JPH083038A - 抗ｈｉｖ剤 - Google Patents
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- JPH083038A JPH083038A JP6137443A JP13744394A JPH083038A JP H083038 A JPH083038 A JP H083038A JP 6137443 A JP6137443 A JP 6137443A JP 13744394 A JP13744394 A JP 13744394A JP H083038 A JPH083038 A JP H083038A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 エイズ治療薬として有用であり且つ低毒性で
ある抗ＨＩＶ剤を開発する。 【構成】 既知の化合物である 5,6−Ｏ−ベンジリデン
−Ｌ−アスコルビン酸又はこれのアルカリ金属塩あるい
はアルカリ土類金属塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。 【効果】 5,6−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン
酸は、ＨＩＶ感染したＴ細胞におけるＨＩＶの複製を阻
害する作用を有し、当該化合物又はこれらのアルカリ金
属塩あるいはアルカリ土類金属塩を有効成分とする抗Ｈ
ＩＶ剤はエイズ治療薬として期待される。
ある抗ＨＩＶ剤を開発する。 【構成】 既知の化合物である 5,6−Ｏ−ベンジリデン
−Ｌ−アスコルビン酸又はこれのアルカリ金属塩あるい
はアルカリ土類金属塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。 【効果】 5,6−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン
酸は、ＨＩＶ感染したＴ細胞におけるＨＩＶの複製を阻
害する作用を有し、当該化合物又はこれらのアルカリ金
属塩あるいはアルカリ土類金属塩を有効成分とする抗Ｈ
ＩＶ剤はエイズ治療薬として期待される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は 5,6-O- ベンジリデン−
Ｌ−アスコルビン酸又はこれの製薬学的に許容できる塩
を有効成分とする抗ＨＩＶ剤、すなわちＨＩＶ増殖阻害
剤に関する。
Ｌ−アスコルビン酸又はこれの製薬学的に許容できる塩
を有効成分とする抗ＨＩＶ剤、すなわちＨＩＶ増殖阻害
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】エイズ、すなわち後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）はヒトＴ細胞にエイズウイルス（ＨＩＶ）
が感染したことによる病気であり、エイズの予防治療剤
としては各種の抗ＨＩＶ剤が報告されている。例えば、
ＡＺＴ（アジドチミジン）、ＤＤＩ（２′，３′−ジデ
オキシイノシン）、ＩＦＮ（インターフェロン）、制癌
剤であるアルキル化剤または代謝拮抗剤（特開平1-3803
1 号）等が抗ＨＩＶ剤として挙げられる。
（ＡＩＤＳ）はヒトＴ細胞にエイズウイルス（ＨＩＶ）
が感染したことによる病気であり、エイズの予防治療剤
としては各種の抗ＨＩＶ剤が報告されている。例えば、
ＡＺＴ（アジドチミジン）、ＤＤＩ（２′，３′−ジデ
オキシイノシン）、ＩＦＮ（インターフェロン）、制癌
剤であるアルキル化剤または代謝拮抗剤（特開平1-3803
1 号）等が抗ＨＩＶ剤として挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、従来知られて
いる抗ＨＩＶ剤はエイズ治療薬として満足できるものが
ないので、毒性が低く且つ強い抗ＨＩＶ活性をもつ新規
な抗ＨＩＶ剤を提供することが要望されている。
いる抗ＨＩＶ剤はエイズ治療薬として満足できるものが
ないので、毒性が低く且つ強い抗ＨＩＶ活性をもつ新規
な抗ＨＩＶ剤を提供することが要望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の事情
を考慮して鋭意検討を重ねた結果、 5,6−Ｏ−ベンジリ
デン−Ｌ−アスコルビン酸（以下では、単にベンジリデ
ン−アスコルビン酸と記載することもある）又はこれの
製薬学的に許容できる金属塩が低い毒性と高い抗ＨＩＶ
活性を有することを見出し、本発明を完成した。
を考慮して鋭意検討を重ねた結果、 5,6−Ｏ−ベンジリ
デン−Ｌ−アスコルビン酸（以下では、単にベンジリデ
ン−アスコルビン酸と記載することもある）又はこれの
製薬学的に許容できる金属塩が低い毒性と高い抗ＨＩＶ
活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】従って、本発明によると、 5,6−Ｏ−ベン
ジリデン−Ｌ−アスコルビン酸又はこれの製薬学的に許
容できるアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩を
有効成分として含有することを特徴とする抗ＨＩＶ剤が
提供される。
ジリデン−Ｌ−アスコルビン酸又はこれの製薬学的に許
容できるアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩を
有効成分として含有することを特徴とする抗ＨＩＶ剤が
提供される。
【０００６】本発明において有効成分として用いられる
ベンジリデン−アスコルビン酸またはその塩は公知の化
合物である。 5,6−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビ
ン酸の製造法は「Steroids」12巻， 309頁(1968)等に記
載され、また別の製造法は、特公平３−３３１２７号公
報及び米国特許第 5,036,103号明細書に示される。更
に、 5,6−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸又は
これのナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩が有
する抗癌活性及びこれらの塩を製造する方法は特公平３
−３３１２７号公報及び米国特許第 5,036,103号明細書
に記載される。
ベンジリデン−アスコルビン酸またはその塩は公知の化
合物である。 5,6−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビ
ン酸の製造法は「Steroids」12巻， 309頁(1968)等に記
載され、また別の製造法は、特公平３−３３１２７号公
報及び米国特許第 5,036,103号明細書に示される。更
に、 5,6−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸又は
これのナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩が有
する抗癌活性及びこれらの塩を製造する方法は特公平３
−３３１２７号公報及び米国特許第 5,036,103号明細書
に記載される。
【０００７】本発明の抗ＨＩＶ剤で有効成分として有用
であるベンジリデン−アスコルビン酸の塩の具体例に
は、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、一カリウム塩、
二カリウム塩及びカルシウム塩がある。特に、 5,6−Ｏ
−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸一ナトリウム塩
（略号：ＳＢＡ）が好ましい。
であるベンジリデン−アスコルビン酸の塩の具体例に
は、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、一カリウム塩、
二カリウム塩及びカルシウム塩がある。特に、 5,6−Ｏ
−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸一ナトリウム塩
（略号：ＳＢＡ）が好ましい。
【０００８】本発明で有効成分として用いられるベンジ
リデン−アスコルビン酸又はその製薬学的に許容できる
塩は低毒性であり、しかも抗ＨＩＶ作用を有する。
リデン−アスコルビン酸又はその製薬学的に許容できる
塩は低毒性であり、しかも抗ＨＩＶ作用を有する。
【０００９】本発明の抗ＨＩＶ剤は、ヒトの免疫細胞の
ＨＩＶウイルスによる感染の予防・治療と後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ）の予防・治療に有用である。本発
明の抗ＨＩＶ剤を上記の目的の医薬品として用いる場
合、製薬学的に許容される添加剤（例えば、担体、賦活
剤、希釈剤等）等の如き製薬上必要な添加剤成分と適宜
混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、
注射剤、外用剤、坐剤等の態様で医薬組成物に製剤で
き、そして、経口的または非経口的に投与することがで
きる。
ＨＩＶウイルスによる感染の予防・治療と後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ）の予防・治療に有用である。本発
明の抗ＨＩＶ剤を上記の目的の医薬品として用いる場
合、製薬学的に許容される添加剤（例えば、担体、賦活
剤、希釈剤等）等の如き製薬上必要な添加剤成分と適宜
混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、
注射剤、外用剤、坐剤等の態様で医薬組成物に製剤で
き、そして、経口的または非経口的に投与することがで
きる。
【００１０】上記製剤中には、本発明で用いる有効成分
化合物はその有効量が配合される。投与量は、投与経
路、症状、患者の体重、性別、年齢等によって異なる
が、例えば、成人患者では１日当たり１００〜３０００
mg程度が例示される。しかし、その投与量は動物試験の
結果など種々の情況を勘案して薬剤投与による薬剤血中
濃度が一定量を越えない範囲で、連続的または間けつ的
に投与できる。一定の条件下における適量と投与回数
は、上記の指針を基にして専門医の決定によらなければ
ならない。また、本発明の抗ＨＩＶ剤の製剤された組成
物中における有効成分化合物の含量が製剤型により種々
異なるが、通常は 0.1〜９９重量％、好ましくは１〜９
０重量％である。例えば注射液の場合には、通常 0.1−
５重量％の有効成分化合物を含むようにすることがよ
い。経口投与の場合には、前記の固体担体もしくは液状
担体と共に錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ドライシ
ロップ剤、液剤、シロップ剤等の形態で用いられる。カ
プセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合、一般に有効成分化合
物の含量は３〜９９重量％、好ましくは５〜９０重量％
であり、残部は担体である。
化合物はその有効量が配合される。投与量は、投与経
路、症状、患者の体重、性別、年齢等によって異なる
が、例えば、成人患者では１日当たり１００〜３０００
mg程度が例示される。しかし、その投与量は動物試験の
結果など種々の情況を勘案して薬剤投与による薬剤血中
濃度が一定量を越えない範囲で、連続的または間けつ的
に投与できる。一定の条件下における適量と投与回数
は、上記の指針を基にして専門医の決定によらなければ
ならない。また、本発明の抗ＨＩＶ剤の製剤された組成
物中における有効成分化合物の含量が製剤型により種々
異なるが、通常は 0.1〜９９重量％、好ましくは１〜９
０重量％である。例えば注射液の場合には、通常 0.1−
５重量％の有効成分化合物を含むようにすることがよ
い。経口投与の場合には、前記の固体担体もしくは液状
担体と共に錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ドライシ
ロップ剤、液剤、シロップ剤等の形態で用いられる。カ
プセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合、一般に有効成分化合
物の含量は３〜９９重量％、好ましくは５〜９０重量％
であり、残部は担体である。
【００１１】かかる製剤中での賦形剤および担体として
は製薬学上許容されるものが選ばれ、その種類および組
成は投与経路や投与方法によって決まる。例えば、液状
担体として水、アルコールもしくは大豆油、ゴマ油、ミ
ネラル油などの動植物油、または合成油などが用いられ
る。固体担体としてマルトース、シュークロースなどの
糖類、リジンなどのアミノ酸類、ヒドロキシプロピルセ
ルロースなどのセルロース誘導体、シクロデキストリン
などの多糖類、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸
塩などが使用される。
は製薬学上許容されるものが選ばれ、その種類および組
成は投与経路や投与方法によって決まる。例えば、液状
担体として水、アルコールもしくは大豆油、ゴマ油、ミ
ネラル油などの動植物油、または合成油などが用いられ
る。固体担体としてマルトース、シュークロースなどの
糖類、リジンなどのアミノ酸類、ヒドロキシプロピルセ
ルロースなどのセルロース誘導体、シクロデキストリン
などの多糖類、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸
塩などが使用される。
【００１２】注射剤として製剤する場合には、液状担体
は一般に生理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシ
トール、マンニトールなどの糖類溶液、エチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が望ま
しい。また、イノシトール、マンニトール、グルコー
ス、マンノース、マルトース、シュークロースなどの糖
類、フェニルアラニンなどのアミノ酸類などの賦形剤と
共に凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な
溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質
溶液、アミノ酸などの静脈投与用液体に溶解して用いる
こともできる。
は一般に生理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシ
トール、マンニトールなどの糖類溶液、エチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が望ま
しい。また、イノシトール、マンニトール、グルコー
ス、マンノース、マルトース、シュークロースなどの糖
類、フェニルアラニンなどのアミノ酸類などの賦形剤と
共に凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な
溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質
溶液、アミノ酸などの静脈投与用液体に溶解して用いる
こともできる。
【００１３】
【実施例】本発明をより詳細に説明するために製剤例及
び試験例等を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限定
されるものではない。
び試験例等を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限定
されるものではない。
【００１４】製剤例１ （錠剤） （１）ＳＢＡ(5,6−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸 一ナトリウム塩） ５０ｇ （２）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １４ｇ （３）トウモロコシデンプン ２１ｇ （４）乳 糖 ３５ｇ （５）結晶セルロース ６０ｇ （６）ＣＭＣカルシウム １８ｇ 上記成分を均一に混合した後にステアリン酸マグネシウ
ムの２ｇを添加してさらに混合し、その混合粉末を打錠
して、１錠２００mgの錠剤とした。この錠剤は、必要に
応じて、通常用いられる胃溶性フィルムコーティング剤
（例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテ
ート）あるいは食用性着色剤で着色してもよい。
ムの２ｇを添加してさらに混合し、その混合粉末を打錠
して、１錠２００mgの錠剤とした。この錠剤は、必要に
応じて、通常用いられる胃溶性フィルムコーティング剤
（例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテ
ート）あるいは食用性着色剤で着色してもよい。
【００１５】製剤例２ （カプセル剤） （１）ＳＢＡ １０００ｇ （２）乳 糖 ９６０ｇ （３）ステアリン酸マグネシウム ４０ｇ 上記成分を均一に混合し、その混合粉末をハードゼラチ
ンカプセルに２００mgずつ充填した。
ンカプセルに２００mgずつ充填した。
【００１６】製剤例３ （注射剤） （１）ＳＢＡ １００mg （２）ブドウ糖 １００mg （３）生理食塩水 全量で１０ml ＳＢＡとブドウ糖を生理食塩水に溶解した液をメンブラ
ンフィルターで濾過後に再び除菌濾過を行い、その濾過
液を無菌的にバイアルに分注し、窒素ガスを充填した
後、密封して静脈内注射剤とした。
ンフィルターで濾過後に再び除菌濾過を行い、その濾過
液を無菌的にバイアルに分注し、窒素ガスを充填した
後、密封して静脈内注射剤とした。
【００１７】試験例１（毒性の評価） 生理食塩水にとかしたＳＢＡ溶液（１００mg/ml)を１０
００mg/kg 体重の投与量でＳＢＡをＩＣＲ系マイス（５
週令，雄，各群５匹）に静脈内投与しても、死亡するに
は到らなかった。これにより、 5,6−Ｏ−ベンジリデン
−Ｌ−アスコルビン酸が極めて低い毒性を示すことが認
められる。
００mg/kg 体重の投与量でＳＢＡをＩＣＲ系マイス（５
週令，雄，各群５匹）に静脈内投与しても、死亡するに
は到らなかった。これにより、 5,6−Ｏ−ベンジリデン
−Ｌ−アスコルビン酸が極めて低い毒性を示すことが認
められる。
【００１８】試験例２ Ｕ９３７細胞（ヒト単球芽球様細胞）にＨＩＶ−１（Ｈ
ＴＬＶ− IIIＢ株）の遺伝子ＤＮＡを２コピー導入して
ＨＩＶ−１遺伝子がプロウイルスとして細胞内に存在し
ているＨＩＶ持続感染細胞であるＵ１細胞をＨＩＶ発現
試験用の細胞として用いた。このＵ１細胞はＴＰＡ（ホ
ルボールエステル）あるいはＴＮＦ（腫瘍壊死因子）等
の細胞刺激剤により感染細胞を刺激しないと、ＨＩＶの
複製、すなわちＨＩＶの発現が起こらない型の細胞であ
る。
ＴＬＶ− IIIＢ株）の遺伝子ＤＮＡを２コピー導入して
ＨＩＶ−１遺伝子がプロウイルスとして細胞内に存在し
ているＨＩＶ持続感染細胞であるＵ１細胞をＨＩＶ発現
試験用の細胞として用いた。このＵ１細胞はＴＰＡ（ホ
ルボールエステル）あるいはＴＮＦ（腫瘍壊死因子）等
の細胞刺激剤により感染細胞を刺激しないと、ＨＩＶの
複製、すなわちＨＩＶの発現が起こらない型の細胞であ
る。
【００１９】上記のＵ１細胞を48穴のコスタープレート
の各穴で種々の条件下で培養した。すなわち、種々の濃
度で 5,6−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸ナト
リウム塩（以下、ＳＢＡと略す）を培養液中に添加して
ＳＢＡの存在下に又は非存在下にＵ１細胞を培養し、ま
たさらに、これら細胞に種々の濃度のＴＰＡを加えて刺
激を行った細胞と、刺激を行わなかった細胞とをも培養
した。
の各穴で種々の条件下で培養した。すなわち、種々の濃
度で 5,6−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸ナト
リウム塩（以下、ＳＢＡと略す）を培養液中に添加して
ＳＢＡの存在下に又は非存在下にＵ１細胞を培養し、ま
たさらに、これら細胞に種々の濃度のＴＰＡを加えて刺
激を行った細胞と、刺激を行わなかった細胞とをも培養
した。
【００２０】ＴＰＡの添加による刺激をされたＵ１細胞
を培養すると、相当数のＵ１細胞の中でＨＩＶの複製が
起り、細胞内でＨＩＶ抗原が生成して、ＨＩＶ粒子が細
胞より発芽、放出されるＨＩＶ陽性細胞となる。ＨＩＶ
の複製は間接蛍光抗体法で検出できる。
を培養すると、相当数のＵ１細胞の中でＨＩＶの複製が
起り、細胞内でＨＩＶ抗原が生成して、ＨＩＶ粒子が細
胞より発芽、放出されるＨＩＶ陽性細胞となる。ＨＩＶ
の複製は間接蛍光抗体法で検出できる。
【００２１】上記のようにして、ＳＢＡ及びＴＰＡの両
者とも添加しない場合、ＳＢＡを添加したがＴＰＡを添
加しない場合、ＳＢＡを添加しないがＴＰＡを添加した
場合及びＳＢＡとＴＰＡの両者を添加した場合の夫々の
条件に分けてＵ１細胞を培養した。このように培養され
たＵ１細胞のうちのＨＩＶの複製とＨＩＶ粒子の放出
を、一次抗体として、抗ＨＩＶ−１を要するマウスモノ
クローナル抗体、二次抗体としてFITC−家兎由来ヒトＩ
ｇＧ抗体を用いる蛍光測定法により検出した。検出した
ＨＩＶ陽性細胞の細胞数を、試験に供したＵ１細胞の全
数に対する百分率（％）として算出し、ＨＩＶ−１陽性
細胞の出現率（％）として表わす。
者とも添加しない場合、ＳＢＡを添加したがＴＰＡを添
加しない場合、ＳＢＡを添加しないがＴＰＡを添加した
場合及びＳＢＡとＴＰＡの両者を添加した場合の夫々の
条件に分けてＵ１細胞を培養した。このように培養され
たＵ１細胞のうちのＨＩＶの複製とＨＩＶ粒子の放出
を、一次抗体として、抗ＨＩＶ−１を要するマウスモノ
クローナル抗体、二次抗体としてFITC−家兎由来ヒトＩ
ｇＧ抗体を用いる蛍光測定法により検出した。検出した
ＨＩＶ陽性細胞の細胞数を、試験に供したＵ１細胞の全
数に対する百分率（％）として算出し、ＨＩＶ−１陽性
細胞の出現率（％）として表わす。
【００２２】得られた試験結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】表１の結果から明らかなように、添加され
たＳＢＡは50〜 800μg/mlの範囲で濃度に依存して、Ｔ
ＰＡ添加培養の細胞系でＨＩＶ−１陽性細胞の出現率を
低下せしめており、ＨＩＶの複製が抑制されたことが認
められ、その50％阻害濃度はほぼ400 μg/mlである。
たＳＢＡは50〜 800μg/mlの範囲で濃度に依存して、Ｔ
ＰＡ添加培養の細胞系でＨＩＶ−１陽性細胞の出現率を
低下せしめており、ＨＩＶの複製が抑制されたことが認
められ、その50％阻害濃度はほぼ400 μg/mlである。
【００２５】上記の結果から、ＳＢＡは従って 5,6−Ｏ
−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸又はその塩がＨＩ
Ｖ持続感染宿主細胞内においてＨＩＶの複製を阻害する
こと、すなわち抗ＨＩＶ作用を有することが確認され
た。
−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸又はその塩がＨＩ
Ｖ持続感染宿主細胞内においてＨＩＶの複製を阻害する
こと、すなわち抗ＨＩＶ作用を有することが確認され
た。
【００２６】試験例３ ＴＰＡ及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の刺激により、ＨＩ
Ｖ感染細胞内でＨＩＶプロウイルスとして潜伏するＨＩ
Ｖ遺伝子が活性化され、ウイルス粒子の発芽、放出への
進行が強く誘導される。このウイルス発現の活性化は、
これら細胞外からの刺激で生じる宿主細胞内の酸化スト
レスが原因であると考えられている。細胞内の核内因子
であるＮＦk Ｂがウイルスの増殖に重大に関与し、かつ
そのＮＦk Ｂの酸化還元状態が本因子の活性化に重要で
あること、などの知見も報告されている。そこでＳＢＡ
にＨＩＶ増殖阻害活性があるか否かを、下記の試験法で
培養細胞レベルで検討した。
Ｖ感染細胞内でＨＩＶプロウイルスとして潜伏するＨＩ
Ｖ遺伝子が活性化され、ウイルス粒子の発芽、放出への
進行が強く誘導される。このウイルス発現の活性化は、
これら細胞外からの刺激で生じる宿主細胞内の酸化スト
レスが原因であると考えられている。細胞内の核内因子
であるＮＦk Ｂがウイルスの増殖に重大に関与し、かつ
そのＮＦk Ｂの酸化還元状態が本因子の活性化に重要で
あること、などの知見も報告されている。そこでＳＢＡ
にＨＩＶ増殖阻害活性があるか否かを、下記の試験法で
培養細胞レベルで検討した。
【００２７】（イ）各種のＴ細胞に対するＳＢＡの細胞
毒性試験 Ａ3.01細胞（ＨＡＴ感受性ＣＥＭ細胞株）と、ＨＩＶを
感染させたＡ3.01細胞と、前記のＵ１細胞とを夫々に種
々の濃度のＳＢＡを含む改良ＲＰＭ１−1640培地中で培
養し、培養後に生存した細胞の細胞数を偏光顕微鏡下で
トリパンブルー色素排除法により測定した。細胞の生存
率（％）を算出して、次の表２に示す。
毒性試験 Ａ3.01細胞（ＨＡＴ感受性ＣＥＭ細胞株）と、ＨＩＶを
感染させたＡ3.01細胞と、前記のＵ１細胞とを夫々に種
々の濃度のＳＢＡを含む改良ＲＰＭ１−1640培地中で培
養し、培養後に生存した細胞の細胞数を偏光顕微鏡下で
トリパンブルー色素排除法により測定した。細胞の生存
率（％）を算出して、次の表２に示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】Ａ3.01細胞、ＨＩＶ感染Ａ3.01細胞、Ｕ１
細胞に対するＳＢＡの上記の細胞毒性試験では、Ｕ１細
胞に対してＳＢＡは細胞毒性をほとんど示さず、Ａ3.01
細胞に対してもＳＢＡが１０００μg/mlの高濃度で細胞
の生存率がほぼ７０％であった。これらの結果はこれら
細胞に対するＳＢＡの細胞毒性がかなり低いことを示し
ている。一方、ＨＩＶに感染したＡ3.01細胞に対して、
ＳＢＡは５００〜８００μg/mlで細胞の生存に著しい阻
害作用を示した。
細胞に対するＳＢＡの上記の細胞毒性試験では、Ｕ１細
胞に対してＳＢＡは細胞毒性をほとんど示さず、Ａ3.01
細胞に対してもＳＢＡが１０００μg/mlの高濃度で細胞
の生存率がほぼ７０％であった。これらの結果はこれら
細胞に対するＳＢＡの細胞毒性がかなり低いことを示し
ている。一方、ＨＩＶに感染したＡ3.01細胞に対して、
ＳＢＡは５００〜８００μg/mlで細胞の生存に著しい阻
害作用を示した。
【００３０】（ロ）ＨＩＶ感染されたマイトジェン誘導
幼若化ヒト末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）におけるＨＩ
Ｖの感染及び増殖複製に対するＳＢＡの阻害試験 マイトジェンであるＰＨＡ（ホルボールエステル）で活
性化されて幼若化したＰＢＭＣ細胞を培養し、次いでＨ
ＩＶを又はＳＢＡで前処理されたＨＩＶを感染させた。
このＨＩＶ感染細胞を種々の濃度のＳＢＡを含む培地中
で培養し続け、更に培養物の上清を分離し、上清中に放
出されたＨＩＶ粒子の量を測定した。但し、ＨＩＶ粒子
の放出量の測定は、HIV の構造タンパク質であるＨＩＶ
−ｐ２４抗原が上清中に存在する量を代行指標として測
定することにより行った。その結果を次の表３に示す。
幼若化ヒト末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）におけるＨＩ
Ｖの感染及び増殖複製に対するＳＢＡの阻害試験 マイトジェンであるＰＨＡ（ホルボールエステル）で活
性化されて幼若化したＰＢＭＣ細胞を培養し、次いでＨ
ＩＶを又はＳＢＡで前処理されたＨＩＶを感染させた。
このＨＩＶ感染細胞を種々の濃度のＳＢＡを含む培地中
で培養し続け、更に培養物の上清を分離し、上清中に放
出されたＨＩＶ粒子の量を測定した。但し、ＨＩＶ粒子
の放出量の測定は、HIV の構造タンパク質であるＨＩＶ
−ｐ２４抗原が上清中に存在する量を代行指標として測
定することにより行った。その結果を次の表３に示す。
【００３１】
【表３】
【００３２】上記の試験におけるように、ＰＨＡで活性
化したＰＢＭＣ細胞にＨＩＶを感染させた際に発現する
ＨＩＶ−ｐ２４抗原の生成量を指標として、ＳＢＡの抗
HIV作用を見ると、ＳＢＡ１００μg/mlではＨＩＶ抗原
の生成に対する抑制効果が認められた。従ってＨＩＶの
複製抑制に対するＳＢＡの作用が認められたことが表３
の結果から示される。しかし、ＨＩＶをＳＢＡで前処理
してから感染させた細胞をＳＢＡの存在下に培養した試
験ではＨＩＶの複製に対する抑制効果が認められなかっ
た。この結果、ＳＢＡのＨＩＶ−１複製抑制効果はＳＢ
Ａが直接にHIVに作用してＨＩＶの感染性（感染力）を
失わせたことによるものでない。
化したＰＢＭＣ細胞にＨＩＶを感染させた際に発現する
ＨＩＶ−ｐ２４抗原の生成量を指標として、ＳＢＡの抗
HIV作用を見ると、ＳＢＡ１００μg/mlではＨＩＶ抗原
の生成に対する抑制効果が認められた。従ってＨＩＶの
複製抑制に対するＳＢＡの作用が認められたことが表３
の結果から示される。しかし、ＨＩＶをＳＢＡで前処理
してから感染させた細胞をＳＢＡの存在下に培養した試
験ではＨＩＶの複製に対する抑制効果が認められなかっ
た。この結果、ＳＢＡのＨＩＶ−１複製抑制効果はＳＢ
Ａが直接にHIVに作用してＨＩＶの感染性（感染力）を
失わせたことによるものでない。
【００３３】（ハ）ＨＩＶ感染したＡ3.01細胞に腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ−α）を導入した時に誘導されるＨＩＶ
複製に対するＳＢＡの阻害作用試験 エイズウイルスＨＩＶBRU （逆転写酵素活性、0.03cpm/
細胞）と６×１０6 個のＡ3.01細胞（ＨＡＴ感受性ＣＥ
Ｍ細胞株）を３７℃で１時間反応させた。１時間反応
後、細胞をＰＢＳで洗い、余分なウイルスを除去した。
５×１０5 個のＨＩＶ感染したＡ3.01細胞を種々の濃度
のＴＮＦ−αとＳＢＡを含む培地中で培養し、培養０日
目〜５日目の間でその培養細胞の上清中に放出されたＨ
ＩＶ構造タンパク質のＨＩＶ−ｐ２４抗原の量を測定し
た。
死因子（ＴＮＦ−α）を導入した時に誘導されるＨＩＶ
複製に対するＳＢＡの阻害作用試験 エイズウイルスＨＩＶBRU （逆転写酵素活性、0.03cpm/
細胞）と６×１０6 個のＡ3.01細胞（ＨＡＴ感受性ＣＥ
Ｍ細胞株）を３７℃で１時間反応させた。１時間反応
後、細胞をＰＢＳで洗い、余分なウイルスを除去した。
５×１０5 個のＨＩＶ感染したＡ3.01細胞を種々の濃度
のＴＮＦ−αとＳＢＡを含む培地中で培養し、培養０日
目〜５日目の間でその培養細胞の上清中に放出されたＨ
ＩＶ構造タンパク質のＨＩＶ−ｐ２４抗原の量を測定し
た。
【００３４】上記の細胞培養に用いた培地は１０％熱処
理胎児牛血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グル
タミン、メルカプトエタノールを含むＲＰＭ１−１６４
０培地である。
理胎児牛血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グル
タミン、メルカプトエタノールを含むＲＰＭ１−１６４
０培地である。
【００３５】経時的に測定したＨＩＶ−ｐ２４抗原の生
成量とＳＢＡの濃度との関連性を次の表４に要約して示
す。
成量とＳＢＡの濃度との関連性を次の表４に要約して示
す。
【００３６】
【表４】
【００３７】上記の試験では培養細胞上清に出現するｐ
２４抗原タンパク質を指標としてＨＩＶ複製の検討を行
った。すなわち、ＨＩＶ感染後、６日間、経時的にｐ２
４抗原量を測定したところ、ＳＢＡの非存在下では、Ａ
3.01細胞で１０unit/ml のＴＮＦ−αの刺激によりＨＩ
Ｖ複製が誘導された。しかし、そのＨＩＶ複製は１μg/
mlという低濃度のＳＢＡの添加でＨＩＶ感染後５日目に
は著しく抑制されており、１０μg/mlのＳＢＡの添加で
５０％の阻害を示し、１００μg/mlのＳＢＡの添加では
ＨＩＶ複製が完全に阻止されたことが表４の結果より認
められた。
２４抗原タンパク質を指標としてＨＩＶ複製の検討を行
った。すなわち、ＨＩＶ感染後、６日間、経時的にｐ２
４抗原量を測定したところ、ＳＢＡの非存在下では、Ａ
3.01細胞で１０unit/ml のＴＮＦ−αの刺激によりＨＩ
Ｖ複製が誘導された。しかし、そのＨＩＶ複製は１μg/
mlという低濃度のＳＢＡの添加でＨＩＶ感染後５日目に
は著しく抑制されており、１０μg/mlのＳＢＡの添加で
５０％の阻害を示し、１００μg/mlのＳＢＡの添加では
ＨＩＶ複製が完全に阻止されたことが表４の結果より認
められた。
【００３８】なお、表４では、ＨＩＶ感染細胞の培養時
にＳＢＡに代えて２μg/mlのＡＺＴ（既知の抗ＨＩＶ
剤）を添加した場合の比較試験の結果も示してある。Ｓ
ＢＡとＡＺＴとのＨＩＶ感染、複製阻害効果の比較は、
ＳＢＡ濃度１００μg/mlでＡＺＴ（２μg/ml）と同じ効
果を示した。
にＳＢＡに代えて２μg/mlのＡＺＴ（既知の抗ＨＩＶ
剤）を添加した場合の比較試験の結果も示してある。Ｓ
ＢＡとＡＺＴとのＨＩＶ感染、複製阻害効果の比較は、
ＳＢＡ濃度１００μg/mlでＡＺＴ（２μg/ml）と同じ効
果を示した。
【００３９】（ニ）ＨＩＶ感染Molt−４細胞の巨細胞形
成に対するＳＢＡの抑制作用試験 上記の試験（ハ）と同様にしてエイズウイルスＨＩＶ
BRU をMolt−４細胞（ＣＤ４陽性ヒト由来Ｔ細胞株）に
感染させた。その後、ＨＩＶ感染したMolt−４細胞とＨ
ＩＶ感染してないMolt−４細胞とを混合して、種々の濃
度のＳＢＡを含む上記の改良ＲＰＭ１−１６４０培地中
で高密度で混合培養した。感染細胞と感染細胞、感染細
胞と非感染細胞により形成される細胞融合細胞（巨細
胞）の存在を検討した。巨細胞出現は顕微鏡下で確認を
行った。その巨細胞の大きさは他の細胞の大きさとは明
らかに異なる。本実験系でＳＢＡを添加下に培養する
と、培養２０時間において１０μg/ml以上のＳＢＡ濃度
でＳＢＡは巨細胞形成を抑制することが認められた。
成に対するＳＢＡの抑制作用試験 上記の試験（ハ）と同様にしてエイズウイルスＨＩＶ
BRU をMolt−４細胞（ＣＤ４陽性ヒト由来Ｔ細胞株）に
感染させた。その後、ＨＩＶ感染したMolt−４細胞とＨ
ＩＶ感染してないMolt−４細胞とを混合して、種々の濃
度のＳＢＡを含む上記の改良ＲＰＭ１−１６４０培地中
で高密度で混合培養した。感染細胞と感染細胞、感染細
胞と非感染細胞により形成される細胞融合細胞（巨細
胞）の存在を検討した。巨細胞出現は顕微鏡下で確認を
行った。その巨細胞の大きさは他の細胞の大きさとは明
らかに異なる。本実験系でＳＢＡを添加下に培養する
と、培養２０時間において１０μg/ml以上のＳＢＡ濃度
でＳＢＡは巨細胞形成を抑制することが認められた。
【００４０】上記の試験（ロ）〜（ニ）の試験結果は、
試験したＳＢＡがＴ細胞に感染したＨＩＶの細胞内のＨ
ＩＶ複製を抑制する作用を有する物質であることを示し
ている。上記の試験において、Molt−４細胞における巨
細胞形成と、マイトジェン誘導によるPBMC幼若下でのＨ
ＩＶ感染と、Ａ3.01細胞におけるＨＩＶｐ２４gag タン
パク質生産等が、ＳＢＡで抑制されることが証明され
た。即ち、ＳＢＡは抗ＨＩＶ作用を有することを示す。
試験したＳＢＡがＴ細胞に感染したＨＩＶの細胞内のＨ
ＩＶ複製を抑制する作用を有する物質であることを示し
ている。上記の試験において、Molt−４細胞における巨
細胞形成と、マイトジェン誘導によるPBMC幼若下でのＨ
ＩＶ感染と、Ａ3.01細胞におけるＨＩＶｐ２４gag タン
パク質生産等が、ＳＢＡで抑制されることが証明され
た。即ち、ＳＢＡは抗ＨＩＶ作用を有することを示す。
【００４１】特にＳＢＡがMolt−４細胞での巨細胞形成
を抑制し、かつ１μg/mlという微量のＳＢＡがＴＮＦ−
αで誘導されるＨＩＶの増殖を抑制する知見は、ＳＢＡ
がＨＩＶ感染細胞内におけるＨＩＶ−１遺伝子の転写の
初期過程を抑制してＨＩＶのウイルスエンベロープ蛋白
を発現させないことを示す。ＨＩＶ−１遺伝子の転写初
期過程においては、宿主細胞の転写調節因子ＮＦk Ｂが
重要な役割を果たしている。従ってＳＢＡはＮＦk Ｂの
活性化を阻害している可能性を強く示している。
を抑制し、かつ１μg/mlという微量のＳＢＡがＴＮＦ−
αで誘導されるＨＩＶの増殖を抑制する知見は、ＳＢＡ
がＨＩＶ感染細胞内におけるＨＩＶ−１遺伝子の転写の
初期過程を抑制してＨＩＶのウイルスエンベロープ蛋白
を発現させないことを示す。ＨＩＶ−１遺伝子の転写初
期過程においては、宿主細胞の転写調節因子ＮＦk Ｂが
重要な役割を果たしている。従ってＳＢＡはＮＦk Ｂの
活性化を阻害している可能性を強く示している。
【００４２】ＮＦk Ｂは分子量約５万（ｐ５０）のタン
パク質と分子量６万５千（ｐ６５）のタンパク質との分
子が会合した複合タンパク質であり、これに核酸結合能
阻害因子としてのＩk Ｂ（分子量３万７千）のタンパク
質が結合してＮＦk Ｂの核酸結合能を不活性化した状態
で細胞質に存在していることが知られている。細胞外よ
り諸種の酸化ストレス因子やＴＮＦ−αなどの炎症性サ
イトカインにより刺激を受けると、細胞内に活性酸素が
生じる。この生じた活性酸素に対する生体内防御反応と
して活性酸素を捕捉する酵素の発現を誘導させる。その
ような酵素のうちにはＮＦk Ｂの核酸結合能を活性化す
る作用を有するものがある。活性化されたＮＦk Ｂは、
プロウイルスとして存在しているＨＩＶ遺伝子のメッセ
ンジャーＲＮＡの転写調節部位に結合して、ＨＩＶのｍ
ＲＮＡへの転写を増強させる。その結果、ＨＩＶの増殖
促進を誘導する。強い抗酸化能を有するＳＢＡは、細胞
内で活性酸素を消去し、そのため宿主細胞由来の活性酸
素を消去する酵素の発現が誘導されず、結果的にＮＦk
Ｂの核酸結合能の活性化の誘導を行わないため、ＨＩＶ
−１の複製が阻害されると考察される。
パク質と分子量６万５千（ｐ６５）のタンパク質との分
子が会合した複合タンパク質であり、これに核酸結合能
阻害因子としてのＩk Ｂ（分子量３万７千）のタンパク
質が結合してＮＦk Ｂの核酸結合能を不活性化した状態
で細胞質に存在していることが知られている。細胞外よ
り諸種の酸化ストレス因子やＴＮＦ−αなどの炎症性サ
イトカインにより刺激を受けると、細胞内に活性酸素が
生じる。この生じた活性酸素に対する生体内防御反応と
して活性酸素を捕捉する酵素の発現を誘導させる。その
ような酵素のうちにはＮＦk Ｂの核酸結合能を活性化す
る作用を有するものがある。活性化されたＮＦk Ｂは、
プロウイルスとして存在しているＨＩＶ遺伝子のメッセ
ンジャーＲＮＡの転写調節部位に結合して、ＨＩＶのｍ
ＲＮＡへの転写を増強させる。その結果、ＨＩＶの増殖
促進を誘導する。強い抗酸化能を有するＳＢＡは、細胞
内で活性酸素を消去し、そのため宿主細胞由来の活性酸
素を消去する酵素の発現が誘導されず、結果的にＮＦk
Ｂの核酸結合能の活性化の誘導を行わないため、ＨＩＶ
−１の複製が阻害されると考察される。
Claims (1)
- 【請求項１】 5,6−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコル
ビン酸又はこれの製薬学的に許容できるアルカリ金属塩
あるいはアルカリ土類金属塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする抗ＨＩＶ剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6137443A JP2990015B2 (ja) | 1994-06-20 | 1994-06-20 | 抗ｈｉｖ剤 |
| EP95921986A EP0765662B1 (en) | 1994-06-20 | 1995-06-19 | Use of 5,6-o-benzylidene-l-ascorbic acid or salts thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv |
| CA002193239A CA2193239A1 (en) | 1994-06-20 | 1995-06-19 | Hiv growth inhibitory composition |
| DE69529070T DE69529070T2 (de) | 1994-06-20 | 1995-06-19 | Verwendung von 5,6-o-benzyliden-l-ascorbinsäure oder deren salze zur herstellung eines medikaments zur behandlung von hiv |
| PCT/JP1995/001214 WO1995035106A1 (fr) | 1994-06-20 | 1995-06-19 | Composition inhibitrice de la croissance du virus vih |
| AU26833/95A AU2683395A (en) | 1994-06-20 | 1995-06-19 | Hiv growth inhibitory composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6137443A JP2990015B2 (ja) | 1994-06-20 | 1994-06-20 | 抗ｈｉｖ剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH083038A true JPH083038A (ja) | 1996-01-09 |
| JP2990015B2 JP2990015B2 (ja) | 1999-12-13 |
Family
ID=15198749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6137443A Expired - Lifetime JP2990015B2 (ja) | 1994-06-20 | 1994-06-20 | 抗ｈｉｖ剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0765662B1 (ja) |
| JP (1) | JP2990015B2 (ja) |
| AU (1) | AU2683395A (ja) |
| CA (1) | CA2193239A1 (ja) |
| DE (1) | DE69529070T2 (ja) |
| WO (1) | WO1995035106A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5955498A (en) * | 1994-04-27 | 1999-09-21 | Tanuma; Sei-Ichi | Agent for prophylaxis and therapy of diseases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60139619A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-07-24 | Mutsuyuki Kochi | Ｏ−ベンジリデン−アスコルビン酸又はその塩よりなる抗腫瘍剤 |
| GB8810173D0 (en) * | 1988-04-29 | 1988-06-02 | Norsk Hydro As | Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity & method for treatment of cancer |
| JPH01313476A (ja) * | 1988-06-13 | 1989-12-18 | Kao Corp | ３−ｏ−アシル−５，６−ｏ−ベンジリデンアスコルビン酸 |
| GB9026114D0 (en) * | 1990-11-30 | 1991-01-16 | Norsk Hydro As | New compounds |
| GB9201274D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Norsk Hydro As | New compounds |
| US5955498A (en) * | 1994-04-27 | 1999-09-21 | Tanuma; Sei-Ichi | Agent for prophylaxis and therapy of diseases |
-
1994
- 1994-06-20 JP JP6137443A patent/JP2990015B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-19 AU AU26833/95A patent/AU2683395A/en not_active Abandoned
- 1995-06-19 EP EP95921986A patent/EP0765662B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-19 WO PCT/JP1995/001214 patent/WO1995035106A1/ja active IP Right Grant
- 1995-06-19 CA CA002193239A patent/CA2193239A1/en not_active Abandoned
- 1995-06-19 DE DE69529070T patent/DE69529070T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2683395A (en) | 1996-01-15 |
| JP2990015B2 (ja) | 1999-12-13 |
| EP0765662A1 (en) | 1997-04-02 |
| WO1995035106A1 (fr) | 1995-12-28 |
| DE69529070D1 (de) | 2003-01-16 |
| DE69529070T2 (de) | 2003-09-11 |
| EP0765662A4 (en) | 1999-12-29 |
| CA2193239A1 (en) | 1995-12-28 |
| EP0765662B1 (en) | 2002-12-04 |
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