выше 5,5.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в которой концентрация метилпарабена составляет от 0,96 до 2 мг/мл, а концентрация пропилпарабена составляет от 0,1 до 0,2 мг/мл.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, рН которой находится в диапазоне 5,56-7,4.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, рН которой составляет 6,0.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, в которой количество ламивудина находится в диапазоне 0,1-100 мг/мл.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой количество ламивудина находится в диапазоне 5-20 мг/мл.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, дополнительно включающая в себя второй терапевтический агент.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9 для перорального введения.
  11. 11. Способ лечения вирусных инфекций, при котором вводят фармацевтически безопас ное и эффективное количество фармацевтической композиции по пп.1-10.
  12. 12. Применение ламивудина или его фармацевтически приемлемого производного для изготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-10 для использования в лечении или профилактике вирусных инфекций.
  13. 13. Применение ламивудина по п.12 для лечения или профилактики ВИЧ.
  14. 14. Применение ламивудина по п.12 для лечения или профилактики ИВУ.
  15. 15. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-10, который включает в себя этап, на котором объединяют ламивудин или его фармацевтически приемлемое производное с носителем.
    Влияние рН (0% этанола, 1,2 мг/мл метилпарабена,
    0,15 мг/мл пропилпарабена), данные на день 14
EA199900757A 1997-03-24 1998-03-20 Фармацевтические композиции EA001990B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4235397P 1997-03-24 1997-03-24
GBGB9706295.4A GB9706295D0 (en) 1997-03-26 1997-03-26 Lamivudine formulation
PCT/EP1998/001626 WO1998042321A2 (en) 1997-03-24 1998-03-20 Liquid compositions comprising lamivudine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900757A1 EA199900757A1 (ru) 2000-08-28
EA001990B1 true EA001990B1 (ru) 2001-10-22

Family

ID=26311267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900757A EA001990B1 (ru) 1997-03-24 1998-03-20 Фармацевтические композиции

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6004968A (ru)
EP (1) EP0969815B1 (ru)
JP (1) JP3264937B2 (ru)
KR (1) KR100484695B1 (ru)
CN (1) CN1191061C (ru)
AP (1) AP1141A (ru)
AR (1) AR011697A1 (ru)
AT (1) ATE295150T1 (ru)
AU (1) AU728461B2 (ru)
BG (1) BG64690B1 (ru)
BR (1) BR9808060B1 (ru)
CA (1) CA2286126C (ru)
CO (1) CO4980849A1 (ru)
CY (1) CY2569B1 (ru)
CZ (1) CZ298008B6 (ru)
DE (1) DE69830154T2 (ru)
EA (1) EA001990B1 (ru)
EE (1) EE03996B1 (ru)
ES (1) ES2239802T3 (ru)
HK (1) HK1022853A1 (ru)
HN (1) HN1998000045A (ru)
HR (1) HRP980154B1 (ru)
HU (1) HU225600B1 (ru)
ID (1) ID29294A (ru)
IL (1) IL131917A0 (ru)
IS (1) IS2515B (ru)
MY (1) MY116242A (ru)
NO (1) NO326719B1 (ru)
NZ (1) NZ337798A (ru)
PA (1) PA8449301A1 (ru)
PE (1) PE61699A1 (ru)
PL (1) PL190505B1 (ru)
PT (1) PT969815E (ru)
RS (1) RS49772B (ru)
SI (1) SI0969815T1 (ru)
SK (1) SK283417B6 (ru)
SV (1) SV1998000040A (ru)
TW (1) TW536403B (ru)
UY (1) UY24930A1 (ru)
WO (1) WO1998042321A2 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP9801419A0 (en) 1996-06-25 1998-12-31 Glaxo Group Ltd Combination comprising VX478, zidovudine, FTC and or 3
US6018044A (en) * 1998-01-02 2000-01-25 Roche Vitamins Inc. Light screening compositions
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
JP2003039582A (ja) * 2001-07-19 2003-02-13 Three M Innovative Properties Co 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体
US6855346B2 (en) * 2001-10-05 2005-02-15 Tzu-Sheng Wu Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same
MY131488A (en) * 2002-04-08 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
US8765124B2 (en) 2003-02-28 2014-07-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized preparation containing protein
US20040228804A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-18 Jones Alonzo H. Nasal administration of xylitol to a non-human mammal
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
CN100427082C (zh) * 2005-08-02 2008-10-22 盛华（广州）医药科技有限公司 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用
WO2009092002A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Duquesne University Of The Holy Spirit Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to hiv/aids
RU2587782C1 (ru) * 2015-01-19 2016-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Стабильная фармацевтическая композиция ламивудина

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
DE69206876T3 (de) * 1991-05-16 2004-08-12 Glaxo Group Ltd., Greenford Nukleosidanalogen enthaltende Antiviren-Zubereitungen
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9503850D0 (en) * 1995-02-25 1995-04-19 Glaxo Group Ltd Medicaments
MY115461A (en) * 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
GB9605293D0 (en) * 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CN1255849A (zh) 2000-06-07
CY2569B1 (en) 2008-07-02
AR011697A1 (es) 2000-08-30
PL190505B1 (pl) 2005-12-30
EE03996B1 (et) 2003-04-15
US6004968A (en) 1999-12-21
PA8449301A1 (es) 2000-05-24
BG64690B1 (bg) 2005-12-30
ATE295150T1 (de) 2005-05-15
HUP0002982A2 (hu) 2001-01-29
IL131917A0 (en) 2001-03-19
JP3264937B2 (ja) 2002-03-11
CZ298008B6 (cs) 2007-05-23
CZ340399A3 (cs) 2000-04-12
NZ337798A (en) 2001-03-30
EP0969815A2 (en) 2000-01-12
KR100484695B1 (ko) 2005-04-22
DE69830154D1 (de) 2005-06-16
ES2239802T3 (es) 2005-10-01
KR20010005624A (ko) 2001-01-15
CN1191061C (zh) 2005-03-02
CA2286126C (en) 2003-08-12
AP9901657A0 (en) 1999-09-30
TW536403B (en) 2003-06-11
WO1998042321A2 (en) 1998-10-01
EE9900440A (et) 2000-04-17
NO326719B1 (no) 2009-02-02
CO4980849A1 (es) 2000-11-27
BR9808060B1 (pt) 2009-05-05
PT969815E (pt) 2005-07-29
SI0969815T1 (ru) 2005-08-31
HRP980154B1 (en) 2002-06-30
MY116242A (en) 2003-12-31
HU225600B1 (en) 2007-05-02
HUP0002982A3 (en) 2001-12-28
NO994619D0 (no) 1999-09-23
IL131917A (en) 2001-01-11
NO994619L (no) 1999-11-23
BG103818A (en) 2000-06-30
WO1998042321A3 (en) 1999-01-07
ID29294A (id) 2001-08-16
AU728461B2 (en) 2001-01-11
IS5184A (is) 1999-09-17
AU7208498A (en) 1998-10-20
AP1141A (en) 2003-01-29
JP2001501974A (ja) 2001-02-13
YU47799A (sh) 2002-06-19
RS49772B (sr) 2008-06-05
HN1998000045A (es) 1999-03-19
SV1998000040A (es) 1999-03-16
IS2515B (is) 2009-06-15
SK283417B6 (sk) 2003-07-01
HK1022853A1 (en) 2000-08-25
DE69830154T2 (de) 2005-10-13
BR9808060A (pt) 2000-03-08
PE61699A1 (es) 1999-07-08
CA2286126A1 (en) 1998-10-01
UY24930A1 (es) 2000-10-31
SK129999A3 (en) 2000-07-11
EA199900757A1 (ru) 2000-08-28
HRP980154A2 (en) 1998-12-31
PL336038A1 (en) 2000-06-05
EP0969815B1 (en) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025176B1 (ru) Комбинация для лечения вич-инфекции
EA001990B1 (ru) Фармацевтические композиции
EA008102B1 (ru) Жидкие фармацевтические композиции, содержащие низкую дозу энтекавира, и их применение
US6730679B1 (en) Pharmaceutical formulations
JP3117726B2 (ja) Ｖｘ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物
WO1997037661A1 (fr) Medicament de prevention et de traitement des infections virales
Child et al. Canadian multicenter azidothymidine trial: AZT pharmacokinetics
US5955498A (en) Agent for prophylaxis and therapy of diseases
MXPA99008690A (en) Pharmaceutical compositions
CA2262765A1 (en) Combinations comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 for use in the treatment of hiv
JP2933229B2 (ja) エイズウイルスの増殖抑制剤
KR20010075202A (ko) 라미부딘 및 아바카비르를 포함하는 항바이러스 약학 제제
UA60328C2 (ru) Фармацевтические композиции
EP0082667A1 (en) Pharmaceutical compositions
EP0906107B1 (en) Compositions comprising vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs
JPH08208502A (ja) 抗エイズウイルス剤の効果増強剤
EP1000622A2 (en) Antiviral agents
WO2000018383A2 (en) Antiviral combinations comprising (s)-2- ethyl-7- fluoro-3- oxo-3,4- dihydro-2h- quinoxaline-1- carboxylic acid isopropyl ester
JPH1045598A (ja) ウイルス感染症予防治療剤
JPH083038A (ja) 抗ｈｉｖ剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU