JP3120989B2 - レトロウイルス感染症処置用の硫酸化ビニルポリマー組成物 - Google Patents
レトロウイルス感染症処置用の硫酸化ビニルポリマー組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明はエイズやエイズ関連疾患のようなレトロウイ
ルス感染症を処置するための新規な治療剤に関する。
ルス感染症を処置するための新規な治療剤に関する。
（従来の技術） エイズまたは後天性免疫不全症候群は、人体中のヘル
パーＴリンパ球細胞が枯渇することから起こる汎発流行
性の免疫抑制疾病である。その原因物質は、ヒト免疫不
全ウイルスまたはHIVと呼ばれるレトロウイルスとして
確認されている。現在、そのレトロウイルスの二つの異
なるタイプ（HIV−１とHIV−２）が記載され、両タイプ
は、HIV−１がHIV−２よりも広く波及しているが、エイ
ズまたはエイズ関連疾患を引き起こす。
パーＴリンパ球細胞が枯渇することから起こる汎発流行
性の免疫抑制疾病である。その原因物質は、ヒト免疫不
全ウイルスまたはHIVと呼ばれるレトロウイルスとして
確認されている。現在、そのレトロウイルスの二つの異
なるタイプ（HIV−１とHIV−２）が記載され、両タイプ
は、HIV−１がHIV−２よりも広く波及しているが、エイ
ズまたはエイズ関連疾患を引き起こす。
インビトロでのHIV（通常タイプ１）の増殖を阻害す
る、適当な抗HIV剤や種々の物質や化合物を発見しよう
とする試みがこれまでになされて来た。
る、適当な抗HIV剤や種々の物質や化合物を発見しよう
とする試みがこれまでになされて来た。
示唆された、抗HIV化合物の中で、３′−アジド−
２′,3′−ジデオキシチミジン（アジドチミジンまたは
AZT）は、現在、エイズ患者の処置において臨床的に有
効であることが判明した唯一の化合物である［フィシュ
ル等、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデ
ィシン317,185−191（1987）参照］。AZT（その５′−
三リン酸エステル型に転換後）の活性は、明らかに逆転
写酵素、Ｔ−リンパ球細胞中のHIV−１の増殖に一役演
じている酵素、の阻害に基づいている。
２′,3′−ジデオキシチミジン（アジドチミジンまたは
AZT）は、現在、エイズ患者の処置において臨床的に有
効であることが判明した唯一の化合物である［フィシュ
ル等、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデ
ィシン317,185−191（1987）参照］。AZT（その５′−
三リン酸エステル型に転換後）の活性は、明らかに逆転
写酵素、Ｔ−リンパ球細胞中のHIV−１の増殖に一役演
じている酵素、の阻害に基づいている。
さらに、デキストラン硫酸、ヘパリンおよびペントサ
ンポリ硫酸エステルのような硫酸化多糖は、インビボ試
験で、HIV−１増殖の高度に強力な選択的インヒビター
である。
ンポリ硫酸エステルのような硫酸化多糖は、インビボ試
験で、HIV−１増殖の高度に強力な選択的インヒビター
である。
伊藤等、アンチバイラル・リサーチ7,361−367（198
7）、馬場等、プロシーディングス・オブ・ナショナル
・アカデミイ・オブ・サイエンス・ユーエスエイ,6132
−6136（1988）および馬場等、アンチバイラル・リサー
チ９,335−343（1988）参照。
7）、馬場等、プロシーディングス・オブ・ナショナル
・アカデミイ・オブ・サイエンス・ユーエスエイ,6132
−6136（1988）および馬場等、アンチバイラル・リサー
チ９,335−343（1988）参照。
これらの硫酸化多糖の活性は、明らかにＴ−リンパ球
細胞の細胞膜へのウイルス粒子の吸着を阻害することに
基づく。
細胞の細胞膜へのウイルス粒子の吸着を阻害することに
基づく。
（発明の課題） この既知事項に加えて、有効なHIV−１インヒビター
として作用する他の物質の化合物が必要である。それゆ
え、本発明は、第一の目的としてそのようなインヒビタ
ーとそれを含む治療用組成物を提供する。
として作用する他の物質の化合物が必要である。それゆ
え、本発明は、第一の目的としてそのようなインヒビタ
ーとそれを含む治療用組成物を提供する。
（課題を解決するための手段および発明の効果） 本発明によれば、硫酸化ポリビニルアルコールおよび
（メタ）アクリル酸とビニルアルコールの硫酸化コポリ
マーのような硫酸化ビニルポリマーさらにその薬理学的
に許容されうる塩は、インビボでのHIV−１およびHIV−
２の増殖の高度に強力な選択的インヒビターであるこ
と、また、それゆえそれらはレトロウイルス感染症、例
えばエイズおよびエイズ関連疾患の処置を意図した医薬
組成物に有利に用いられることが判明した。
（メタ）アクリル酸とビニルアルコールの硫酸化コポリ
マーのような硫酸化ビニルポリマーさらにその薬理学的
に許容されうる塩は、インビボでのHIV−１およびHIV−
２の増殖の高度に強力な選択的インヒビターであるこ
と、また、それゆえそれらはレトロウイルス感染症、例
えばエイズおよびエイズ関連疾患の処置を意図した医薬
組成物に有利に用いられることが判明した。
本発明で用いられる用語「硫酸化ポリビニルアルコー
ル」とは、水性液によく溶解し、且つ直鎖炭化水素（ポ
リビニル）骨格からぶら下がった幾らかの−OH基と多数
の−OSO3H基の存在によって化学的に特徴づけられる、
分子量と重合度の異なっている一群のポリマーである。
これらは、酢酸ビニルまたは他の、水酸基が保護された
ビニルアルコール誘導体を重合し、次いで得られたポリ
マーの水酸基の脱保護化、そして遊離水酸基の硫酸化に
よって合成しうる。硫酸化度は50％と100％との間のい
かなる値をも取りうる。
ル」とは、水性液によく溶解し、且つ直鎖炭化水素（ポ
リビニル）骨格からぶら下がった幾らかの−OH基と多数
の−OSO3H基の存在によって化学的に特徴づけられる、
分子量と重合度の異なっている一群のポリマーである。
これらは、酢酸ビニルまたは他の、水酸基が保護された
ビニルアルコール誘導体を重合し、次いで得られたポリ
マーの水酸基の脱保護化、そして遊離水酸基の硫酸化に
よって合成しうる。硫酸化度は50％と100％との間のい
かなる値をも取りうる。
本発明で用いられる用語「（メタ）アクリル酸とビニ
ルアルコールの硫酸化コポリマー」とは、水性液にかな
り溶解し、且つ直鎖（ポリビニル）炭化水素骨格からぶ
ら下がった幾つかの遊離−OH基と多数の−OSO3H基、同
様に−COOH基と要すればメチル基、の存在によって化学
的に特徴づけられる分子量と重合度の異なっている一群
のポリマーである。これらは、アクリル酸またはメタア
クリル酸またはこの誘導体と水酸基が保護されたビニル
アルコールとの共重合、次いで得られるコポリマーの水
酸基の、さらに要すればカルボキシル基の、脱保護、そ
して遊離水酸基の硫酸化により合成しうる。硫酸化度は
50％と100％との間のいかなる値をも取りうる。
ルアルコールの硫酸化コポリマー」とは、水性液にかな
り溶解し、且つ直鎖（ポリビニル）炭化水素骨格からぶ
ら下がった幾つかの遊離−OH基と多数の−OSO3H基、同
様に−COOH基と要すればメチル基、の存在によって化学
的に特徴づけられる分子量と重合度の異なっている一群
のポリマーである。これらは、アクリル酸またはメタア
クリル酸またはこの誘導体と水酸基が保護されたビニル
アルコールとの共重合、次いで得られるコポリマーの水
酸基の、さらに要すればカルボキシル基の、脱保護、そ
して遊離水酸基の硫酸化により合成しうる。硫酸化度は
50％と100％との間のいかなる値をも取りうる。
−OSO3H基と−COOH基（存在するならば）は時に薬理
学的に許容されうる塩の形で存在し得、かかる塩は本発
明に用いうる。
学的に許容されうる塩の形で存在し得、かかる塩は本発
明に用いうる。
本明細書で用いられる用語「硫酸化ビニルポリマー」
とは、硫酸化ポリビニルアルコール、（メタ）アクリル
酸とビニルアルコールの硫酸化コポリマーおよびその薬
理学的に許容されうる塩からなる全群を示す。
とは、硫酸化ポリビニルアルコール、（メタ）アクリル
酸とビニルアルコールの硫酸化コポリマーおよびその薬
理学的に許容されうる塩からなる全群を示す。
かかる硫酸ポリマーは、それらの分子の炭化水素骨格
中に本質的に環状基がないということから、硫酸化多糖
と異なることに注目されるべきである。
中に本質的に環状基がないということから、硫酸化多糖
と異なることに注目されるべきである。
硫酸化ビニルポリマーは既知化合物である。硫酸ポリ
ビニルアルコールはチヤルガフ等によりジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー115、160（1936）に
開示され、商業的に入手可能である。（メタ）アクリル
酸とビニルアルコールの硫酸化コポリマーおよびその塩
はEP−Ａ−0093489に開示され、そこでは血液凝固阻止
剤としての使用を意図している。
ビニルアルコールはチヤルガフ等によりジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー115、160（1936）に
開示され、商業的に入手可能である。（メタ）アクリル
酸とビニルアルコールの硫酸化コポリマーおよびその塩
はEP−Ａ−0093489に開示され、そこでは血液凝固阻止
剤としての使用を意図している。
本発明に到る試験において、硫酸化ビニルポリマー
は、濃度0.8μg/mlで、MT−４細胞中でのHIV−１の細胞
変性およびCEM細胞中でのHIV−１の抗原表現を完全に阻
害することが明らかとなった。これらの化合物はHIV−
２応答に対しほぼ等しく活性を示した。これは重要なこ
とであって、それは、Ｔ細胞中のHIV複製から起きるHIV
の細胞変性がかかる細胞の破壊機構の主要のものである
と通常考えられているからである。
は、濃度0.8μg/mlで、MT−４細胞中でのHIV−１の細胞
変性およびCEM細胞中でのHIV−１の抗原表現を完全に阻
害することが明らかとなった。これらの化合物はHIV−
２応答に対しほぼ等しく活性を示した。これは重要なこ
とであって、それは、Ｔ細胞中のHIV複製から起きるHIV
の細胞変性がかかる細胞の破壊機構の主要のものである
と通常考えられているからである。
さらに、アジドチミジンと比べ、硫酸化ビニルポリマ
ーは、濃度４μg/mlで、非感染Ｔ細胞からHIV−１誘発
巨細胞（多核シンシチウム細胞）形成を完全に阻害す
る。これは重要なことであって、それはHIV感染細胞のg
p120表面抗原と非感染細胞のCD4レセプターとの相互作
用から起こる巨細胞形成にＴ細胞の破壊機構のもう一つ
の可能性があるからである。
ーは、濃度４μg/mlで、非感染Ｔ細胞からHIV−１誘発
巨細胞（多核シンシチウム細胞）形成を完全に阻害す
る。これは重要なことであって、それはHIV感染細胞のg
p120表面抗原と非感染細胞のCD4レセプターとの相互作
用から起こる巨細胞形成にＴ細胞の破壊機構のもう一つ
の可能性があるからである。
巨細胞形成を阻害することで本発明の硫酸化ビニルポ
リマーは、かかる効果を示さないアチドチミジンよりも
明らかに優れている。
リマーは、かかる効果を示さないアチドチミジンよりも
明らかに優れている。
さらに本発明の硫酸化ビニルポリマーは、約４μg/ml
の濃度で、HIV粒子のCD4陽性細胞への吸着を完全に阻害
することが明らかとなった。これはHIV複製に対するこ
れらポリマーの強い活性を意味するかも知れない。
の濃度で、HIV粒子のCD4陽性細胞への吸着を完全に阻害
することが明らかとなった。これはHIV複製に対するこ
れらポリマーの強い活性を意味するかも知れない。
本発明の硫酸化ビニルポリマーを硫酸化多糖、例えば
デキストラン硫酸と比較すると、両グループの化合物
は、HIV複製阻害、巨細胞形成阻害およびＴ細胞へのウ
イルス吸着阻害の能力を有することが示される。それに
もかかわらず、これら両グループの化合物間には、活性
に明らかな相異がある。
デキストラン硫酸と比較すると、両グループの化合物
は、HIV複製阻害、巨細胞形成阻害およびＴ細胞へのウ
イルス吸着阻害の能力を有することが示される。それに
もかかわらず、これら両グループの化合物間には、活性
に明らかな相異がある。
巨細胞形成阻害に関する比較試験で、デキストラン硫
酸は100μg/mlの濃度でのみ、巨細胞形成を完全に抑制
し得ることが明らかにされた。かかる濃度は極度に高
く、ヒト血漿中では達成し得ないものである。
酸は100μg/mlの濃度でのみ、巨細胞形成を完全に抑制
し得ることが明らかにされた。かかる濃度は極度に高
く、ヒト血漿中では達成し得ないものである。
一方、本発明の硫酸化ビニルポリマーは４μg/mlの濃
度で巨細胞形成を阻止しうるものであり、この濃度は容
易に達成しうる。
度で巨細胞形成を阻止しうるものであり、この濃度は容
易に達成しうる。
このように、硫酸化ビニルポリマーは、デキストラン
硫酸のような硫酸化多糖よりも明らかに優れている。
硫酸のような硫酸化多糖よりも明らかに優れている。
レトロウイルス、例えばエイズまたはエイズ関連疾患
処置用の有効成分として本発明の硫酸化ビニルポリマー
を含む医薬組成物は、ヒトへの実施に粉末、分散液、溶
液、噴霧液、乳化液、軟膏またはクリームの形態を取り
うるし、また、局所処理用、鼻腔内、直腸内、ちつ内あ
るいは経口または非経口（静脈内、皮内、筋肉内、気管
内等）投与用に使用されうる。かかる組成物は、硫酸化
ビニルポリマーと薬理学的に許容しうる中性の賦形剤
（例えば水性または非水性溶媒、安定剤、乳化剤、清浄
剤、添加剤）さらに要すれば色素および香料とを結合
（例えば混合、溶解等）することにより調製されうる。
医薬組成物中の活性成分の濃度は、投与の仕方により、
0.1％と100％の間を広く変わりうる。さらに投与される
べき活性成分の用量は体重1kg当り0.1mgと100mgの間を
変わりうる。
処置用の有効成分として本発明の硫酸化ビニルポリマー
を含む医薬組成物は、ヒトへの実施に粉末、分散液、溶
液、噴霧液、乳化液、軟膏またはクリームの形態を取り
うるし、また、局所処理用、鼻腔内、直腸内、ちつ内あ
るいは経口または非経口（静脈内、皮内、筋肉内、気管
内等）投与用に使用されうる。かかる組成物は、硫酸化
ビニルポリマーと薬理学的に許容しうる中性の賦形剤
（例えば水性または非水性溶媒、安定剤、乳化剤、清浄
剤、添加剤）さらに要すれば色素および香料とを結合
（例えば混合、溶解等）することにより調製されうる。
医薬組成物中の活性成分の濃度は、投与の仕方により、
0.1％と100％の間を広く変わりうる。さらに投与される
べき活性成分の用量は体重1kg当り0.1mgと100mgの間を
変わりうる。
硫酸化ビニルポリマーの抗HIV性は以下の実施例によ
り裏付けられるが、これらは限定的に解釈されるべきで
はない。デキストラン硫酸は比較のために用いた。
り裏付けられるが、これらは限定的に解釈されるべきで
はない。デキストラン硫酸は比較のために用いた。
実施例において、添付図面、第１−３図が参照され
る。
る。
第１図はHIV−１の細胞変性阻害試験結果とウイルス
抗原表現阻害試験結果の概略を示す。
抗原表現阻害試験結果の概略を示す。
第２図は、巨細胞形成阻害試験の結果をグラフで示し
たものである。
たものである。
第３図は、HIV吸着阻害試験の結果をグラフで示した
ものである。
ものである。
実施例に用いたウイルスは、HIV−１とHIV−２であ
る。これらは、HIV−１で持続的に感染したHUT−78細胞
の培養上清液とHIV−２で持続的に感染したCEM細胞の培
養上清液から、それぞれ得た。HIV−１とHIV−２の蓄積
力価は、それぞれ、1ml当り２×105と５×104CCID50（1
CCIDは50％細胞培養感染用量である）であった。
る。これらは、HIV−１で持続的に感染したHUT−78細胞
の培養上清液とHIV−２で持続的に感染したCEM細胞の培
養上清液から、それぞれ得た。HIV−１とHIV−２の蓄積
力価は、それぞれ、1ml当り２×105と５×104CCID50（1
CCIDは50％細胞培養感染用量である）であった。
実施例で用いた細胞は、MT−４、CEMおよびMolt−４
（クローンNo.8）細胞であった。MT−４細胞は、Ｉ、三
好等によりガン・モノグラフ（Gann Monogr.）28、219
−228（1982）に開示され、HIV細胞変性阻害試験とウイ
ルス吸着阻害試験に用いた。CEM細胞は、ホリイ等によ
りキャンサー18、522−529（1965）に開示され、ウイル
ス抗原表現阻害試験に用いられ、Molt−４（クローンN
o.8）細胞は、菊川等によりジャーナル・オブ・バイオ
ロジー57、1159−1162（1986）に開示され、巨細胞形成
検定に用いた。全ての細胞は、マイコプラズマ陰性であ
った。細胞は、10％加熱不活性化ウシ胎児血清、100U/m
lペニシリンＧおよび20μg/mlゲンタマイシンを補ったR
PMI1640培地からなる培養培地中で成育、保存した。こ
のRPMI1640培地は、無機塩、例えばNaCl、NaHCO3、Na2H
PO4等およびグルコース、幾つかのアミノ酸と幾つかの
ビタミンを含んだ標準培地である。
（クローンNo.8）細胞であった。MT−４細胞は、Ｉ、三
好等によりガン・モノグラフ（Gann Monogr.）28、219
−228（1982）に開示され、HIV細胞変性阻害試験とウイ
ルス吸着阻害試験に用いた。CEM細胞は、ホリイ等によ
りキャンサー18、522−529（1965）に開示され、ウイル
ス抗原表現阻害試験に用いられ、Molt−４（クローンN
o.8）細胞は、菊川等によりジャーナル・オブ・バイオ
ロジー57、1159−1162（1986）に開示され、巨細胞形成
検定に用いた。全ての細胞は、マイコプラズマ陰性であ
った。細胞は、10％加熱不活性化ウシ胎児血清、100U/m
lペニシリンＧおよび20μg/mlゲンタマイシンを補ったR
PMI1640培地からなる培養培地中で成育、保存した。こ
のRPMI1640培地は、無機塩、例えばNaCl、NaHCO3、Na2H
PO4等およびグルコース、幾つかのアミノ酸と幾つかの
ビタミンを含んだ標準培地である。
試験化合物として４つの物質を使用した。即ち、 −PAVAS（MW10,000）、分子量10,00で硫酸化度60％のア
クリル酸とビニルアルコール（モノマー比1:9）の硫酸
化コポリマー −PAVAS（MW20,000）、分子量20,000で硫酸化度50％の
アクリル酸とビニルアルコール（モノマー比1:9）の硫
酸化コポリマー −PVAS（MW20,000）、分子量20,000で硫酸化度50％の硫
酸化ポリビニルアルコール −デキストラン硫酸（MW5,000）、分子量5,000で硫酸化
度約67％の硫酸化デキストラン 実施例１ HIV−１の細胞変性阻害 試験化合物は、ME−４細胞中、HIV−１の細胞変性に
対する阻害効果は評価した。方法は、R.ポーウェルス等
により阻害効果を評価した。方法は、R.ポーウエルス等
によりジャーナル・オブ・バイオロジカル・メソッヅ1
6、171−185（1987）に記載されている。
クリル酸とビニルアルコール（モノマー比1:9）の硫酸
化コポリマー −PAVAS（MW20,000）、分子量20,000で硫酸化度50％の
アクリル酸とビニルアルコール（モノマー比1:9）の硫
酸化コポリマー −PVAS（MW20,000）、分子量20,000で硫酸化度50％の硫
酸化ポリビニルアルコール −デキストラン硫酸（MW5,000）、分子量5,000で硫酸化
度約67％の硫酸化デキストラン 実施例１ HIV−１の細胞変性阻害 試験化合物は、ME−４細胞中、HIV−１の細胞変性に
対する阻害効果は評価した。方法は、R.ポーウェルス等
により阻害効果を評価した。方法は、R.ポーウエルス等
によりジャーナル・オブ・バイオロジカル・メソッヅ1
6、171−185（1987）に記載されている。
第一系列試験で、MT−４細胞を培養培地中、３×105
細胞/mlに分散し、HIV−１で1,000CCID50/mlに感染させ
た。感染後直ちに、100μ部の細胞分散液を、種々の
濃度の試験化合物を含むミクロタイター トレイのウイ
ルに置いた。37℃で５日間インキュベーション後、各ウ
エル中の生細胞数を、３−（4,5−ジメチル−チアゾー
ル−２−イル）−2,5−ジフェニルテトラゾリウム ブ
ロミドを着色剤として用いる比色検定（MTT法）の手段
により決定した。この比色決定は、ポーウエルス等によ
りジャーナル・オブ・・バイオロジカル・メソッヅ20、
309−321（1988）に記載されている。
細胞/mlに分散し、HIV−１で1,000CCID50/mlに感染させ
た。感染後直ちに、100μ部の細胞分散液を、種々の
濃度の試験化合物を含むミクロタイター トレイのウイ
ルに置いた。37℃で５日間インキュベーション後、各ウ
エル中の生細胞数を、３−（4,5−ジメチル−チアゾー
ル−２−イル）−2,5−ジフェニルテトラゾリウム ブ
ロミドを着色剤として用いる比色検定（MTT法）の手段
により決定した。この比色決定は、ポーウエルス等によ
りジャーナル・オブ・・バイオロジカル・メソッヅ20、
309−321（1988）に記載されている。
第一系列の試験を平行して、模擬感染細胞を用い、種
々の濃度の試験化合物の存在下にインキュベートして第
二系列試験を実施した。対照試験は、試験化合物を存在
させることなく、模擬感染細胞をインキュベートするこ
とにより実施した。
々の濃度の試験化合物の存在下にインキュベートして第
二系列試験を実施した。対照試験は、試験化合物を存在
させることなく、模擬感染細胞をインキュベートするこ
とにより実施した。
これらの試験結果は、第１図の棒グラフにより示さ
れ、それは各試験における試験化合物の濃度に対する５
日間インキュベーション後のウイルス細胞数（対照試験
における数のパーセントで）をプロットすることにより
得た。黒い棒はウイルス感染細胞での試験を示し、白い
棒は模擬感染細胞での試験を示す。パネルＡ、Ｂおよび
Ｃは、それぞれ、PAVAS（MW10,000）、PAVAS（MW20,00
0）およびPVAS（MW20,000）を用いた試験に関する。
れ、それは各試験における試験化合物の濃度に対する５
日間インキュベーション後のウイルス細胞数（対照試験
における数のパーセントで）をプロットすることにより
得た。黒い棒はウイルス感染細胞での試験を示し、白い
棒は模擬感染細胞での試験を示す。パネルＡ、Ｂおよび
Ｃは、それぞれ、PAVAS（MW10,000）、PAVAS（MW20,00
0）およびPVAS（MW20,000）を用いた試験に関する。
第１図から、三つの試験化合物は、0.80μg/mlの濃度
でウイルス誘発細胞破壊から細胞を完全に保護したと推
測されうる。
でウイルス誘発細胞破壊から細胞を完全に保護したと推
測されうる。
三つの試験化合物は、いずれも2500μg/mgまでの濃度
では模擬感染MT−４細胞の生存度を減少させなかった。
従って、各化合物のMT−４細胞に対する50％細胞傷害性
用量（CD50）は2500μg/mlよりも高かった。
では模擬感染MT−４細胞の生存度を減少させなかった。
従って、各化合物のMT−４細胞に対する50％細胞傷害性
用量（CD50）は2500μg/mlよりも高かった。
実施例２ ウイルス抗原表現の阻害 試験化合物につき、HIV感染CEM細胞におけるウイルス
抗原表現の阻害効果を評価した。CEM細胞を培養培地中
１×105細胞/mlに分散させ、HIV−１により0.04の感染
多重度で感染させた。感染細胞を種々の濃度の試験化合
物の存在下にインキュベートした。４日間のインキュベ
ーション後、ウイルス抗原表現を、プローブとしてポリ
クロナル抗体を用いて、間接免疫蛍光法およびレーザー
細胞間接撮影法により測定した。
抗原表現の阻害効果を評価した。CEM細胞を培養培地中
１×105細胞/mlに分散させ、HIV−１により0.04の感染
多重度で感染させた。感染細胞を種々の濃度の試験化合
物の存在下にインキュベートした。４日間のインキュベ
ーション後、ウイルス抗原表現を、プローブとしてポリ
クロナル抗体を用いて、間接免疫蛍光法およびレーザー
細胞間接撮影法により測定した。
これらの試験結果は、第1A、1Bおよび1C図中曲線（●
−●）により示され、これは、各試験における試験化合
物の濃度に対する抗原陽性細胞数（未処理ウイルス感染
細胞数のパーセントで）をプロットすることにより得
た。又、第1A,1Bおよび1C図は、それぞれ、PAVAS（MW1
0,000）、PAVAS（MW20,000）およびPVAS（MW20,000）を
用いた試験に関する。
−●）により示され、これは、各試験における試験化合
物の濃度に対する抗原陽性細胞数（未処理ウイルス感染
細胞数のパーセントで）をプロットすることにより得
た。又、第1A,1Bおよび1C図は、それぞれ、PAVAS（MW1
0,000）、PAVAS（MW20,000）およびPVAS（MW20,000）を
用いた試験に関する。
第1A,1Bおよび1Cの曲線から、三つの試験化合物は、
0.8μg/mlおよびそれよりも高濃度で、CEM細胞における
HIV−１ウイルス抗原表現をほぼ完全に阻害したと思わ
れる。
0.8μg/mlおよびそれよりも高濃度で、CEM細胞における
HIV−１ウイルス抗原表現をほぼ完全に阻害したと思わ
れる。
平行系列の試験の間、試験化合物は、500μg/mlまで
の濃度では模擬感染CEM細胞の生存度を減少させなかっ
た。従って、試験化合物のCEM細胞に対する細胞傷害性
用量（CD50）は500μg/mlよりも高かった。
の濃度では模擬感染CEM細胞の生存度を減少させなかっ
た。従って、試験化合物のCEM細胞に対する細胞傷害性
用量（CD50）は500μg/mlよりも高かった。
実施例３ HIV感染細胞変性およびHIV抗原表現の阻害 実施例１および２の試験を、試験ウイルスとしてHIV
−１とHIV−１、および試験細胞としてMT−４とCEM細胞
を包含するよう拡大した。さらに、試験化合物として、
PAVAS（MW10,000）、PAVAS（MW20,000）、PVAS（MW20,0
00）およびデキストラン硫酸（MW5,000）を用いた。
−１とHIV−１、および試験細胞としてMT−４とCEM細胞
を包含するよう拡大した。さらに、試験化合物として、
PAVAS（MW10,000）、PAVAS（MW20,000）、PVAS（MW20,0
00）およびデキストラン硫酸（MW5,000）を用いた。
結果は、第１表にED50（50％抗ウイルス有効用量）お
よびCD50（50％細胞傷害性用量）の値で示され、全デー
タは二つの別個実験の平均値である。
よびCD50（50％細胞傷害性用量）の値で示され、全デー
タは二つの別個実験の平均値である。
第１表から、４つの試験化合物の各有効用量は、細胞
傷害性用量よりもはるかに低いことが判る。さらに、PA
VASとPVASは、MT−４およびCEM細胞中のHIV−２およびH
IV−１複製を同等に阻害することが認められうる。PAVA
SとPVASは、HIV−１に対しデキストラン硫酸よりも少し
活性を示し、HIV−２に対しデキストラン硫酸よりも少
し活性が低い。
傷害性用量よりもはるかに低いことが判る。さらに、PA
VASとPVASは、MT−４およびCEM細胞中のHIV−２およびH
IV−１複製を同等に阻害することが認められうる。PAVA
SとPVASは、HIV−１に対しデキストラン硫酸よりも少し
活性を示し、HIV−２に対しデキストラン硫酸よりも少
し活性が低い。
実施例４ 巨細胞形成の阻害 Molt−４細胞を、種々の濃度の試験化合物を含むミク
ロタイター トレイのウエル中で、同数（５×104）のH
IV−１感染HUT−78細胞と共生培養した。24時間インキ
ュベーション後、細胞群をおだやかにピペットでほぐ
し、巨細胞（多核シンシチウム細胞）の数を顕微鏡で記
録した。対照試験は、試験化合物を存在させないで実験
した。
ロタイター トレイのウエル中で、同数（５×104）のH
IV−１感染HUT−78細胞と共生培養した。24時間インキ
ュベーション後、細胞群をおだやかにピペットでほぐ
し、巨細胞（多核シンシチウム細胞）の数を顕微鏡で記
録した。対照試験は、試験化合物を存在させないで実験
した。
対照試験では、巨細胞の形成が明らかであった。この
ような巨細胞は、Molt−４細胞を非感染HIV−78と共生
培養した場合は認められなかった。
ような巨細胞は、Molt−４細胞を非感染HIV−78と共生
培養した場合は認められなかった。
種々の濃度の試験化合物での試験結果は、第２図にグ
ラフで示され、各試験での各濃度の試験化合物に対す
る、24時間インキュベーション後の巨細胞数（対照試験
での数のパーセントで）をプロットしたものである。
ラフで示され、各試験での各濃度の試験化合物に対す
る、24時間インキュベーション後の巨細胞数（対照試験
での数のパーセントで）をプロットしたものである。
第２図での曲線は、次の通り示される。
●−●PAVAS（MW10,000） ▲−▲PAVAS（MW10,000） ■−■PVAS（MW20,000） ○−○デキストラン硫酸（MW5,000） 第２図から、巨細胞形成は、４μg/mlの濃度でPAVAS
およびPVASにより完全に阻害されたことが明らかであ
る。0.8μg/mlの低濃度ですら、PAVAS（MW10,000）およ
びPAVAS（MW20,000）は巨細胞数とほぼ50％減少させ
た。
およびPVASにより完全に阻害されたことが明らかであ
る。0.8μg/mlの低濃度ですら、PAVAS（MW10,000）およ
びPAVAS（MW20,000）は巨細胞数とほぼ50％減少させ
た。
一方、これと著しく対照的に、デキストラン硫酸は、
４μg/mlの濃度で巨細胞形成を阻害しなかった。デキス
トラン硫酸は、巨細胞形成を完全に阻害するのに100μg
/mlの濃度を要した。
４μg/mlの濃度で巨細胞形成を阻害しなかった。デキス
トラン硫酸は、巨細胞形成を完全に阻害するのに100μg
/mlの濃度を要した。
他の系列の試験で、PAVAS（MW10,000）とPAVAS（MW2
0,000）とPVAS（MW20,000）は、HIV−２によって感染さ
れた巨細胞形成を、HIV−２によって感染された巨細胞
形成阻害に要したと同じ濃度で、阻害した。
0,000）とPVAS（MW20,000）は、HIV−２によって感染さ
れた巨細胞形成を、HIV−２によって感染された巨細胞
形成阻害に要したと同じ濃度で、阻害した。
このように、PAVASとPVASは、HIV−１およびHIV−２
により誘発される巨細胞形成の有効なインヒビターであ
る。
により誘発される巨細胞形成の有効なインヒビターであ
る。
実施例５ ウイルス吸着の阻害 ウイルス吸着に対する試験化合物の阻害効果を、この
目的のために確立されている、間接免疫蛍光／レイザー
流細胞撮影法によって測定した。
目的のために確立されている、間接免疫蛍光／レイザー
流細胞撮影法によって測定した。
本試験において、MT−４細胞を、試験化合物の存在下
または非存在下に、HIV−１感染HUT−78細胞の上清から
集められたHIV−２ビリオンに暴露した。37℃で30分イ
ンキュベーション後、細胞をリン酸緩衝食塩水で徹底的
に洗い吸着されていないウイルス粒子を除去した。次い
で、細胞を、HIV−１へのポリクロナル抗体を用いる間
接免疫蛍光処理に付し、またレーザー流細胞間接撮影に
より細胞結合HIV−１ビリオンを分析した。対照試験
は、HIV−１ビリオンにさらさないMT−４細胞について
実施した。
または非存在下に、HIV−１感染HUT−78細胞の上清から
集められたHIV−２ビリオンに暴露した。37℃で30分イ
ンキュベーション後、細胞をリン酸緩衝食塩水で徹底的
に洗い吸着されていないウイルス粒子を除去した。次い
で、細胞を、HIV−１へのポリクロナル抗体を用いる間
接免疫蛍光処理に付し、またレーザー流細胞間接撮影に
より細胞結合HIV−１ビリオンを分析した。対照試験
は、HIV−１ビリオンにさらさないMT−４細胞について
実施した。
結果は第３図の蛍光ヒストグラムで示され、それは、
その強度の対数に対する強度の緑色蛍光に属する相対細
胞数をプロットして得た。
その強度の対数に対する強度の緑色蛍光に属する相対細
胞数をプロットして得た。
実線ヒストグラムは対照試験でのMT−４細胞の蛍光を
示し、点線ヒストグラムは実際の試験でのMT−４細胞の
蛍光を示す。パネルA,BおよびＣは、それぞれ、試験化
合物を用いない試験、デキストラン硫酸（MW5,000）を2
0μg/ml用いた試験およびPAVAS（MW20,000）を４μg/ml
用いた試験を示す。
示し、点線ヒストグラムは実際の試験でのMT−４細胞の
蛍光を示す。パネルA,BおよびＣは、それぞれ、試験化
合物を用いない試験、デキストラン硫酸（MW5,000）を2
0μg/ml用いた試験およびPAVAS（MW20,000）を４μg/ml
用いた試験を示す。
パネルＡから、試験化合物の不存在下では、HIV−１
ビリオンに暴露したMT−４細胞と暴露しなかったMT−４
細胞との間には蛍光特性において明らかに相違すること
が認めうる。事実、HIV−１ビリオンへの暴露は、ヒス
トグラムをより高い蛍光強度に移動させる。
ビリオンに暴露したMT−４細胞と暴露しなかったMT−４
細胞との間には蛍光特性において明らかに相違すること
が認めうる。事実、HIV−１ビリオンへの暴露は、ヒス
トグラムをより高い蛍光強度に移動させる。
パネルＢは、20μg/mlのデキストラン硫酸の存在下で
試験を行なった場合、ヒストグラムが一致することを示
し、これはMT−４細胞をHIV−１ビリオン暴露したとき
としないときとの間に何の相違もないことを意味する。
このことは、HIV−１ビリオンのMT−４細胞への結合が2
0μg/mlのデキストラン硫酸で完全にブロックされたこ
とを意味する。
試験を行なった場合、ヒストグラムが一致することを示
し、これはMT−４細胞をHIV−１ビリオン暴露したとき
としないときとの間に何の相違もないことを意味する。
このことは、HIV−１ビリオンのMT−４細胞への結合が2
0μg/mlのデキストラン硫酸で完全にブロックされたこ
とを意味する。
同様に、パネルＣはMT−４細胞へのウイルス吸着は、
４μg/mlのPAVAS（MW20,000）により完全に阻止し得た
ことを示す。
４μg/mlのPAVAS（MW20,000）により完全に阻止し得た
ことを示す。
同様の結果は、PAVAS（MW10,000）およびPAVAS（MW2
0,000）によっても達成し得た（データ提示せず）。
0,000）によっても達成し得た（データ提示せず）。
第１図はHIV−１の細胞変性阻害試験結果とウイルス抗
原表現阻害試験結果の概略を示すグラフである。 第２図は、巨細胞形成阻害試験の結果をグラフで示した
ものである。 第３図は、HIV吸着阻害試験の結果をグラフで示したも
のである。
原表現阻害試験結果の概略を示すグラフである。 第２図は、巨細胞形成阻害試験の結果をグラフで示した
ものである。 第３図は、HIV吸着阻害試験の結果をグラフで示したも
のである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サンドル・ジェロル ハンガリー国1107 ブダペスト、ソムフ ァ・コーヅ 13番 (72)発明者 ミクロス・ロー ハンガリー国1078 ブダペスト チェル ハト・ウー ９番 (72)発明者 ミクロス・ナギィ ハンガリー国1113 ブダペスト、ダロー ジィ・ウート ７番 (72)発明者 サンドルネ・ジョルジィ ハンガリー国1022 ブダペスト、アルビ ンツィ・ウート 15番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/795 A61P 31/18 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】活性成分として、硫酸化ポリビニルアルコ
ール、（メタ）アクリル酸とビニルアルコールの硫酸化
コポリマーおよびそれらの薬理学的に許容されうる塩か
らなら群から選ばれた硫酸化ビニルポリマーを含有して
なる、レトロウイルス感染症の処置用の医薬組成物。 - 【請求項２】活性成分が、アクリル酸とビニルアルコー
ルのモノマー比が約1:9の硫酸化コポリマーである、請
求項（１）の医薬組成物。 - 【請求項３】硫酸化コポリマーが、分子量約10,000で硫
酸化度約60％である、請求項（２）の医薬組成物。 - 【請求項４】硫酸化コポリマーが、分子量約20,000で硫
酸化度約50％である、請求項（２）の医薬組成物。 - 【請求項５】活性成分が、分子量約20,000で硫酸化度約
50％の硫酸化ポリビニルアルコールである、請求項
（１）の医薬組成物。 - 【請求項６】活性成分が、0.1から100％の濃度で存在す
る、請求項（１）−（５）の医薬組成物。 - 【請求項７】組成物が、粉末、懸濁液、溶液、スプレ
ー、乳化液、軟膏またはクリームの形を有する、請求項
（１）−（６）の医薬組成物。 - 【請求項８】レイロウイルス感染症がエイズまたはエイ
ズ関連疾患である、請求項（１）−（７）の医薬組成
物。
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|---|---|---|---|
| NL8900442 | 1989-02-22 | ||
| NL8900442A NL8900442A (nl) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Gesulfateerde vinylpolymeren in geneesmiddelen voor het behandelen van retrovirus-infecties. |
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|---|---|
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| US5605938A (en) * | 1991-05-31 | 1997-02-25 | Gliatech, Inc. | Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate |
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| US5662919A (en) * | 1994-11-21 | 1997-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Sulfated polyvinyl alcohol polymers to stabilize pharmaceutical drug compounds |
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| AUPO104396A0 (en) * | 1996-07-17 | 1996-08-08 | Biomolecular Research Institute Limited | Antiviral linear polymers |
| US6060235A (en) | 1997-09-19 | 2000-05-09 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral polymers comprising acid functional groups and hydrophobic groups |
| US6884842B2 (en) * | 1997-10-14 | 2005-04-26 | Alnis Biosciences, Inc. | Molecular compounds having complementary surfaces to targets |
| US20090114037A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-05-07 | Mark Forrest Smith | Photo-Acoustic Flow Meter |
| RU2673342C2 (ru) | 2013-02-19 | 2018-11-26 | Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк. | Способы и композиции для улучшения внешнего вида и формирования рубцовой ткани |
| TWI735447B (zh) * | 2015-08-06 | 2021-08-11 | 日商日本Ｅｘｌａｎ工業股份有限公司 | 抗病毒用材料、及含有該材料的具有抗病毒性之製品 |
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| US3702843A (en) * | 1970-05-25 | 1972-11-14 | Schweiger Richard Georg | Nitrite,nitrate and sulfate esters of polyhydroxy polymers |
| GB2080682B (en) * | 1980-07-30 | 1984-03-28 | Ciba Geigy Ag | Antiherpetically active lipstick |
| HU187669B (en) * | 1982-03-31 | 1986-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new copolymeres and salts |
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