JPH0347166A - エイズウイルスの増殖抑制剤 - Google Patents
エイズウイルスの増殖抑制剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明はエイズウィルスの増殖抑制剤に関し、より詳細
には、テトラピロール誘導体を有効成分とするエイズウ
ィルスの増殖抑制剤に関する。
には、テトラピロール誘導体を有効成分とするエイズウ
ィルスの増殖抑制剤に関する。
[従来の技術及び発明が解決しようとする課題]エイズ
(AIDS、後天性免疫不全症候群)は1970年後半
から流行し注目され始めた新しい病気で、エイズウィル
スに起因する予後不良の免疫不全症である。エイズウィ
ルスはHTLV−III(Human T−cell
Leukemia Virus −m )とも称される
が、現在ではHI V (Human Immunod
erlclencyVlrus)と表現されている。こ
のウィルスはヒトレトロウィルスに属し、このウィルス
に感染するとリンパ球のヘルパーT細胞が特異的に障害
を受け、免疫応答能が破壊される結果、真菌、ウィルス
、細菌などによる日和見感染、肉腫等が発生し、70%
以上の高死亡率を招くことが知られている。
(AIDS、後天性免疫不全症候群)は1970年後半
から流行し注目され始めた新しい病気で、エイズウィル
スに起因する予後不良の免疫不全症である。エイズウィ
ルスはHTLV−III(Human T−cell
Leukemia Virus −m )とも称される
が、現在ではHI V (Human Immunod
erlclencyVlrus)と表現されている。こ
のウィルスはヒトレトロウィルスに属し、このウィルス
に感染するとリンパ球のヘルパーT細胞が特異的に障害
を受け、免疫応答能が破壊される結果、真菌、ウィルス
、細菌などによる日和見感染、肉腫等が発生し、70%
以上の高死亡率を招くことが知られている。
現段階でのエイズ治療剤としては、以下に示すようなも
のが知られている。すなわち、(1) HI V増殖抑
制剤 ■HIVの逆転写酵素(RT)阻害剤 ■RT阻害によらないもの(HIVの生体付着阻害など
) (′2J免疫免疫剤 (3)日和見感染治療剤 である。
のが知られている。すなわち、(1) HI V増殖抑
制剤 ■HIVの逆転写酵素(RT)阻害剤 ■RT阻害によらないもの(HIVの生体付着阻害など
) (′2J免疫免疫剤 (3)日和見感染治療剤 である。
これらの治療剤は一応の効果は認められているようであ
るが、それぞれが種々の問題点を有しており、完全な薬
剤とはいえないのが現状である。
るが、それぞれが種々の問題点を有しており、完全な薬
剤とはいえないのが現状である。
例えば、HIV増殖抑制剤であるRT阻害剤(例えば、
3′−アジド−デオキシチミジン、スミラン、2′ 3
′−ジデオキシシチジン等)は骨髄機能抑制などの副作
用が強く、またRT阻害によらないものは発症予防効果
は認められるが治療的効果があまり期待できない。免疫
増強剤(例えば、シクロスポリン等)は、ウィルスの感
染をかえって広げる場合があり、日和見感染治療剤は、
あくまでも対処療法的に用いて延命をはかるためのもの
と位置づけられている。
3′−アジド−デオキシチミジン、スミラン、2′ 3
′−ジデオキシシチジン等)は骨髄機能抑制などの副作
用が強く、またRT阻害によらないものは発症予防効果
は認められるが治療的効果があまり期待できない。免疫
増強剤(例えば、シクロスポリン等)は、ウィルスの感
染をかえって広げる場合があり、日和見感染治療剤は、
あくまでも対処療法的に用いて延命をはかるためのもの
と位置づけられている。
将来的に最も期待される薬剤として、有効なワクチンの
確立が挙げられるが、HIVの特性として、抗原性が多
様に変化するという難題があり、まだ、しばらくは基礎
研究を要する分野である。
確立が挙げられるが、HIVの特性として、抗原性が多
様に変化するという難題があり、まだ、しばらくは基礎
研究を要する分野である。
エイズに対して完全な予防・治療剤の存在しない現時点
では、上記の種々のタイプの治療剤を組み合わせること
によって治療が行われている。
では、上記の種々のタイプの治療剤を組み合わせること
によって治療が行われている。
このように、従来の技術においては、エイズに対する感
染の予防と共に、より効果的で、しかも副作用の少いエ
イズ治療剤が未だ発見されていないという問題があり、
これを解決することが緊急の課題となっている。
染の予防と共に、より効果的で、しかも副作用の少いエ
イズ治療剤が未だ発見されていないという問題があり、
これを解決することが緊急の課題となっている。
本発明は上記の課題に鑑みて創案されたもので、本発明
者らが種々の検討を重ねた結果、特定のテトラピロール
誘導体がHIV及びHIV感染細胞の増殖を抑制し得る
ことを見出して完成したもので、本発明はエイズウィル
スの増殖抑制剤を提供することを目的とする。
者らが種々の検討を重ねた結果、特定のテトラピロール
誘導体がHIV及びHIV感染細胞の増殖を抑制し得る
ことを見出して完成したもので、本発明はエイズウィル
スの増殖抑制剤を提供することを目的とする。
[課題を解決するための手段]
上記の課題を解決するためになされた本発明のエイズウ
ィルスの増殖抑制剤は、下記構造式mで示される基本構
造を有し、該構造式(1)の2位、3位、7位、8位、
12位、13位、17位及び18位に置換基を有してい
てもよいテトラピロール誘導体又はその薬理学的に許容
される塩を有効成分とするものである。
ィルスの増殖抑制剤は、下記構造式mで示される基本構
造を有し、該構造式(1)の2位、3位、7位、8位、
12位、13位、17位及び18位に置換基を有してい
てもよいテトラピロール誘導体又はその薬理学的に許容
される塩を有効成分とするものである。
(式中、RI及びR2は、それぞれ水酸基又は置換され
た水酸基を示す) 上記構造式(11においては、便宜上、左側の環より順
にA−Dの記号を付した。また、構造式(1)の両端の
A環及びD環において、基R1及び/又はR2が水酸基
の場合、鎖環は下記部分構造式(al及び曲で示される
エノール−ケトの互変異性をとりえることは当業者に広
く知られている。
た水酸基を示す) 上記構造式(11においては、便宜上、左側の環より順
にA−Dの記号を付した。また、構造式(1)の両端の
A環及びD環において、基R1及び/又はR2が水酸基
の場合、鎖環は下記部分構造式(al及び曲で示される
エノール−ケトの互変異性をとりえることは当業者に広
く知られている。
(al (b)本明細書にお
いては、このような互変異性体を、便宜上、部分構造式
(alで表すものとする。
いては、このような互変異性体を、便宜上、部分構造式
(alで表すものとする。
本発明のエイズウィルスの増殖抑制剤の有効成分は、上
記の構造式(1)で表される基本構造を有し、鎖式の2
位、3位、7位、8位、12位、13位、17位及び1
8位に置換基を有していてもよいテトラピロール誘導体
又はその薬理学的に許容される塩である。薬理学的に許
容される塩としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(マグ
ネシウム塩、カルシウム塩など)のような無機金属塩、
アンモニウム塩、有機塩基塩(例えば、トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩な
ど)、有機酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩など)、無機酸塩(例えば
、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など)等が
挙げられる。
記の構造式(1)で表される基本構造を有し、鎖式の2
位、3位、7位、8位、12位、13位、17位及び1
8位に置換基を有していてもよいテトラピロール誘導体
又はその薬理学的に許容される塩である。薬理学的に許
容される塩としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(マグ
ネシウム塩、カルシウム塩など)のような無機金属塩、
アンモニウム塩、有機塩基塩(例えば、トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩な
ど)、有機酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩など)、無機酸塩(例えば
、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など)等が
挙げられる。
また、構造式(1)の2位、3位、7位、8位、12位
、13位、17位及び18位に置換し得る基としては種
々の置換基が挙げられるが、好適には、例えば、低級ア
ルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
)、アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、1−プロ
ペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−へキセニ
ル、フィチル、ファーネシルなど)、カルボキシアルキ
ル基及びエステル化されたカルボキシアルキル基(例え
ば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、グルクロ
ニドカルボニルエチルなど)等が挙げられる。
、13位、17位及び18位に置換し得る基としては種
々の置換基が挙げられるが、好適には、例えば、低級ア
ルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
)、アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、1−プロ
ペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−へキセニ
ル、フィチル、ファーネシルなど)、カルボキシアルキ
ル基及びエステル化されたカルボキシアルキル基(例え
ば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、グルクロ
ニドカルボニルエチルなど)等が挙げられる。
R1及びR2の置換された水酸基としては、例えば、ア
シルオキシ基(例えば、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ベンゾイルオキシなど)、アルコキシ基(例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシなど)等が挙げられる。
シルオキシ基(例えば、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ベンゾイルオキシなど)、アルコキシ基(例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシなど)等が挙げられる。
本発明の増殖抑制剤の有効成分であるテトラピロール誘
導体は、胆汁色素等の天然成分から採取することができ
、また人工的に合成されたものでもよい。特に好適な化
合物としては、ビリベルジン(以下、VNという)が挙
げられ、vNは作用に優れると共に正常代謝産物であり
副作用も少ない。
導体は、胆汁色素等の天然成分から採取することができ
、また人工的に合成されたものでもよい。特に好適な化
合物としては、ビリベルジン(以下、VNという)が挙
げられ、vNは作用に優れると共に正常代謝産物であり
副作用も少ない。
本発明の増殖抑制剤において、有効成分の投与量は、患
者の年齢、体重、症状、疾患の程度、投与経路、投与ス
ケジュール、製剤形態等により、適宜選択・決定される
が、例えば、経口投与の場合、一般に1日当り1〜30
0s+g/)cg体重程度とされる。
者の年齢、体重、症状、疾患の程度、投与経路、投与ス
ケジュール、製剤形態等により、適宜選択・決定される
が、例えば、経口投与の場合、一般に1日当り1〜30
0s+g/)cg体重程度とされる。
本発明の増殖抑制剤は、経口投与又は非経口投与のいず
れも採用することができる。投与に際しては、有効成分
を経口投与、直腸内投与、注射等の投与方法に適した固
体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬
製剤の形態で投与することができる。このような製剤と
しては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の
固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、凍結乾燥製剤
等が挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により
調製することができる。上記の医薬用無毒性担体として
は、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニ
トール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレ
ングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレング
リコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水
等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤
剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜
添加することができる。より具体的には、経口製剤とす
る場合には、例えば、有効成分を非イオン系界面活性剤
のような分散剤を用いて懸濁液とし、糖、糖アルコール
、無水ケイ酸、非イオン界面活性剤等のような崩壊剤を
添加した後、凍結乾燥して粉末化し、常法に準じて、任
意の剤形(例えば、カプセル、散剤、粗粒剤、顆粒剤、
錠剤、液剤等)に製剤化することにより得られ、また特
開昭60−208910号公報、特開昭61−2796
5号公報等に記載のリポソーム化法を用いれば、リポソ
ーム製剤とすることができる。
れも採用することができる。投与に際しては、有効成分
を経口投与、直腸内投与、注射等の投与方法に適した固
体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬
製剤の形態で投与することができる。このような製剤と
しては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の
固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、凍結乾燥製剤
等が挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により
調製することができる。上記の医薬用無毒性担体として
は、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニ
トール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレ
ングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレング
リコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水
等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤
剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜
添加することができる。より具体的には、経口製剤とす
る場合には、例えば、有効成分を非イオン系界面活性剤
のような分散剤を用いて懸濁液とし、糖、糖アルコール
、無水ケイ酸、非イオン界面活性剤等のような崩壊剤を
添加した後、凍結乾燥して粉末化し、常法に準じて、任
意の剤形(例えば、カプセル、散剤、粗粒剤、顆粒剤、
錠剤、液剤等)に製剤化することにより得られ、また特
開昭60−208910号公報、特開昭61−2796
5号公報等に記載のリポソーム化法を用いれば、リポソ
ーム製剤とすることができる。
また、静注製剤とする場合には、有効成分を、例えば、
界面活性剤による乳化、シクロデキストリンによる包接
化、リポソーム化、脂肪乳剤化等の慣用の手段を用いて
製剤化することにより得られる。
界面活性剤による乳化、シクロデキストリンによる包接
化、リポソーム化、脂肪乳剤化等の慣用の手段を用いて
製剤化することにより得られる。
[発明の作用・効果]
本発明の増殖抑制剤の有効成分である前記テトラピロー
ル誘導体は、HIV及びHIVに感染した細胞の増殖を
特異的に抑制する効果を有する。
ル誘導体は、HIV及びHIVに感染した細胞の増殖を
特異的に抑制する効果を有する。
従って、当該テトラピロール誘導体を有効成分として含
有する本発明の増殖抑制剤は、エイズの予防、治療等に
極めて有用である。
有する本発明の増殖抑制剤は、エイズの予防、治療等に
極めて有用である。
[実施例]
以下、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものでは
ない。
説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものでは
ない。
実施例I
VN (20g)を5 W/V%ポリオキシエチレンポ
リオキシブロビレングリコール水溶液501!に懸濁し
、ガラスピーズを用いて湿式粉砕を行った。
リオキシブロビレングリコール水溶液501!に懸濁し
、ガラスピーズを用いて湿式粉砕を行った。
次いで、得られた粉砕液5011にショ糖脂肪酸エステ
ル30gを加え、ドライアイス・メタノール浴で凍結後
、乾燥して凍結乾燥製剤を調製した。
ル30gを加え、ドライアイス・メタノール浴で凍結後
、乾燥して凍結乾燥製剤を調製した。
実施例2
VN(1,8ff+g)を12.5%(W/V)ジメチ
ルβ型シクロデキストリンを含むウィテブゾルW−35
坐剤用基剤(45a+g)に加熱分散した後、常法によ
り半割を調製した。
ルβ型シクロデキストリンを含むウィテブゾルW−35
坐剤用基剤(45a+g)に加熱分散した後、常法によ
り半割を調製した。
試験例I
HIV感染細胞増殖抑制作用試験
HIV感染細胞に対する本発明増殖抑制剤の有効成分の
効果を調べるために、HIVに感染したMT−4細胞を
用いて試験した。試験の原理、方法及び結果は以下のと
おりである。
効果を調べるために、HIVに感染したMT−4細胞を
用いて試験した。試験の原理、方法及び結果は以下のと
おりである。
(1)原理
ヒトT細胞白血病の原因ウィルスであるHTLV−1(
ATLV)が持続感染しているT細胞株であるMT−4
細胞にHIVを感染させると急速にHIVが増殖し、M
T−4細胞は細胞障害のために5〜6日で死滅すること
が知られている。したがって、MT−4細胞の細胞障害
をマーカーとして薬剤の抗HIV効果を判定することが
できる。
ATLV)が持続感染しているT細胞株であるMT−4
細胞にHIVを感染させると急速にHIVが増殖し、M
T−4細胞は細胞障害のために5〜6日で死滅すること
が知られている。したがって、MT−4細胞の細胞障害
をマーカーとして薬剤の抗HIV効果を判定することが
できる。
(2)方法及び結果
MT−4細胞+:HIV(LAV株)を0.001TC
ID50/ cellとなるように37℃で1時間感染
させた後洗浄し、感染細胞を調製した。種々の濃度のV
Nを含むRP旧−1640培地(牛胎児血清を10%含
む)に、上記感染細胞をI X 105 eel!#
f濃度で浮遊させた。この細胞浮遊液を24穴のカルチ
ャープレートに111/ウェル量入れ、37℃、5%C
O2存在下で5日間培養した。また、HIV非感染MT
−4細胞も同様にVNを含む培地で培養した。培養後、
ウィルス増殖による細胞障害効果(CP E)の観察を
行い、MT−4細胞の生存数をトリバンブルー染色法に
より読み取った。
ID50/ cellとなるように37℃で1時間感染
させた後洗浄し、感染細胞を調製した。種々の濃度のV
Nを含むRP旧−1640培地(牛胎児血清を10%含
む)に、上記感染細胞をI X 105 eel!#
f濃度で浮遊させた。この細胞浮遊液を24穴のカルチ
ャープレートに111/ウェル量入れ、37℃、5%C
O2存在下で5日間培養した。また、HIV非感染MT
−4細胞も同様にVNを含む培地で培養した。培養後、
ウィルス増殖による細胞障害効果(CP E)の観察を
行い、MT−4細胞の生存数をトリバンブルー染色法に
より読み取った。
検体のHIV増殖抑制作用は、下記式から算出される細
胞障害抑制率(%)を指標として評価した。
胞障害抑制率(%)を指標として評価した。
細胞障害抑制率(%)−
HIV感染MT−4細胞の生細胞数X100非感染MT
−4細胞の生細胞数 得られた結果を下記第1表に示した。
−4細胞の生細胞数 得られた結果を下記第1表に示した。
第 1 表
第1表から明らかなように、VNは22.2〜56.7
μg / xl濃度で80%以上の細胞障害抑制率を示
し、HIVの増殖を強く抑制することが判明した。
μg / xl濃度で80%以上の細胞障害抑制率を示
し、HIVの増殖を強く抑制することが判明した。
なお、対照試験例として、VNの代りにProto−p
orphyrin IX Disodlum 5alt
(PPN)を用いて同様な試験を行ったが、PPNは
31.3μg/l!以下の濃度では効果が全く認められ
ず、また66.7〜1000μg/l!では判定不能で
あった。
orphyrin IX Disodlum 5alt
(PPN)を用いて同様な試験を行ったが、PPNは
31.3μg/l!以下の濃度では効果が全く認められ
ず、また66.7〜1000μg/l!では判定不能で
あった。
試験例2
巨細胞形成抑制作用試験
本発明増殖抑制剤の有効成分の巨細泡形成抑制作用を試
験した。試験の原理、方法及び結果は以下のとおりであ
る。
験した。試験の原理、方法及び結果は以下のとおりであ
る。
(1)原理
MOLT−4細胞とHIVに持続感染しているMOLT
−4細胞(以下、MOLT−4/HI V細胞という)
を混合すると1〜2日間で巨細胞が形成される。この現
象はMOLT−4細胞表面のCD4レセプターとMOL
T−4/HIV細胞表面に発現されているHIVのエン
ベロープ[3であるgp120が結合して起こるものと
考えられている。この実験では薬剤がHIVとCD4分
子の結合(HIVのリンパ球への吸着)を抑制する効果
を試験することができる。
−4細胞(以下、MOLT−4/HI V細胞という)
を混合すると1〜2日間で巨細胞が形成される。この現
象はMOLT−4細胞表面のCD4レセプターとMOL
T−4/HIV細胞表面に発現されているHIVのエン
ベロープ[3であるgp120が結合して起こるものと
考えられている。この実験では薬剤がHIVとCD4分
子の結合(HIVのリンパ球への吸着)を抑制する効果
を試験することができる。
(2)方法
MOLT−4細胞とHIVに持続感染しているMOLT
−4/HTLY−m細胞を、種々の濃度のVNを含むR
P旧−1640培地中で1=1の割合で混合しく細胞濃
度は5 X 105cell/If ) 、24穴のカ
ルチャープレートに11!/ウェル量入れ、試験例1に
おける条件と同じ条件下で24時間培養した。培養後、
鏡検にて巨細胞形成の有無を観察した。
−4/HTLY−m細胞を、種々の濃度のVNを含むR
P旧−1640培地中で1=1の割合で混合しく細胞濃
度は5 X 105cell/If ) 、24穴のカ
ルチャープレートに11!/ウェル量入れ、試験例1に
おける条件と同じ条件下で24時間培養した。培養後、
鏡検にて巨細胞形成の有無を観察した。
(3)結果
V N l;L 67 u g / 11及び200μ
g/lfの濃度で巨細胞形成を100%抑制した。この
ことから、VNはHIVと細胞の結合を抑制する作用を
持つことが判明した。
g/lfの濃度で巨細胞形成を100%抑制した。この
ことから、VNはHIVと細胞の結合を抑制する作用を
持つことが判明した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記構造式で示される基本構造を有し、該構造式の
2位、3位、7位、8位、12位、13位、17位及び
18位に置換基を有していてもよいテトラピロール誘導
体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするエ
イズウィルスの増殖抑制剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1及びR_2は、それぞれ水酸基又は置換
された水酸基を示す)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1-91179 | 1989-04-11 | ||
JP9117989 | 1989-04-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0347166A true JPH0347166A (ja) | 1991-02-28 |
JP2933229B2 JP2933229B2 (ja) | 1999-08-09 |
Family
ID=14019231
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP19032689A Expired - Fee Related JP2933229B2 (ja) | 1989-04-11 | 1989-07-21 | エイズウイルスの増殖抑制剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2933229B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002055075A3 (en) * | 2000-11-10 | 2003-12-31 | The President And Fellows Of Harvard College | Compounds and methods for regulating cell differentiation |
US6902881B2 (en) | 2000-10-13 | 2005-06-07 | President And Fellows Of Harvard College | Compounds and methods for regulating cell differentiation |
US6908732B2 (en) | 2000-10-13 | 2005-06-21 | President & Fellows Of Harvard College | Compounds and methods for regulating cell differentiation |
-
1989
- 1989-07-21 JP JP19032689A patent/JP2933229B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6902881B2 (en) | 2000-10-13 | 2005-06-07 | President And Fellows Of Harvard College | Compounds and methods for regulating cell differentiation |
US6908732B2 (en) | 2000-10-13 | 2005-06-21 | President & Fellows Of Harvard College | Compounds and methods for regulating cell differentiation |
WO2002055075A3 (en) * | 2000-11-10 | 2003-12-31 | The President And Fellows Of Harvard College | Compounds and methods for regulating cell differentiation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2933229B2 (ja) | 1999-08-09 |
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