JP2933229B2 - エイズウイルスの増殖抑制剤 - Google Patents
エイズウイルスの増殖抑制剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はエイズウイルスの増殖抑制剤に関し、より詳
細には、テトラピロール誘導体を有効成分とするエイズ
ウイルスの増殖抑制剤に関する。
細には、テトラピロール誘導体を有効成分とするエイズ
ウイルスの増殖抑制剤に関する。
［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］ エイズ（AIDS、後天性免疫不全症候群）は1970年後半
から流行し注目され始めた新しい病気で、エイズウイル
スに起因する予後不良の免疫不全症である。エイズウイ
ルスはHTLV−III（Human T−cell Leukemia Virus−II
I）とも称されるが、現在ではHIV（Human Immunodefici
ency Virus）と表現されている。このウイルスはヒトレ
トロウイルスに属し、このウイルスに感染するとリンパ
球のヘルパーＴ細胞が特異的に障害を受け、免疫応答能
が破壊される結果、真菌、ウイルス、細菌などによる日
和見感染、肉腫等が発生し、70％以上の高死亡率を招く
ことが知られている。
から流行し注目され始めた新しい病気で、エイズウイル
スに起因する予後不良の免疫不全症である。エイズウイ
ルスはHTLV−III（Human T−cell Leukemia Virus−II
I）とも称されるが、現在ではHIV（Human Immunodefici
ency Virus）と表現されている。このウイルスはヒトレ
トロウイルスに属し、このウイルスに感染するとリンパ
球のヘルパーＴ細胞が特異的に障害を受け、免疫応答能
が破壊される結果、真菌、ウイルス、細菌などによる日
和見感染、肉腫等が発生し、70％以上の高死亡率を招く
ことが知られている。
現段階でエイズ治療剤としては、以下に示すようなも
のが知られている。すなわち、 （１）HIV増殖抑制剤 HIVの逆転写酵素（RT）阻害剤 RT阻害によらないもの（HIVの生体付着阻害など） （２）免疫増強剤 （３）日和見感染治療剤 である。
のが知られている。すなわち、 （１）HIV増殖抑制剤 HIVの逆転写酵素（RT）阻害剤 RT阻害によらないもの（HIVの生体付着阻害など） （２）免疫増強剤 （３）日和見感染治療剤 である。
これらの治療剤は一応の効果は認められているようで
あるが、それぞれが種々の問題点を有しており、完全な
薬剤とはいえないのが現状である。例えば、HIV増殖抑
制剤であるRT阻害剤（例えば、３′−アジド−デオキシ
チミジン、スミラン、２′,3′−ジデオキシシチジン
等）は骨髄機能抑制などの副作用が強く、またRT阻害に
よらないものは発症予防効果は認められるが治療的効果
があまり期待できない。免疫増強剤（例えば、シクロス
ポリン等）は、ウイルスの感染をかえって広げる場合が
あり、日和見感染治療剤は、あくまでも対処療法的に用
いて延命をはかるためのものと位置づけられている。
あるが、それぞれが種々の問題点を有しており、完全な
薬剤とはいえないのが現状である。例えば、HIV増殖抑
制剤であるRT阻害剤（例えば、３′−アジド−デオキシ
チミジン、スミラン、２′,3′−ジデオキシシチジン
等）は骨髄機能抑制などの副作用が強く、またRT阻害に
よらないものは発症予防効果は認められるが治療的効果
があまり期待できない。免疫増強剤（例えば、シクロス
ポリン等）は、ウイルスの感染をかえって広げる場合が
あり、日和見感染治療剤は、あくまでも対処療法的に用
いて延命をはかるためのものと位置づけられている。
将来的に最も期待される薬剤として、有効なワクチン
の確立が挙げられるが、HIVの特性として、抗原性が多
様に変化するという難題があり、まだ、しばらくは基礎
研究を要する分野である。エイズに対して完全な予防・
治療剤の存在しない現時点では、上記の種々のタイプの
治療剤を組み合わせることによって治療が行われてい
る。
の確立が挙げられるが、HIVの特性として、抗原性が多
様に変化するという難題があり、まだ、しばらくは基礎
研究を要する分野である。エイズに対して完全な予防・
治療剤の存在しない現時点では、上記の種々のタイプの
治療剤を組み合わせることによって治療が行われてい
る。
このように、従来の技術においては、エイズに対する
感染の予防と共に、より効果的で、しかも副作用の少い
エイズ治療剤が未だ発見されていないという問題があ
り、これを解決することが緊急の課題となっている。
感染の予防と共に、より効果的で、しかも副作用の少い
エイズ治療剤が未だ発見されていないという問題があ
り、これを解決することが緊急の課題となっている。
本発明は上記の課題に鑑みて創案されたもので、本発
明者らが種々の検討を重ねた結果、特のテトラピロール
誘導体がHIV及びHIV感染細胞の増殖を抑制し得ることを
見出して完成したもので、本発明はエイズウイルスの増
殖抑制剤を提供することを目的とする。
明者らが種々の検討を重ねた結果、特のテトラピロール
誘導体がHIV及びHIV感染細胞の増殖を抑制し得ることを
見出して完成したもので、本発明はエイズウイルスの増
殖抑制剤を提供することを目的とする。
［課題を解決するための手段］ 上記の課題を解決するためになされた本発明のエイズ
ウイルスの増殖抑制剤は、ビリベンジン又はその薬理学
的に許容される塩を有効成分とするものである。薬理学
的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩
（マグネシウム塩、カルシウム塩など）のような無機金
属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えば、トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩など）、有機酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トリエンスルホン酸塩など）、無機酸塩
（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩な
ど）等が挙げられる。
ウイルスの増殖抑制剤は、ビリベンジン又はその薬理学
的に許容される塩を有効成分とするものである。薬理学
的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩
（マグネシウム塩、カルシウム塩など）のような無機金
属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えば、トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩など）、有機酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トリエンスルホン酸塩など）、無機酸塩
（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩な
ど）等が挙げられる。
本発明の増殖抑制剤の有効成分であるビリベルジン
（以下、VNという）は、胆汁色素等の天然成分から採取
することができ、また人工的に合成されたものでもよ
い。VNは作用に優れると共に正常代謝酸産物であり副作
用も少ない。
（以下、VNという）は、胆汁色素等の天然成分から採取
することができ、また人工的に合成されたものでもよ
い。VNは作用に優れると共に正常代謝酸産物であり副作
用も少ない。
本発明の増殖抑制剤において、有効成分の投与量は、
患者の年齢、体重、症状、疾患の程度、投与経路、投与
スケジュール、製剤形態等により、適宜選択・決定され
るが、例えば、経口投与の場合、一般に１日当り１〜30
0mg/kg体重程度とされる。
患者の年齢、体重、症状、疾患の程度、投与経路、投与
スケジュール、製剤形態等により、適宜選択・決定され
るが、例えば、経口投与の場合、一般に１日当り１〜30
0mg/kg体重程度とされる。
本発明の増殖抑制剤は、経口投与又は非経口投与のい
ずれも採用することができる。投与に際しては、有効成
分を経口投与、直腸内投与、注射等の投与方法に適した
固体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医
薬製剤の形態で投与すことができる。このような製剤と
しては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の
固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、凍結乾燥製剤
等が挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により
調製することができる。上記の医薬用無毒性担体として
は、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニ
トール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリチレン
グリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリ
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水
等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤
剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜
添加することができる。より具体的には、経口製剤とす
る場合には、例えば、有効成分を非イオン系界面活性剤
のような分散剤を用いて懸濁液とし、糖、糖アルコー
ル、無水ケイ酸、非イオン界面活性剤等のような崩壊剤
を添加した後、凍結乾燥して粉末化し、常法に準じて、
任意の剤形（例えば、カプセル、散剤、粗粒剤、顆粒
剤、錠剤、液剤等）に製剤化することにより得られ、ま
た特開昭60−208910号公報、特開昭61−27965号公報等
に記載のリポソーム化法を用いれば、リポソーム製剤と
することができる。また、静注製剤とする場合には、有
効成分を、例えば、界面活性剤による乳化、シクロデキ
ストリンによる包接化、リポソーム化、脂肪乳剤化等の
慣用の手段を用いて製剤化することにより得られる。
ずれも採用することができる。投与に際しては、有効成
分を経口投与、直腸内投与、注射等の投与方法に適した
固体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医
薬製剤の形態で投与すことができる。このような製剤と
しては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の
固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、凍結乾燥製剤
等が挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により
調製することができる。上記の医薬用無毒性担体として
は、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニ
トール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリチレン
グリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリ
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水
等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤
剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜
添加することができる。より具体的には、経口製剤とす
る場合には、例えば、有効成分を非イオン系界面活性剤
のような分散剤を用いて懸濁液とし、糖、糖アルコー
ル、無水ケイ酸、非イオン界面活性剤等のような崩壊剤
を添加した後、凍結乾燥して粉末化し、常法に準じて、
任意の剤形（例えば、カプセル、散剤、粗粒剤、顆粒
剤、錠剤、液剤等）に製剤化することにより得られ、ま
た特開昭60−208910号公報、特開昭61−27965号公報等
に記載のリポソーム化法を用いれば、リポソーム製剤と
することができる。また、静注製剤とする場合には、有
効成分を、例えば、界面活性剤による乳化、シクロデキ
ストリンによる包接化、リポソーム化、脂肪乳剤化等の
慣用の手段を用いて製剤化することにより得られる。
［発明の作用・効果］ 本発明の増殖抑制剤の有効成分であるビリベルジン
は、HIV及びHIVに感染した細胞の増殖を特異的に抑制す
る効果を有する。従って、当該ビリベルジンを有効成分
として含有する本発明の増殖抑制剤は、エイズの予防、
治療等に極めて有用である。
は、HIV及びHIVに感染した細胞の増殖を特異的に抑制す
る効果を有する。従って、当該ビリベルジンを有効成分
として含有する本発明の増殖抑制剤は、エイズの予防、
治療等に極めて有用である。
［実施例］ 以下、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるもので
はない。
に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるもので
はない。
実施例１ VN（20g）を5W/V％ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレングリコール水溶液50mlに懸濁し、ガラスビーズ
を用いて湿式粉砕を行った。次いで、得られた粉砕液50
mlにショ糖脂肪酸エステル30gを加え、ドライアイス・
メタノール浴で凍結後、乾燥して凍結乾燥製剤を調製し
た。
ロピレングリコール水溶液50mlに懸濁し、ガラスビーズ
を用いて湿式粉砕を行った。次いで、得られた粉砕液50
mlにショ糖脂肪酸エステル30gを加え、ドライアイス・
メタノール浴で凍結後、乾燥して凍結乾燥製剤を調製し
た。
実施例２ VN（1.8mg）を12.5％（W/V）ジメチルβ型シクロデキ
ストリンを含むウィテプゾルＷ−35坐剤用基剤（45mg）
に加熱分散した後、常法により坐剤を調製した。
ストリンを含むウィテプゾルＷ−35坐剤用基剤（45mg）
に加熱分散した後、常法により坐剤を調製した。
試験例１ HIV感染細胞増殖抑制作用試験 HIV感染細胞に対する本発明増殖抑制剤の有効成分の
効果を調べるために、HIVに感染したMT−４細胞を用い
て試験した。試験の原理、方法及び結果は以下のとおり
である。
効果を調べるために、HIVに感染したMT−４細胞を用い
て試験した。試験の原理、方法及び結果は以下のとおり
である。
（１）原理 ヒトＴ細胞白血病の原因ウイルスであるHTLV−Ｉ（AT
LV）が持続感染しているＴ細胞株であるMT−４細胞にHI
Vを感染させると急速にHIVが増殖し、MT−４細胞は細胞
障害のために５〜６日に死滅することが知られている。
したがって、MT−４細胞の細胞障害をマーカーとして薬
剤の抗HIV効果を判定することができる。
LV）が持続感染しているＴ細胞株であるMT−４細胞にHI
Vを感染させると急速にHIVが増殖し、MT−４細胞は細胞
障害のために５〜６日に死滅することが知られている。
したがって、MT−４細胞の細胞障害をマーカーとして薬
剤の抗HIV効果を判定することができる。
（２）方法及び結果 MT−４細胞にHIV（LAV株）を0.001TCID50/cellとなる
ように37℃で１時間感染させた後洗浄し、感染細胞を調
製した。種々の濃度のVNを含むRPMI−1640培地（牛胎児
血清を10％含む）に、上記感染細胞を１×105cell/ml濃
度で浮遊させた。この細胞浮遊液を24穴のカルチャープ
レートに1ml/ウェル量入れ、37℃、５％CO2存在下で５
日間培養した。また、HIV非感染MT−４細胞も同様にVN
を含む培地で培養した。培養後、ウイルス増殖による細
胞障害効果（CPE）の観察を行い、MT−４細胞の生存数
をトリパンブルー染色法により読み取った。検体のHIV
増殖抑制作用は、下記式から算出される細胞障害抑制率
（％）を指標として評価した。
ように37℃で１時間感染させた後洗浄し、感染細胞を調
製した。種々の濃度のVNを含むRPMI−1640培地（牛胎児
血清を10％含む）に、上記感染細胞を１×105cell/ml濃
度で浮遊させた。この細胞浮遊液を24穴のカルチャープ
レートに1ml/ウェル量入れ、37℃、５％CO2存在下で５
日間培養した。また、HIV非感染MT−４細胞も同様にVN
を含む培地で培養した。培養後、ウイルス増殖による細
胞障害効果（CPE）の観察を行い、MT−４細胞の生存数
をトリパンブルー染色法により読み取った。検体のHIV
増殖抑制作用は、下記式から算出される細胞障害抑制率
（％）を指標として評価した。
得られた結果を下記第１表に示した。
第１表から明らかなように、VNは22.2〜66.7μg/ml濃
度で80％以上の細胞障害抑制率を示し、HIVの増殖を強
く抑制することが判明した。
度で80％以上の細胞障害抑制率を示し、HIVの増殖を強
く抑制することが判明した。
なお、対照試験例として、VNの代りにProtoporphyrin
IX Disodium Salt（PPN）を用いて同様な試験を行った
が、PPNは31.3μg/ml以下の濃度では効果が全く認めら
れず、また66.7〜1000μg/mlでは判定不能であった。
IX Disodium Salt（PPN）を用いて同様な試験を行った
が、PPNは31.3μg/ml以下の濃度では効果が全く認めら
れず、また66.7〜1000μg/mlでは判定不能であった。
試験例２ 巨細胞形成抑制作用試験 本発明増殖抑制剤の有効成分の巨細胞形成抑制作用を
試験した。試験の原理、方法及び結果は以下のとおりで
ある。
試験した。試験の原理、方法及び結果は以下のとおりで
ある。
（１）原理 MOLT−４細胞とHIVに持続感染しているMOLT−４細胞
（以下、MOLT−4/HIV細胞という）を混合すると１〜２
日間で巨細胞が形成される。この現象はMOLT−４細胞表
面のCD4レセプターとMOLT−4/HIV細胞表面に発現されて
いるHIVのエンベロープ蛋白であるgp120が結合して起こ
るものと考えられている。この実験では薬剤がHIVとCD4
分子の結合（HIVのリンパ球への吸着）を抑制する効果
を試験することができる。
（以下、MOLT−4/HIV細胞という）を混合すると１〜２
日間で巨細胞が形成される。この現象はMOLT−４細胞表
面のCD4レセプターとMOLT−4/HIV細胞表面に発現されて
いるHIVのエンベロープ蛋白であるgp120が結合して起こ
るものと考えられている。この実験では薬剤がHIVとCD4
分子の結合（HIVのリンパ球への吸着）を抑制する効果
を試験することができる。
（２）方法 MOLT−４細胞とHIVに持続感染しているMOLT−4/HTLY
−III細胞を、種々の濃度のVNを含むRPMI−1640培地中
で1:1の割合で混合し（細胞濃度は５×105 cell/ml）、
24穴のカルチャープレートに1ml/ウェル量入れ、試験例
１における条件と同じ条件下で24時間培養した。培養
後、鏡検にて巨細胞形成の有無を観察した。
−III細胞を、種々の濃度のVNを含むRPMI−1640培地中
で1:1の割合で混合し（細胞濃度は５×105 cell/ml）、
24穴のカルチャープレートに1ml/ウェル量入れ、試験例
１における条件と同じ条件下で24時間培養した。培養
後、鏡検にて巨細胞形成の有無を観察した。
（３）結果 VNは67μg/ml及び200μg/mlの濃度で巨細胞形成を100
％抑制した。このことから、VNはHIVと細胞の結合を抑
制する作用を持つことが判明した。
％抑制した。このことから、VNはHIVと細胞の結合を抑
制する作用を持つことが判明した。
フロントページの続き (72)発明者 太治 司郎 大阪府大阪市中央区南本町３丁目６番14 号 日本ハム株式会社内 (72)発明者 森 治代 奈良県宇陀郡榛原町あかね台１丁目２番 の12 (72)発明者 上羽 昇 奈良県大和郡山市泉原町81―10 (72)発明者 國田 信治 大阪府吹田市藤代台４―20―15 (72)発明者 金井 素子 大阪府枚方市茄子作１丁目41―17 (56)参考文献 特開 平２−138212（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−308233（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/40 C07D 207/00 - 207/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】ビリベルジン又はその薬理学的に許容され
る塩を有効成分とするエイズウイルスの増殖抑制剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-91179 | 1989-04-11 | ||
| JP9117989 | 1989-04-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0347166A JPH0347166A (ja) | 1991-02-28 |
| JP2933229B2 true JP2933229B2 (ja) | 1999-08-09 |
Family
ID=14019231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19032689A Expired - Fee Related JP2933229B2 (ja) | 1989-04-11 | 1989-07-21 | エイズウイルスの増殖抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2933229B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6902881B2 (en) | 2000-10-13 | 2005-06-07 | President And Fellows Of Harvard College | Compounds and methods for regulating cell differentiation |
| US6908732B2 (en) | 2000-10-13 | 2005-06-21 | President & Fellows Of Harvard College | Compounds and methods for regulating cell differentiation |
| WO2002055075A2 (en) * | 2000-11-10 | 2002-07-18 | Harvard College | Compounds and methods for regulating cell differentiation |
-
1989
- 1989-07-21 JP JP19032689A patent/JP2933229B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0347166A (ja) | 1991-02-28 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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