JPH0222223A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬組成物特にインタミジンの水溶液に関する
。

はンタミジンとして一般に知られている１、５−ジ（４
−アミジノフェノキシ）ペンタンは、特にアフリカ・ト
リバノソーマ症（睡眠症）の初期段階の治療用医薬とし
て使用されることが長年知られている。またはンタミジ
ンは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ１３）患者並びにま
た癌および器官移植の各患者が一般にかかる病気である
ニューモジステイス−カリニ−（ｐｎｅｕｍｏ−ｃｙｓ
ｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ　）惹起による肺炎（ＰＣＰ）の
治療に有効であることも見出されている。ＡＵＤＥＩ患
者の約６５チがＰＣＰを発現させ１いることが予測され
ている。

このような患者の中では該疾患が生命をおびやかしてい
る。

ＡＩＤＳでのＰＣＰ感染患者が使用しているペンタミジ
ンは静脈内注入または筋肉内注射によっていたが、この
治療はひどい副作用例えば低血圧症、腎不全および低血
勧症を伴うことがしばしばである。最近、ペンタミジン
の噴霧化水溶液の吸入による投与からなるｐｃｐの予防
法が報告されている（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆｔｈｅ
　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ　１３ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｍｉｃｒｏｂｉ
ｏｌｏｇｙ８６．１４（１９８６）参照）ｃ。

はンタミジン水溶液の使用に関する従来の問題点け、例
えばＭａｒｔｉｎｄａｌｅ’ｓ　ｌ”Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒ
ａ　Ｐｈａ−ｒｍａＣｏｐｏｅｉａ　Ｊ　、第２６編、
第１８６２頁（ＴｈｅＰｈａｒｍａｃａｕｔｉｃａ１社
出版、ロンドン）に記載されているように該溶液が４．
５〜＆５０…であって貯蔵すると悪化し、そしてそのた
めに使用直前に調製されなければならないという点にあ
る。。

予想外なことに、本発明によればはンタミジンの水溶液
の安定性は該溶液の…を下方に調整することによって非
常に改善され）るということが見出された。

すなわち、本発明によれば活性成分としてペンタミジン
またはその薬学的に許容しうる塩を含有しかつｐＨが４
．５より小さい水溶液が提供される。

本発明の溶液は該活性成分の従来知られた溶液よりも針
鼠時の悪化を顕著に減少させる傾向を示すという点で有
利であり、そのために相当な長時間にわたって貯蔵され
うる。このために溶液を使用直前に調製する必要はなく
なって、該溶液を直ちに使用可能な形態で供給すること
ができるのでユーザーにとって非常に便利になる。

該溶液中における活性成分の濃度はＣＬ１〜１０４　ｗ
／ｖ　（遊離塩基として測定）であることができる。し
かしながら、活性成分の濃度は好ましくは５優よシ少な
く、さらに好ましくは３優よシ少ない例えば１％または
２　％　ｗ／ｖである。

使用することができるはンタミジンの薬学的に許容しう
る塩の例はイセチオン酸塩、ナフトエ酸塩およびメタン
スルホン酸塩である。特ニイセチオン酸塩を使用するの
が好ましい。

該溶液の田は好ましくは４．０よシ小さく、よシ好まし
くは３．５より小さくそして特に好ましくは五〇より小
さい。

該溶液の−は１．０より大きいのがよい。それは好まし
くは１．５より大きく、より好ましくは２．０よシ大き
くそして特に好ましくは２．５より太きい。

該溶液のｐｌｉは薬学的に許容しうる酸の添加によって
調整されうる。使用できる薬学的に許容しうる酸の例と
しては有機酸例えば酢酸があるが、より好ましくは無根
酸例えば塩酸および硫酸である。−調整に使用しうる特
に好ましい酸は塩酸である。

該溶液は緩衝剤処理してもよいが、より好ましくはしな
い方がよい。使用しうる緩衝剤は当業者には自明である
が、例示すればオルトリン酸二水素ナトリウム（リン酸
水素ナトリウムＢＰ）、リン置水索二ナトリウム（リン
酸ナトリウムＢＰ）、クエン酸ナトリウム／クエン酸お
よびホウ酸／ホウ酸ナトリウムを挙げることができる。

該溶液は生理学的液な用いて適当な張度調整剤例えば塩
化ナトリウムの混入によって等張性にすることができる
。Ｊ該溶液は代表的には約α１〜１．０％Ｗ／Ｖより代
表的には０．５〜１．０　％　ｒｖの塩化ナトリウムを
含有することができる。しかしながら、本発明によれば
塩化ナトリウム含有溶液の安定性は、特に減少された温
度（例えば４℃）での貯蔵の場合には塩化ナトリウムを
全く含有しない浴液の安定性はど大きくはない。

該溶液中に存在しうるその他の賦形剤の例としてはキレ
ート化剤または金属イオン封鎖剤がある。これらの適当
な剤には例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース
、クエン酸、酒石酸およびリン酸並びにアミノカルボキ
シレート化合物がある。しかしながら、好ましいキレー
ト化剤はエチレンジアミ／四酢Ｗ１またはその塩特にジ
ナトリウム塩である。

得られた溶液が適当な組織に適用される場合に安定でか
つ非刺激性であるならば、所望に応じて含有させる緩衝
剤およびその他の賦形剤の割合および濃度はかなり広い
範囲で変化し５る。

賦形剤および緩衝剤の全濃度の最大値は好ましくは５　
優ｗ／ｖよシ小さくそしてより好ましくは２％ψよシ小
さい。

これらの溶液は例えば新しい蒸留水中に活性成分および
賦形剤（含有される場合にＦｉ、）を溶解し、そのｐＩ
ｉを必要に応じて調整し、その溶液を蒸留水で所望の容
量にし、攪拌しついでｒ；ｃ菌することによって調製さ
れうる。滅菌はあらかじめ滅菌した容器中への滅菌濾過
によって行うのが好ましい。

＠溶液は約１０〜５０℃、例えば室温において調製され
るのが好ましい。

本発明によれば、該溶液が塩化ナトリウムを含有する場
合にはそれは別々の蒸留水適量中に塩化す）　ＩＪウム
および活性成分を溶解しついでそれら２種の溶液を混合
することによって調製されるのが最もよいということが
見出された。

この操作によらない場合例えば活性成分および塩化ナト
リウ、ムな固形物として蒸留水に加える場合かまたは固
形の塩化ナトＩＪウムを活性成分の溶液に加える場合に
は沈殿が生成されてしまいそしてそれは時間延長された
攪拌によって溶解されるにすぎない。

該溶液は単位剤層中に入れることができ、その際には一
般的に必須ではないが保存剤を混入させるのがよい。あ
るいはまた、該溶液を多数回投与用溶液中に入れること
ができる。一般に該多数回投与用溶液を最初の使用後に
滅菌状態に確実に保持するには、該溶液に１種以上の保
存剤を混入させることが必要である。

吸入用溶液にとって好ましい保存剤はクロルブトールで
ある。保存剤の濃度は、溶液の有効な保存が確実である
、すなわち溶液中の則菌生長が抑制されるような濃度で
あるべきである。

最良保存の場合そのσ度は典型的には［１，００１〜［
１１％　！／’Ｖである。しかしながら、クロルブトー
ルの場合に許答しうる濃度は［Ｌ２５チｗ７′ｗ　−Ｑ
、　６←ψである。ｆなわちりｒＪルブ）　−／しの濃
度は１２５〜（１６％Ｗ／’Ｗ　、好ましくはａ６〜α
５５％Ｗ／″Ｗ例えばａ５％ｗ／ｗである。

ネブライザー用の本発明溶液の単位投与量は使用直前に
破いて開けられるガラスまたはプラスチック製アンプル
中に詰め込まれ得る。

多数回投与用溶液は５〜３００−の容量で包装され得る
。吸入組成物用として好ましい容量には６０ゴ、１２０
−および２４０ｐＨがある。

本発明者等は投与すべき溶液の単位容量を正確に使い捨
てることができるように包装され得る多数回投与用溶液
の方を好む。該溶液は例えば単位容量を摂取し得るキャ
ップを具備した可撓性の壁をめぐらした容器中に包装さ
れうる。

投与すべき活性成分の必要用量は、特に治療している病
気の重症度によって変化しそしてその処置が治療である
かまたは予防であるかによっても左右されるであろう。

静脈内注入または筋肉内注射による投与の場合（一般的
には治療処置）には、約４”Ｐ／に＃／日の用量が１４
〜２１日間投与されろ。これらの経路による投与の場合
、本発明の溶液は典型的には使用直前に希釈される。

１！Ｊｊ霧による肺への投与の場合には、約１〜２００
岬好ましくは２０〜８０ｗ９％に好ましくは約４０■が
予防処置として適当である。各用量は４〜６週間は１週
１回そしてその後は隔週毎に投与される。Ｐｔ−′Ｐ感
染の治療処置の場合には１よシ１ｐＲ繁に例えば１日当
たシ１〜８回（好ましくは４回）の投与が要求されうる
。このより高い投与量による養生法は該感染症が持続す
る（代表的には７〜２１日間）限シ保持されうる。

該溶液は、特に（前記の適当な投与計画のように）噴霧
化を１週間にたった１回または２週間にたった１回行う
場合には希釈しないで肺に噴霧化によシ直接投与されう
る。より頻繁な投与が必要とされる場合または該溶液を
別の経路例えば注入によって投与する場合には投与の前
に該溶液の−をよシ高い値に調整することが必要であろ
う。これは単純な希釈によるかまたはよシ効率的にはお
そらくアルカリ性−の第２溶液と混合することによって
最終溶液が所望のｐｌ（を有するようにして達成されう
る。この第２溶液は例えば水酸化ナトリウムの混入によ
って増大するーを有する塩水溶液であるのが好都合であ
る。同様に、低張性溶液は使用直前に塩水溶液の適量を
加えることによって等張性にすることができる。

本発明の別の特徴によれば、活性成分としてはンタミジ
ンまたはその薬学的に許容しうる塩を含有しかつｐＨが
４．５よシ小さい泥１溶液および第１溶液と混合される
とｐＨが４．５〜７．０である最終溶液を与える第２溶
液からなるひと包みが提供される。

第１溶液またはよシ好ましくは第２溶液は最終溶液が等
張性になるよ５量濃度で塩化ナトリウムを含有するのが
よい。

第１および第２の内溶液はガラスまたはプラスチック製
アンプル中に包装されるのが好ましい。これら２種の溶
液の８量は同一であってもまたは相異なっていてもよい
。例えば第１溶液は３　’Ａ　ｗ／ｖはンタミリンイセ
チオン酸塩を含有しかつｐＨが約５〇である溶液２−で
あシそして第２溶液は水酸化ナトリウムの混入にょシ調
整される−１を有する塩水溶液１ｄであるのがよい。

本発明のさらに別の特徴によれば、活性成分としてのイ
ンタミジンまたはその薬学的に許容しうる塩をｐＨが４
．５よシ小さい該活性成分の水溶液からなる医薬組成物
の製造に使用することが提供される。

以下に本発明を実施例によシ説明するが、本発明はそれ
らに限定されるものではない。

実施例　１ 非保存用ネブライザー溶液 ペンタミジンイセチオン酸塩１．０％Ｗ／’Ｖ塩　酸　
　　　　　　　　　　　十分量精製水　　　　　　　　
　　　　を加えて１００％とする。

ペンタミジンイセチオン酸塩（１０ｇ）を精製水（９０
ｏｍｔ）中に溶解した。この溶液のｐｉ（は塩酸を加え
ることによって２．５〜五〇に調整した。その容量を精
製水で１０００−に調製した。この溶液を滅菌充填して
ガラス製アンプル中に入れついでそれを密閉した。

実施例　２ 非保存用の等仮性ネブライザー溶液 はンタミジンイセチオン酸塩　　　　　　　１．　Ｏ％
　ｗ／マ塩化ナトリウム　　　　　　　　　α７９塩　
酸　　　　　　　　　　　　　　　　十分量精製水　　
　　　　　　　　　を加えて１ｏｏｓとする。

ペンタミジンイセチオン酸塩（１０，！ｉ＋）をＭ製水
（８００ｒｌＬｔ）中に溶解した。この溶液の州は塩酸
の添加によシ２，５〜５．０に調整した。塩化ナトリウ
ム（７，９！ｑ’）をｉ！Ｒ水の第２部分（１００ｍ７
り中に溶解し、得られた溶液を前記の−■調整したペン
タミジンイセチオン酸塩溶液と混合した。その容量を精
製水で１０００　ｍｌ　Ｉｆ（調製した。この溶液を滅
菌沢過してガラス製アンプル中に入れついでそれを密閉
した。

実施例　６ 保存用の等仮性ネブライザー溶液 ペンタミジンイセチオン酸塩　　　　　　１．０％Ｗ／
Ｖ塩化ナトリウム　　　　　　　［１７９クロルブトー
ル　　　　　　　ｃＬ５ 塩　酸　　　　　　　　　　　　　十分量精製水　　　
　　　　　　を加えて１００慢とする。

クロルブトール（５ｇ）を精製水（８００ｍ）中に溶解
した。ペンタミジンイセチオン酸塩（１０ｇ）を加え、
その溶液の−は塩酸の添加により２．５〜６．０に調整
した。塩化ナトリウム（７，９ｙ　）を精製水の第２部
分（１００ｒ１１ｔ）中に溶解し、得られた溶液を前記
の〆ｌｖ！４整したペンタミジンイセチオン酸塩溶液と
混合した。次にその容量を精製水で１０００ｍに調製し
た。この溶液を１２０ゴ容のホリエチレン製瓶中に充填
した。

実施例　４ 種々の岨値における溶液の安定性の測定刃　　法 １０η／−の濃度を有するはンタミジンイセチオン酸塩
の各溶液を種々の一値（該−１は塩酸溶液中への混入に
よって調整される）において調製した。これらの溶液を
ガラス製アンプル中に密閉した。

これらの溶液を８０℃で２０〜２１．５時間加熱した。

またい（つかの試料は４４時間加熱した。

加熱後、不純物（％で表示）に関してペンタミジンイセ
チオン酸塩の濃度なＨＰＬＣによって測定した。。

結果 ５．６０　　　　　　　１２．１０ ５．４１　　　　　　　１４．１０ ｉ９９　　　　　　　　１８９ ２．７４　　　　　　　　　　［１２８２，１１（１３
６ ［Ｌ７５ α６７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）活性成分としてペンタミジンまたはその薬学的に許
   容しうる塩を含有しかつｐＨが４．５より小さい水溶液
   。 ２）溶液のｐＨが３．５より小さい請求項１記載の溶液
   。 ５）活性成分がペンタミジンイセチオン酸塩である請求
   項１または２記載の溶液。 ４）塩酸を含有する前記請求項のいずれか１項に記載の
   溶液。 ５）ニユーモシステイス・カリニーにより惹起される肺
   炎にかかつているかまたはかかりやすい患者に治療上有
   効な量の請求項１記載の水溶液を投与することからなる
   該疾患の治療法。