KR100408587B1 - 경구투여용약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 제산제 활성 성분 및/또는 하나 이상의 H2-길항제, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 통상적인 약제학적 추가 성분을 함유하는 경구 투여용 고형의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 이 조성물은 구강내 또는 액체내에서 조성물의 분해들 가속화시키는, 수용성 아미노산, 수용성 아미노산 유도체 및/또는 수용성 아미노산 염의 성분 하나 이상을 함유한다.

Description

경구 투여용 약제학적 조성물
본 발명은 주된 특허청구범위의 포괄적인 부분의 특징을 갖는 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나 이상의 제산제 활성 성분 및/또는 하나의 H2-길항제, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 일반적인 추가 성분을 함유하는 경구 투여용 고형의 약제학적 조성물이 장기간 공지되어 왔으며 현재 시판되고 있다. 위장 장애를 예방 및/또는 치료하기 위하여, 특히, 오심, 위 경련, 가슴 앓이, 부종, 산트림, 구토, 고창(鼓腹), 위궤양 및/또는 알콜-남용 및/또는 니코틴-남용 후의 통증을 치료하기 위하여 상기의 공지된 제산제는 각각의 활성 성분 및/또는 활성 성분 혼합물에 따라서 정제, 피복 정제 또는 산제로서 사용된다. 따라서, 일반적으로 환자는 해당 정제 또는 피복 정제를 씹어서 삼켜야하는데, 이는 종종 상기 정제 및/또는 피복 정제의 성분이 구강의 치아 및/또는 입천장 부위내에 유착되도록 한다. 이 유착된 성분은 제거하는데 어려움이 있으며 더욱이 시간이 경과함에 따라 활성 성분이 방출되므로, 결국 구강내에서 매우 불쾌감이 느껴지게 된다.
상기의 공지된 약제학적 조성물 투여시의 상술한 문제점들을 해결하기 위해서, 구강 또는 상응하는 액체내에서 비교적 신속하게 분해되는 것이 필수적인 특수 제조된 정제가 공지되어 있으며, 이로써 일반적으로 Lyoc-정제라 명명되는 상기 공지된 정제를 구강내에서 씹는 과정을 생략할 수 있다. 그러나, 이와 같이 특수한 공지의 약제학적 조성물은 제조되는 동안, 수송되는 동안 또는 환자에게 투여되는 동안 약간 바람직하지 않게 손상될 수 있다는 단점을 지니기 때문에, 그 용도 또한 이에 상응하게 한정되어 있다.
본 발명의 목적은, 한편으로는 안정성이 특히 높고, 다른 한편으로는 복용시 매우 신속하게 분해되는, 경구 투여용 1회용의 고형 조성물을 제조하는 것이다.
이러한 본 발명의 목적은 뚜렷한 특징을 지닌, 특허청구의 범위 제1항의 약제학적 조성물에 의해 달성된다.
본 발명의 경구 투여용 고형 약제학적 조성물은 하나 이상의 제산제 활성 성분 및/또는 하나 이상의 H2-길항제, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 일반적인 추가 성분을 함유한다. 또한 상기 조성물은 구강내 또는 액체내에서 상기 조성물의 분해를 가속화시키는 성분(수용성 아미노산, 수용성 아미노산 유도체 및/또는 아미노산의 수용성 염)을 하나 이상 함유한다.
놀랍게도, 상기 조성물은 상기 제시한 하나 이상의 성분(수용성 아미노산, 수용성 아미노산 유도체 및/또는 아미노산의 수용성 염)으로 인하여 매우 높은 분해 속도를 나타내며, 이는 상기 조성물이 침(타액)이나 적절한 액체, 특히 물과 접촉시 시간에 비례하여 높은 분해속도를 나타낸다는 것을 의미한다. 이로 인하여 본 발명의 조성물은 씹을 필요없이, 구강내에서 다시 매우 빠르게 분해(붕해)된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 (선행 기술에 따른) 조성물과 관련하여 알려진 것과 같은 문제점이 없으며, 또한 붕해제를 함유하는 이와 같이 공지된 조성물과 혼합된다. 이는 본 발명의 조성물의 성분은 도달하기 어려운 구강내 부위내에 침착되지 않기 때문에 혀 및/또는 입천장 및/또는 치아 부위상에 원하지 않게 유착되지 않으며, 따라서, 본 발명의 조성물은 환자의 구강에 투여되는 동안, 활성 성분의 방출로 인한 쓴 맛을 유발시키지 않는다는 것을 의미한다. 더욱이 구강내 또는 액체내에서 본 발명의 조성물의 분해를 가속화시키는 상술한 성분(수용성 아미노산, 수용성 아미노산 유도체 및/또는 아미노산의 수용성 염)은 조성물의 안정성을 저하시키지 않으므로, 본 발명의 조성물은 제조, 수송 및 복용하는 동안 바람직하지 않게 손상되지 않으며, 따라서 이에 상응하게 본 발명의 조성물과 관련된 불만율은 특히 낮다. 또한 본 발명의 조성물은 통상적인 제조기술에 의해 특히 낮은 비용으로 제조될 수 있는 반면, 상기 언급한 공지된 Lyoc-정제의 경우는 그렇지 않다.
본 발명의 조성물의 상기 제시한 높은 분해 속도는 하나 이상의 붕해제와 성분(수용성 아미노산, 수용성 아미노산 유도체 및/또 아미노산의 수용성 염)의 상승효과로 일컬어진다.
구강내 및/또는 액체내에서 본 발명의 조성물의 분해를 가속화시키는 상기 성분이 무독성이고, 하나 이상의 제산제 활성 성분 및/또는 하나 이상의 H2-길항제와 상호 작용하지 않는다는 것이 보장된다면, 본 발명의 조성물은 기본적으로 각각의 수용성 아미노산, 각각의 수용성 아미노산 유도체 및/또는 각각의 아미노산의 수용성 염을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물이, 조성물의 분해를 촉진시키는 성분 글리신, 글리신 유도체(이 용어 "글리신 유도체"는 특히 에스테르, 바람직하게는 C1-C4-알콜의 에스테르 및/또는 글리신의 아미드, 바람직하게는 C1-C10-카복실산의 아미드를 포함한다) 및/또는 글리신의 염(이 용어"글리신 염"은 바람직하게는 수용성 알칼리 염 및/또는 알칼리 토금속 염 및 상응하는 암모늄 염을 포함한다)을 함유하는 경우 특히 적합하다. 글리신, 글리신 유도체, 글리신의 염 및/또는 이들의 혼합물을 성분으로 함유하는 본 발명의 조성물의 상기 태양은 독성학적으로 매우 만족스러우며, 글리신을 기본으로 하는 상기 성분의 비교적 낮은 가격으로 인해, 상기 태양의 본 발명의 조성물은 특히 적은 비용으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 다른 태양은 글리신을 기본으로 하는 상술한 성분 이외에 추가로 또는 글리신을 기본으로 하는 성분 대신에, 조성물의 분해(붕해)를 가속화시키는 성분을 함유한다. 이 가속화 성분은 프롤린, 하이드록시 프롤린, 라이신, 이들의 염 및/또는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 여기서, 용어 "염" 및 용어 "유도체"는 글리신과 함께 상기 염 및 유도체를 포함하나, 프롤린, 각각의 하이드록시 프롤린과 관련해서는 피롤리딘-환을 상응하게 치환시키거나, 특히 이를 할로겐화시키고/시키거나 피롤리딘-환에 추가의 NH2-그룹,NO2-그룹 및/또는 SO3H-그룹을 제공하는 것도 가능하다.
또한 하나 이상의 상술한 치환체는 라이신의 비-치환된 CH2-그룹에서 배치될 수도 있다.
구강내 및/또는 액체내에서 본 발명의 조성물의 분해를 가속화시키는 상술한 본 발명의 조성물의 성분과 관련하여, 본 발명의 조성물이 구강내, 특히 선택된 액체내에서 1초 내지 60초, 바람직하게는 1초 내지 30초 내에 분해되는(붕해되는) 농도로써 성분을 함유함에 주목한다.
상기 조성물의 구성에 따라서, 각각의 제산제 활성 성분 및/또는 H2-길항제에 따라서, 그리고 일반적인 추가 성분에 따라서, 성분-혼합물 각각의 성분의 농도는 즉시-사용형 조성물에 상응하게 조성물 중에서 1중량% 내지 90중량%, 바람직하게는 20중량%내지 70중량%에서 변한다.
본 발명의 조성물은 붕해제로서 바람직하게는 전분, 전분 유도체, 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 알긴산, 알긴산 유도체, 카제인, 카제인 유도체 및/또는 수-불용성 폴리비닐피롤리돈 (크로스폴리비돈)을 함유한다. 상술한 전분은 특히 옥수수-또는 감자 전분이며, 상술한 전분 유도체는 또한 가교-결합된 형태로서 특히, 개질된 전분 및/또는 나트륨 카복시메틸 전분이고, 상술한 셀룰로즈 유도체는 또한 가교-결합된 형태의 특히 카복시메틸 셀룰로즈 및/또는 칼슘- 및/또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈이다. 또한, 적절한 붕해제는 가교-결합된 카제인, 알긴산의 나트륨 염과 침 및/또는 수중에서 불용성인 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈이며 여기서,가교-결합된 폴리비닐피롤리돈은 Kollidon CL 및 Polyplasdon XL이라는 상표명하에 시판된다.
본 발명의 조성물 중 붕해제의 농도와 관련해서, 이는 즉시 사용형(적용형) 조성물에 상응하여 1중량% 내지 50중량%, 바람직하게는 3중량% 내지 20중량%에서 변함에 주목한다.
상술한 태양의 본 발명의 조성물의 특히 우수한 추가적인 개발에 의하여 고체 조성물 중에 비율적으로 분산된 활성 성분 입자 형태의 제산제 활성 성분 하나 이상을 함유하는 본 발명의 조성물이 제공된다. 특히 제산제 활성 성분 및/또는 상기 H2-길항제의 입자 크기가 10㎛ 내지 1,000㎛, 바람직하게는 50㎛ 내지 400㎛인 경우, 상기 조성물의 추가의 개발은 완전한 안전성, 특히 신속한 분해율, 또한 특히 높은 효능을 지닌다. 이의 한가지 원인은 본 발명의 조성물이 분해된 후 위에 이르는 각각의 활성 성분 입자가 비교적 큰 표면적을 지님으로써, 목적하는 치료 효과를 매우 신속하게 유발시킬 수 있기 때문이다.
본 발명의 조성물의 제산제 활성 성분, 각각의 제산제 활성 성분의 혼합물과 관련하여, 이들은 공지된 제산제 활성 성분, 바람직하게는 알루미늄-하이드록사이드, 마그네슘-하이드록사이드, 마그네슘-트리실리케이트, 마그네슘-카보네이트, 마그네슘-포스페이트, 칼슘-카보네이트, 칼슘-포스페이트, 나트륨-시트레이트, 마그네슘-옥사이드, 마갈드레이트, 하이드로탈사이트, 나트륨-하이드로겐카보네이트 및/또는 비스무쓰-서브카보네이트라는 점에 주목한다.
본 발명의 조성물의 제산제 활성 성분의 농도와 관련하여, 활성 성분 혼합물 중 활성 성분 각각의 농도는 각각 즉시 사용형의 상기 조성물에 상응하게 1중량% 내지 70중량%, 바람직하게는 15중량%내지 60중량%에서 변한다는 점에 주목한다.
특히, 본 발명의 조성물이 활성 성분으로서 친수성 제산제 활성 성분 및/또는 친수성 H2-길항제를 함유하는 경우, 소수성 피복층을 지닌 상기 친수성 활성 성분을 제공하고/하거나 상기 친수성 활성 성분을 소수성 매트릭스내에 봉매(embedding)하는 것이 바람직하다. 이러한 태양의 본 발명의 조성물은 이미 전술한 장점(고-분해속도, 충분한 경도 및 내성)을 나타낼 뿐만 아니라, 구강 내에서 조성물의 활성 성분이 분해되는 동안, 소수성 피복층 및/또는 소수성 매트릭스에 의해 각각의 고형 활성 성분 입자 및/또는 입자들이 거대한 응집체를 형성하지 않도록 함으로써 활성 성분의 바람직한 미세 분산을 방지할 수 있다는 특징을 갖는다. 더우기, 이와 같은 소수성 피복층 및/또는 소수성 매트릭스에 의해, 활성 성분에 의하여 유발되는 쓴 맛 또는 불쾌한 맛이 억제된다.
분해시간을 특히 짧게 유지함으로써 상술한 바와 같이 활성 성분의 쓴 맛 및/또는 불쾌한 맛을 억제하는 것은, 본 발명의 조성물이 소수성 피복층을 제공하고/하거나 소수성 매트릭스 내에 봉매된 활성 성분 혼합물 및/또는 활성 성분을 함유하는 것 대신에, 이미 유합된 보다 큰 활성 성분 입자 또는 상응하는 입자 크기로 과립화된 활성 성분 입자를 함유하는 활성 성분 혼합물 및/또는 활성 성분을 함유함으로써 또한 달성될 수 있다. 여기서 이와 같이 유합되고/되거나 과립화된 활성성분 입자는 상기 활성 성분과 불활성 성분, 특히 당 및/또는 당-알콜의 혼합물을 나타냄을 의미한다. 이와 같은 활성 성분 입자의 유합 및/또는 과립화, 특히 압착에 의해 응집체가 더 커짐으로써, 가용 표면이 실제의 작은 활성 성분 입자에 비해 감소되므로, 구강내 전체로서의 고체 화합물의 분해 과정이 아닌 상기 실제의 활성 성분의 상응하는 분해 과정이 지연되어, 이는 다시 불쾌한 맛 또는 쓴 맛을 억제한다.
소수성 매트릭스 내에서 상기 활성 성분 및/또는 상기 활성 성분 혼합물의 상술한 피복 및/또는 봉매를 위해서, 기본적으로 한 측면에서는 활성 성분 및/또는 활성 성분 혼합물의 원하지 않는 소수성화를 보장하고 다른 측면에서는 독성학적으로 만족스러운 모든 피복 물질 및/또 용매 물질을 선택할 수 있다. 이에 따른 특수한 피복층 및/또는 봉매 물질은 쉘락, 스테아르산, 젤라틴, 제인, 아라비아 고무, 셀룰로즈 유도체, 중합체성 아크릴산 유도체 및/또는 중합체성 비닐아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다고 생각된다. 구체적으로는 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 셀룰로즈아세테이트-프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈-프탈레이트 및 중합체성 아크릴산 유도체, 특히, 메타크릴산으로부터의 에스테르와 메타크릴산과의 공중합체; 아크릴산 에틸-메타크릴산 메틸에스테르-공중합체; 메타크릴산-아크릴산 메틸에스테르-공중합체; 트리메틸암모늄 메타크릴레이트와의 아크릴- 및 메타크릴산 에스테르-공중합체; 디메틸아미노메타크릴산 및 천연의 메타크릴산 에스테르로부터의 공중합체; 비닐피롤리돈-비닐아세테이트-공중합체; 폴리비닐아세테이트; 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리롤이 언급된다.
상술한 피복 물질 및/또는 봉매 물질의 양과 관련하여, 상기 피복- 및/또는 봉매 물질의 양은 상응하는 친수성 활성 성분 및/또는 친수성 활성 성분 혼합물의 농도에 따름에 주목한다. 상기 활성 물질의 양은 즉시 사용형의 본 발명의 조성물에 상응하게 1중량% 내지 10중량%에서 변한다.
상술한 태양의 본 발명의 조성물의 추가의 개발은 하나 이상의 제산제 활성 성분 대신 하나 이상의 H2-길항제, 특히 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘 및/또는 니자티딘을 나타낸다. 이로써 상술한 H2-길항제의 농도는 각각 즉시 사용형의 본 발명의 조성물에 상응하게 1중량% 내지 75중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 50중량%에서 변한다.
특히 제산제 활성 성분 및/또는 제산제 활성 성분 혼합물 및 상술한 H2-길항제의 배합물은 완전한 예방 특성 및/또는 치료 특성을 지니며 특히 위 및/또는 십이지장외에 반추성 식도염의 궤양성 상해의 치료에 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 특히 증량제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 흡수제, 대전방지 물질, 착색 물질, 방부제 및 풍미물질인, 약제학적으로 통상의 추가 성분을 함유한다.
특히, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 일반적인 증량제 및 결합제를 0중량% 내지 60중량%의 농도로 함유한다. 또한 이것은 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 당, 당 알콜, 크산탄 고무 및/또는 구아 고무를 각각 0중량% 내지 10중량%의 농도로, 그리고 풍미물질, 특히 감미 물질 및/또는 방향제를 일반적인 농도로 함유한다.
전술한 바와 같이 본 발명의 약제학적 조성물은 고형이며 바람직하게는 정제 또는 과립 산제로서 존재한다. 그러나, 물론 본 발명의 조성물은 비교적 조악한-미진 산제의 형태로 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 조성물의 우수한 개발은 종속항에서 나타낸다.
본 발명의 조성물은 실시예에서 더욱 상세히 설명한다.
이후 실시예에서는 용어 "유합", "분무-건조", 하이드로-과립화"가 사용된다.
"유합(consolidation)"이란 용어는 활성 성분 및/또는 활성 성분 혼합물이 실시예에서 언급된 별개의 추가 성분 및/또는 추가 성분 혼합물과, 가능하게는 물의 첨가에 의해 적절한 장치, 특히 유합화 롤러 또는 타정기로 유합되는 공정을 의미한다. 이후 굳어진 물질을 파쇄시켜 필요한 경우 건조시킨다. 상기 굳어진 물질내에 미세한 미진의 비율이 특히 80㎛ 이하로 높아야만 체질에 의해 이 부분이 제거될 수 있다.
"분무-건조"란 용어는 활성 성분 및/또는 활성 성분 혼합물을 수중에 용해시키거나 분산시키는 공정을 의미한다. 이 공정에 의해 실시예에서 상세히 언급된 추가의 성분이 가해진다. 이후 분산액 및/또는 용액을 생성물과 함께 30℃ 및 120℃ 온도의 따뜻한 공기 스트림내 분무 타워중에서 건조시킨다.
"하이드로과립화"란 용어는 활성 성분 및/또는 활성 성분 혼합물이 적절한장치, 특히 혼합기 및/또는 유액 층 과립화기내에서, 실시예에서 언급한 추가의 성분이 가해지는 동안 과립화되는 공정을 의미한다. 선택된 활성 성분 및 추가의 활성 성분에 따라서 과립 산제는 적절한 중합체로 피복시킬 수 있다.
분무-건조, 하이드로과립화 및 유합을 거친 생성물을 하기 실시예에서 생성물 Eudragit E12,5인 적절한 중합체로 피복시킨 후 하기 인용한 실시예에서 상술한 생성물을 나타내기 위해 표시한다.
실시예에서 명명한 하기 성분과 이의 상품명, 즉 Kollidon CL(BASF), Aerosil 200(Degussa), Acesulfam K (Hoecht) 및 Eudragit E12,5(Rohm)에 있어 제조업자는 각 성분 다음의 괄호 안에 나타낸다.
<실시예 1>
알루미늄-하이드록사이드/마그네슘-하이드록사이드-함유 정제의 제조
- 5.714kg의 함수 알루미늄-옥사이드(무수 Al2O32,857kg에 상응);
- 5.714kg의 무수 마그네슘-하이드록사이드 분말;
- 2.071kg의 소르비톨 용액 70중량%(결정아님) 및
유합을 위해 산제 혼합물의 정확한 물 함량을 조정하는데 요구되는 양(약 10 내지 15중량%)의 물을 함유하는 혼합물을 강력한 혼합에 의해 우선 제조하였다. 이 혼합물이 유합(굳어진)된 후 굳어진 물질을 파쇄하여 건조시켰다. 이로써 발생하는 중간체를
- 5.357kg의 글리신,
- 1.228kg의 Kollidon CL(가교-결합된 포비돈),
- 95g의 Aerosil 200,
- 16g의 Acesulfam K,
- 61g의 방향제,
- 261g의 활석 및
- 12g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합함으로써 생성되는 균질 혼합물을 중량이 1,400mg인 정제로 압착시켰다. 압착력은 총 30kN(=킬로 뉴톤)이고 정제 직경은 16mm이었다.
<실시예 2>
알루미늄-하이드록사이드/마그네슘-하이드록사이드 함유 정제의 제조
- 1,250g의 알루미늄-하이드록사이드 겔(무수 Al2O3200g에 상응),
- 1,000g의 마그네슘-하이드록사이드-페이스트,
- 543g의 (결정화되지 않은) 70%의 소르비톨
- 13.8g의 포비돈 및
- 1.8g의 사카린 나트륨을 함유하는 혼합물을 108℃의 온도로 분무-건조시켰다. 분무-건조된 생성물을 36g의 Eudragit E12,5로 피복한 후 이것을
- 1,200g의 글리신,
- 240g의 Kollidon CL(가교-결합된 포비돈),
- 10g의 Aerosil 200,
- 6g의 방향제,
- 50g의 활석 및
-24g의 마그네슘 스테아레이트와 완전히 혼합했다.
이로써 수득된 균질한 혼합물을 35kN의 압착력을 사용하여 중량이 1,380mg이고 직경이 16mm인 정제로 압착시켰다.
<실시예 3>
알루미늄-하이드록사이드/마그네슘-하이드록사이드-함유 정제의 제조
- 800g의 함수 알루미늄 옥사이드(무수 Al2O3400g에 상응),
- 800g의 무수 마그네슘-하이드록사이드 분말,
- 290g의 사카로즈,
- 300g의 만니톨,
- 98g의 결정화되지 않은 70%의 소르비톨 및
- 9g의 사카린 나트륨을 함유하는 혼합물을 하이드로과립화하여 제조하였다. 이후 과립 산제를 건조시키고, 50g의 Eudragit E12,5로 피복시켰다.
이 피복된 과립 산제에
- 1,200g의 글리신,
- 240g의 Kollidon CL,
- 10g의 Aerosil 200,
- 6g의 방향제,
- 56g의 활석 및
- 14g의 마그네슘 스테아레이트 성분을 가하였다.
이 균질한 혼합물을 40kN의 압착력으로 직경이 17.5mm이고 중량이 1,963mg인 정제로 압착시켰다.
<실시예 4>
마갈드레이트-함유 정제의 제조
800g의 마갈드레이트 및 143g의 결정화되지 않은 70중량%의 소르비톨 용액을 함유하는 혼합물을 제조하였다. 이후 이 혼합물을 롤러로 유합시켰다. 유합된 혼합물을 파쇄시키고, 건조시킨 후
- 375g의 글리신,
- 100g의 Kollidon CL,
- 6.7g의 Aerosil 200,
- 1.1g의 Acesulfam K,
- 4.3g의 방향제,
- 18.3g의 활석 및
- 8.6g의 마그네슘 스테아레이트 성분과 혼합하였다.
상기 균질한 혼합물을 30kN의 압착력에 의해 중량이 1,415mg이고 직경이 16mm인 정제로 압착시켰다.
<실시예 5>
하이드로탈사이트-함유 정제의 제조
1,000g의 하이드로탈사이트 및 140g의 크실리톨을 함유하는 혼합물을 제조하였다. 이후 이 혼합물을 롤러로 유합시켰다. 유합된 생성물을 파쇄하여 건조시켰다. 이 건조된 생성물에
- 400g의 글리신,
- 130g의 Kollidon CL,
- 8.3g의 Aerosil 200,
- 1.5g의 Acesulfam K,
- 5.6g의 방향제,
- 20g의 활석 및
- 9.3g의 마그네슘 스테아레이트를 가하였다.
이 혼합물을 균질화시킨 후 35kN의 압착력으로 중량이 1,715mg이고 직경이 17.5mm인 정제로 압착시켰다.
<실시예 6>
시메티딘-함유 정제의 제조
- 400g의 시메티딘,
- 144g의 결정화되지 않은 70중량%의 소르비톨 용액 및
- 9g의 사카린 나트륨을 함유하는 혼합물을 제조하였다.
이후 이 혼합물을 롤러로 유합시키고 과립화하여 건조시켰다. 이후 건조된 생성물을 20g의 Eudragit E12,5로 피복시켰다.
이후 피복된 생성물을
- 400g의 글리신,
- 80g의 Kollidon CL,
- 6g의 Aerosil 200,
- 4g의 방향제,
- 20g의 활성 및
- 8g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다.
다음 균질화된 혼합물을 10kN의 압착력으로 중량이 525mg이고 직경이 12mm인 정제로 압착시켰다.
실시예 1 내지 6에서 이미 제시한 제조 지침에 따라서 추가의 정제 Ⅰ 내지 Ⅵ을 상응하게 제조하였는데, 여기서 추가의 정제 Ⅰ 내지 Ⅵ는 글리신을 함유하지 않았다. 대조적으로 글리신은 그 양에 상응하는 양의 소르비톨로 대체하였다.
실시예 1 내지 6에 따라 제조한 정제 및 글리신을 함유하지 않는 대조 정제 Ⅰ 내지 Ⅵ의 분해 시간을 측정하였다. 이를 위해 DAB 10(독일연방공화국 약전)에 따른 변형장치를 사용하였다.
상기 변형 장치는 6개의 원통형 유리 시험-튜브를 포함하는 시이빙 베이스(sieving base)가 장착된 랙(rack)으로 이루어져 있다. 상기 튜브는 상부 말단에서 개봉되며 하부 말단에서 단지 스테인레스 스틸 와이어에 의해서만 밀봉되므로, 액체는 튜브에 자유롭게 도입될 수 있다. 이 랙은 모터에 의해 수직으로 일정하게 상하 이동시킬 수 있으며, 이로써 속도를 55mm 내지 60mm 거리를 분당 28 내지 32회 상하 운동하도록 조정하였다. 이렇게 하여 이 랙을 1ℓ 짜리 비이커에 배치시키고, 이 비이커를 청정수 350㎖로 충전시켰다. 상기 랙은 각각의 튜브가 상부 이동의 정점에 이름으로써 물위로 올라가게끔 위치시키고, 하부 이동의 정점에 이름으로써 수중에 튜브내에 배치된 모든 정제가 완전히 습윤되도록 깊게 함침되는 방식으로 위치시켰다.
각각의 튜브내에 1개의 정제를 배치시켰다.
물의 온도는 측정하는 동안 36℃ 내지 38℃의 수준에서 고정시켰다.
다음 시험하는 모든 정제가 분해될때까지 상기 랙을 장기간 상하 운동시켰다. 이에 필요한 분해 시간을 측정함으로써, 6회 측정으로 측정된 최대 및 최저 분해 시간을 하기 표 1에 나타내었다.
<표 1>
Ⅲ에 따른 통상의 시판용 정제 또는 실시예 3에 나타낸 글리신의 양이 추가로 함유되었다는 점에서는 공지된 치료약과 상이하나 외형상은 동일한 정제-유형인 치료약(실시예 3에 따름)을 수일간 복용한 30명의 사람에 대해 맛- 및 수용성-시험을 수행하였다.
상기 사람들은 외형으로는 두 정제를 구별할 수 없었다. 각각의 사람들은 통상의 시판용 정제 및 상술한 정제-유형의 치료약을 복용하였다.
30명 모두 글리신과 혼합된 정제(실시예 3에 따른)의 사용에 대한 만족도 및 사용의 용이성에 대해 적절히 기록하였다.
특히 피검자들은 통상적인 제산제와 비교하여, 글리신과 혼합된 정제는 사용하는 동안 및 구강내에서 씹는 동안 매우 양호하며 만족스러운 것으로 확인하였다. 입천장, 치아 및 잇몸상에서, 공지된 정제 및 그 성분의 통상적이고 영구적인 유착은 글리신과 혼합된 정제의 적용 및 사용 동안 관측되지 않았다. 또한 이 정제는 매우 빠르게 용해되므로 매우 만족스러운 것으로 고려된다.

Claims (14)

  1. 활성 성분으로서 하나 이상의 제산제 활성 성분 또는 하나 이상의 H2-길항제 또는 이들의 혼합물; 붕해제로서 불용성 폴리비닐피롤리돈; 및 구강내 또는 액체내에서의 조성물의 분해 촉진성분으로서 글리신을 함유하는 경구 투여용 고형의 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 글리신을 조성물 전체의 중량을 기준으로 1중량% 내지 90중량%의 농도로 함유하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 불용성 폴리비닐피롤리돈을 조성물 전체의 중량을 기준으로 1중량% 내지 50중량%의 농도로 함유하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 제산제 활성 성분을, 상기 고형 조성물에 균일하게 분산된 활성 성분 입자로서 함유하는 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 활성 성분 입자의 입자 크기가 10㎛ 내지 1,000㎛인 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제산제 활성 성준이 알루미늄-하이드록사이드, 마그네슘-하이드록사이드, 마그네슘-트리실리케이트, 마그네슘-카보네이트, 마그네슘-포스페이트, 칼슘-카보네이트, 칼슘-포스페이트, 나트륨-시트레이트, 마그네슘-디옥사이드, 마갈드레이트, 하이드로탈사이트, 나트륨-하이드로겐카보네이트 및 비스무쓰-서브카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물이 제산제 활성 성분을 조성물의 전체 중량을 기준으로 1중량% 내지 70중량%의 농도로 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 소수성 피복층이 제공된 하나 이상의 친수성 제산제 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 소수성 피복층이 셀락, 스테아르산, 젤라틴, 제인, 아라비아 고무, 셀룰로즈 유도체, 중합체성 아크릴산 유도체, 중합체성 비닐아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 활성 성분으로서 시미티딘, 라나티딘 및 파모티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 H2-길항제를 함유하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물이 H2-길항제를 조성물 전체의 중량을 기준으로 1중량% 내지 75중량%의 농도로 함유하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 증량제 및 결합제 0중량% 내지 60중량%; 및 폴리비닐피롤리돈, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 당, 당알콜, 크산탄 고무 및 구아 고무, 감미제, 방향제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질 0중량% 내지 10중량%를 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 성분이 가압하에서 유합된 활성 성분 입자 또는 가압하에서 유합된 활성 성분 및 하나 이상의 불활성 성분의 입자 혼합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 정제 또는 과립 산제형인 약제학적 조성물.
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