KR101560438B1

KR101560438B1 - 제산ㆍ완하용 정제

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Publication number: KR101560438B1
Application number: KR1020127006079A
Authority: KR
Inventors: 히데아키 기타지마; 시로 호리에; 다카아키 구보; 나루히토 가와나베; 도모타카 아나부키
Original assignee: 교와 가가꾸고교 가부시키가이샤
Priority date: 2009-09-08
Filing date: 2010-08-20
Publication date: 2015-10-14
Also published as: EP2476423A4; KR20120064071A; TWI466689B; TW201109042A; CA2772750A1; HK1171381A1; RU2501561C1; WO2011030659A1; CN102481315B; AU2010293637A1; BR112012005163A2; JPWO2011030659A1; RU2012113740A; EP2476423A1; CN102481315A; JP5696050B2; AU2010293637B2; US20120156293A1; MX2012002789A

Abstract

[과제] 타정화한 정제의 우수한 붕괴성(이하 이 특성을 "단시간 붕괴성"으로 약칭함)의 장기간 지속성을 가지며, 정제의 강도를 높여 우수한 형상 유지 안정성을 갖는 정제를 제공하는 것.
[해결 수단] 산화마그네슘 입자를 주성분으로 하는 정제로서, 상기 정제는 (a) 상기 산화마그네슘 입자는 레이저 회절 산란법으로 측정된 평균 2차 입경이 0.5∼10 ㎛이고, (b) 상기 산화마그네슘 입자의 함유 비율이 85∼96 중량%이고, (c) 결합제로서의 결정 셀룰로오스의 함유 비율이 2∼8 중량%이고, (d) 붕괴제-I로서 크로스카르멜로스나트륨의 함유 비율이 0.8∼2.5 중량%이고, (e) 붕괴제-II로서 불용성 폴리비닐피롤리돈의 함유 비율이 1∼3.5 중량%이고, (f) 활택제의 함유 비율이 0.5∼2 중량%인 것을 특징으로 하는 제산ㆍ완하용 정제.

Description

제산ㆍ완하용 정제{ANTACID AND LAXATIVE TABLET}

본 발명은 산화마그네슘 입자를 주성분으로 하는 제산ㆍ완하용 정제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 정제 중의 산화마그네슘 입자의 함유율이 85 중량% 이상으로 높고, 붕괴 시간이 10초 이하로 짧고, 게다가 그 짧은 붕괴 시간의 특성이 장기간 지속되는 제산ㆍ완하용 정제에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 산화마그네슘 입자가 고함유율임에도 불구하고 마모 손상이나 단부 이지러짐이 매우 적은 형상 유지 안정성이 우수한 제산ㆍ완하용 정제에 관한 것이기도 하다. 또한 본 발명은 전술한 특성을 갖춘 산화마그네슘 입자를 주성분으로 하는 제산ㆍ완하용 정제의 제조 방법에 관한 것이기도 하다.

종래 산화마그네슘 입자를 주성분으로 하는 정제는, 제산 내지 완하용의 정제로서 알려져 있고 최근 그 사용량이 확대되고 있다. 이 산화마그네슘 입자를 함유하는 정제는, 산화마그네슘 입자에 결합제나 붕괴제 등의 첨가제를 배합하고 타정화하여 제조된다. 본 출원인은 붕괴 시간이 10초 이하로 짧고, 따라서 복용시에 삼키기 쉬운 산화마그네슘 입자 고함유의 정제를 먼저 제안했다(특허문헌 1 참조).

이 특허문헌 1에 기재된 정제는, 특정 평균 2차 입경을 갖는 산화마그네슘 입자의 함유 비율이 88∼97 중량%이고, 결합제로서 결정 셀룰로오스나 전분을 1∼10 중량%, 붕괴제로서 크로스카르멜로스나트륨이나 카르복시스타치나트륨을 1∼3.5 중량% 함유하는 조성을 갖고 있다. 이 정제는, 딱딱한 산화마그네슘 입자가 타정화 하기 쉬운 조성이고, 게다가 얻어진 정제의 붕괴 시간은 10초 이하여서 복용하기 쉬운 것이다.

특허문헌 1: 일본 특허 공개 제2003-146889호 공보

상기 특허문헌 1에 기재된 정제는, 타정화하기 쉽고 삼키기 쉬운 우수한 산화마그네슘 함유 정제이다. 그러나 이 정제는, 건조 상태로 유지하면 그 우수한 붕괴성은 비교적 장시간 지속되지만, 통상의 온도 및 습도 조건하에서 유지하면 붕괴 시간이 지연된다는 것이 판명되었다. 특히 정제(나정(裸錠))에 관해 요구되고 있는 가속 시험(40℃, RH-75%)의 조건하에 유지하면, 상기 정제는 짧은 붕괴 시간의 특징이 4∼6일만에 손상되는 것이 판명되었다. 그 원인은 분명하지 않지만, 높은 습도 조건하에서는 정제의 표면에서의 산화마그네슘 입자 결정의 일부가 흡습하여, 난용성의 수산화마그네슘으로 변화하는 것 및 붕괴제의 성분이 흡습에 의해 증점화하는 것 등의 이유에 의한 것으로 추정된다.

또 상기 정제는 타정화가 용이하고 정제로서 성형하기 쉽다고 하는 이점이 있지만, 얻어진 정제의 깨어짐, 마모 손상 및 단부 이지러짐이 적지 않게 발생하여 그 개선이 요망되고 있다.

따라서 본 발명자들은, 타정화한 정제의 우수한 붕괴성(이하 이 특성을 "단시간 붕괴성"으로 약칭하는 경우가 있음)의 장기간 지속성을 가지며, 정제의 강도를 높여 우수한 형상 유지 안정성을 갖는 정제를 제공하는 것을 목적으로 연구를 진행시켰다.

그 결과, 붕괴제로서 특정한 2종류의 화합물을 특정 비율로 사용하면, 특정한 결합제와의 병용과 맞물려, 얻어진 정제는 통상의 습도 조건에서 유지하더라도 그 단시간 붕괴성은 장기간 지속되는 것이 발견되었다. 그 이유는 아마도 2종류의 붕괴제와 결합제가 상호 작용하여, 산화마그네슘 입자 결정의 일부가 수산화마그네슘으로 변화되는 것을 억제하고, 게다가 붕괴제 자체의 증점화를 방지하고 있는 것으로 본 발명자들은 추찰하고 있다.

또 본 발명자들의 연구에 의하면, 정제의 형상을 특정 형상으로 함으로써, 타정 장해의 발생이 적고, 얻어진 정제의 마모 손상이나 단부 이지러짐이 적어 형상 유지 안정성이 우수한 정제를 얻을 수 있다는 것을 알 수 있다. 이 형상 유지 안정성의 효과는, 특정 형상에 의한 것 뿐만 아니라, 2종류의 붕괴제와 결합제의 조합에 의한 것도 기여하고 있는 것으로 생각된다.

본 발명에 의하면, 산화마그네슘 입자를 주성분으로 하는 정제로서, 상기 정제는 (a) 상기 산화마그네슘 입자는 레이저 회절 산란법으로 측정된 평균 2차 입자경이 0.5∼10 ㎛이고, (b) 상기 산화마그네슘 입자의 함유 비율이 85∼96 중량%이고, (c) 결합제로서의 결정 셀룰로오스의 함유 비율이 2∼8 중량%이고, (d) 붕괴제-I로서 크로스카르멜로스나트륨의 함유 비율이 0.8∼2.5 중량%이고, (e) 붕괴제-II로서 불용성 폴리비닐피롤리돈의 함유 비율이 1∼3.5 중량%이고, (f) 활택제의 함유 비율이 0.5∼2 중량%인 것을 특징으로 하는 제산ㆍ완하용 정제가 제공된다.

또한 본 발명의 제산ㆍ완하용 정제는 하기 양태인 것이 바람직하다:

(1) 상기 산화마그네슘 입자는 레이저 회절 산란법으로 측정된 평균 2차 입자경이 1∼7 ㎛인 것,

(2) 상기 산화마그네슘 입자의 함유 비율이 88∼92 중량%인 것,

(3) 결합제로서의 결정 셀룰로오스의 함유 비율이 4∼6 중량%인 것,

(4) 붕괴제-I로서의 크로스카르멜로스나트륨의 함유 비율이 1.2∼1.8 중량%인 것,

(5) 붕괴제-II로서의 불용성 폴리비닐피롤리돈의 함유 비율이 1.5∼2.8 중량%인 것,

(6) 활택제가 스테아르산칼슘인 것,

(7) 원주판 형상의 상하 수평면에 돔형 형상을 가지며, 그 상하 수평면에서의 돔형 형상은 원주판 형상의 중심선의 직각 단면 형상에서 하기 (a), (b) 및 (c)의 요건

(a) 코너각 각도가 25∼45°

(b) 코너각 수평 거리가 0.30∼1.0 mm

(c) 컵 깊이가 0.6∼1.2 mm

를 만족하는 것,

(8) 상기 직각 단면 형상에서 (a) 코너각 각도가 28∼40°인 것,

(9) 상기 직각 단면 형상에서 (b) 코너각 수평 거리가 0.35∼0.85 mm인 것,

(10) 상기 직각 단면 형상에서 (c) 컵 깊이가 0.65∼1.1 mm인 것,

(11) 상기 직각 단면 형상에서의 수평면의 길이(직경)가 7∼11 mm인 것.

또, 본 발명에 의하면, (1) 레이저 회절 산란법으로 측정된 평균 2차 입자경이 0.5∼10 ㎛인 산화마그네슘 입자, 결합제로서의 결정 셀룰로오스, 붕괴제-I로서의 크로스카르멜로스나트륨 및 활택제를 혼합하여 건식 조립하여 산화마그네슘 과립물을 만들고,

(2) 이어서 이 산화마그네슘 과립물에, 결합제로서의 결정 셀룰로오스, 붕괴제-II로서의 불용성 폴리비닐피롤리돈 및 활택제를 배합하고, 그리고

(3) 얻어진 과립물을 타정하는 것을 특징으로 하는 산화마그네슘 입자를 주성분으로 하는 제산ㆍ완하용 정제의 제조 방법이 제공된다.

상기 산화마그네슘 과립물은 평균 입경이 250∼550 ㎛인 것이 바람직하다.

본 발명에 의하면, 높은 함유율로 산화마그네슘 입자를 포함하는 정제로서, 복용에 의해 구강내에서 단시간에 붕괴되고, 게다가 그 단시간 붕괴성이 장기간 지속되는 삼키기 쉬운 제산ㆍ완하용 정제가 제공된다. 또한 본 발명의 정제는 타정하기 쉽고, 얻어진 정제는 마모 손상이나 단부 이지러짐이 거의 발생하지 않아 형상 유지 안정성이 우수한 것이다. 또한 본 발명에 의하면 상기 정제의 제조 방법도 제공된다.

도 1은 본 발명의 정제에 있어서, 바람직한 형상을 갖는 정제를 나타내는 것으로, 이 바람직한 형상의 정제는, 원주판 형상의 상하 수평면에 돔형상을 갖는다. 그 중심선을 따른 수직 단면 구조를 나타낸다.

이하, 본 발명의 제산ㆍ완하용 정제 및 그 제조 방법에 관해 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명에서 사용하는 산화마그네슘 입자는, 레이저 회절 산란법으로 측정된 평균 2차 입자경이 0.5∼10 ㎛, 바람직하게는 1∼7 ㎛이다. 이 입자경을 갖는 산화마그네슘 입자를 사용하고, 전술한 특정한 결합제와 붕괴제를 조합함으로써, 정제 중의 산화마그네슘 입자가 85 중량%∼96 중량%, 바람직하게는 88 중량%∼92 중량%인 고함유 비율의 정제를 얻을 수 있다.

타정화에 제공하는 산화마그네슘 입자는, 분말형, 과립형의 어느 것이어도 좋지만, 후술하는 과립형이 타정기의 마모 방지 효과가 우수하고, 게다가 형상 유지 안정성이 보다 우수한 고함유량의 정제를 얻을 수 있다.

산화마그네슘 입자는 통상 수산화마그네슘 입자를 소성하여 얻어지지만, 레이저 회절 산란법에 의한 평균 2차 입자경이 1∼10 ㎛인 수산화마그네슘을 700∼1,000℃에서 소성한 산화마그네슘 입자는, 상기 평균 2차 입자경을 갖고 있어, 정제화한 경우 붕괴성이 우수한 정제를 얻을 수 있다.

본 발명의 정제에서는 결합제로서 결정 셀룰로오스가 사용된다. 결정 셀룰로오스는, 정제 중 2∼8 중량%, 바람직하게는 4∼6 중량%의 비율로 사용된다.

본 발명의 정제에서는 2종류의 타입의 붕괴제가 사용된다. 즉, 붕괴제-I로서 크로스카르멜로스나트륨, 붕괴제-II로서 불용성 폴리비닐피롤리돈이 사용된다. 붕괴제-I로서의 크로스카르멜로스나트륨은 정제 중 0.8∼2.5 중량%, 바람직하게는 1.2∼1.8 중량%의 비율로 사용된다. 또 붕괴제-II로서의 불용성 폴리비닐피롤리돈은 정제 중 1∼3.5 중량%, 바람직하게는 1.5∼2.8 중량%의 비율로 사용된다. 붕괴제-II로서의 불용성 비닐피롤리돈은 가용성 폴리비닐피롤리돈을 가교화하여 불용성화한 것이다. 여기서 불용성이란, 물, 메탄올, 에탄올 또는 디에틸에테르에 대하여 난불용성 내지 불용성인 것을 의미한다. 가용성 폴리비닐피롤리돈은 본 발명의 정제 중에 붕괴제로서 사용한 경우 단시간 붕괴성을 지속시키는 효과는 없다. 붕괴제-II로서의 불용성 폴리비닐피롤리돈은, 일반명 크로스포비돈(Crospovidone)으로서 시판되며, 구체적으로는 KollidoneCL(상표명)으로서 BASF JAPAN사에서 판매하고 있다.

본 발명의 정제에서 활택제가 배합된다.

이 활택제로는 예컨대 스테아르산 및 그의 염(Na, Mg, Ca염) 등이 있다. 바람직하게는 스테아르산염, 특히 스테아르산칼슘 및 스테아르산마그네슘이지만, 가장 유효한 것은 스테아르산칼슘이다. 이들 활택제는, 지나치게 많으면 붕괴가 지연되고, 지나치게 적으면 막자, 절구에 부착된다. 따라서, 활택제의 첨가량은 0.5∼2 중량%가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.8∼1.5 중량%이다.

본 발명의 정제를 제조하기 위해서는, 상기 산화마그네슘 입자, 결합제, 붕괴제-I, 붕괴제-II 및 활택제를 소정의 비율로 혼합하여 타정하면 되지만, 바람직하게는 후술하는 바와 같이 과립물을 제조하여 그 과립물을 타정화하는 것이 바람직하다.

그 때, 타정압은 1정당 펀치압으로서 5∼12 kN이 바람직하고, 6∼10 kN이보다 바람직하다. 막자의 형상은 R면 외에, 코너각 R, 코너각 평면, 둥근 코너 평면 등 어느 것이어도 좋다.

본 발명에 의한 정제는, 고함유 비율로 산화마그네슘 입자를 배합시킬 수 있고, 또 물과 함께 복용하면 입안에서 빠르게 붕괴되기 때문에 삼키기 쉬운 정제가 된다.

또 본 발명의 정제는 형상 유지 안정성이 우수하고, 후술하는 가속 시험의 결과 단시간 붕괴성의 특성은 장기간 유지되었다.

본 발명의 정제의 크기 및 형상은 통상의 경구용 정제와 특별히 다른 것은 아니다. 직경은 5∼12 mm, 바람직하게는 6∼10 mm, 특히 바람직하게는 6∼9 mm가 적당하다. 또 두께는 2∼6 mm, 바람직하게는 2∼5 mm, 특히 바람직하게는 2.5∼4.5 mm가 적당하다. 또한 1정당 중량은 100∼1,000 mg, 바람직하게는 150∼800 mg, 가장 바람직하게는 200∼600 mg이 바람직하다.

본 발명자들의 연구에 의하면, 상기 각 성분을 후술하는 방법으로 혼합하여 과립물로 하고, 얻어진 과립물을 타정화함으로써, 형태 유지 안정성 및 단시간 붕괴성이 특히 우수한 정제를 얻을 수 있다는 것이 판명되었다.

즉 본 발명에 의하면 하기 정제의 제조 방법이 제공된다:

(1) 레이저 회절 산란법으로 측정된 평균 2차 입자경이 0.5∼10 ㎛인 산화마그네슘 입자, 결합제로서의 결정 셀룰로오스, 붕괴제-I로서의 크로스카르멜로스나트륨 및 활택제를 혼합하여 건식 조립하여 산화마그네슘 과립물을 만들고,

(3) 얻어진 과립물을 타정하는 것을 특징으로 하는 산화마그네슘 입자를 주성분으로 하는 제산ㆍ완하용 정제의 제조 방법.

상기 제조 방법은 일단 과립물을 만들고 얻어진 과립물을 타정화하는 것, 붕괴제-I은 과립물의 제조시에 배합되고, 붕괴제-II는 과립물로 한 후에 배합되는 것에 특징을 갖고 있다. 결정성 셀룰로오스는 과립물의 제조시와 과립물로 한 후 2번 배합되지만, 각각 동일한 결정 셀룰로오스이어도 좋고 상이한 결정 셀룰로오스이어도 좋다. 또 과립물의 평균 입경은 250∼550 ㎛, 바람직하게는 300∼500 ㎛이 바람직하다.

또한 본 발명자의 연구에 의하면, 정제의 형상이 하기에 나타내는 형상인 것에 의해, 타정하기 쉽고 결손율이 적은 정제를 얻을 수 있고, 게다가 얻어진 정제는 형상 유지 안정성이 매우 우수한 것이라고 판명되었다. 특히 얻어진 정제는 마모 손상이나 단부 이지러짐 등이 잘 발생하지 않는 정제가 된다.

즉 본 발명에 의하면, 정제의 바람직한 형상으로서 원주판 형상의 상하 수평면에 돔형 형상을 가지며, 그 상하 수평면에서의 돔형 형상은 원주판 형상의 중심선의 직각 단면 형상에서 하기 (a), (b) 및 (c)의 요건

(a) 코너각 각도가 25∼45°, 바람직하게는 28∼40°

(b) 코너각 수평 거리가 0.30∼1.0 mm, 바람직하게는 0.35∼0.85 mm

(c) 컵 깊이가 0.6∼1.2 mm, 바람직하게는 0.65∼1.1 mm

를 만족하는 제산ㆍ완하용 정제가 제공된다(이하 이 정제를 "정제(A)"로 칭하는 경우가 있음).

이하 본 발명의 바람직한 정제(A)의 형상에 관해 도면에 의해 설명한다.

도 1은, 정제(A)의 원기둥 형상에서의 중심선(1)을 따라서 수직 방향의 단면 구조를 나타내는 것이다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 정제(A)의 중심선을 따라서 수직 방향의 단면 구조(이하 단순히 "단면 형상"이라고 하는 경우가 있음)는, 중심선(1)을 중심축으로 하여 좌우가 대칭이고, 또 원주판 형상은, 상부 수평면(2-a), 하부 수평면(2-b), 주위 측면(3-a) 및 주위 측면(3-b)의 4개의 변으로 형성되는 4변형을 기본 골격으로 하며, 이 기본 골격의 상부 수평면(2-a) 상에 돔형 형상 및 하부 수평면(2-b) 상에도 돔형 형상을 갖고 있다. 이 상부 수평면 상의 돔형 형상과 하부 수평면 상의 돔형 형상은 상하 방향에서 대칭으로 동일한 형상을 갖고 있다.

본 발명의 정제(A)는 단면 형상에서 하기 (a)∼(e)의 특징을 갖고 있다.

(a) 원주판 형상에 기초한 4변형의 기본 골격을 갖는 것,

(기본 골격 부분은 둥근 판형상)

(b) 그 상부 수평면(2-a)의 양단부로부터 돔형 형상의 직선형의 변(8)이 이루는 수평면으로부터 각도(θ)("코너각 각도"라고 함)가 25∼45°인 것,

(c) 상기 코너각 각도의 직선형의 변(8)의 길이를 상부 수평면에 투영한 거리(9)("코너각 수평 거리"라고 함)가 0.35∼0.85 mm인 것,

(d) 상부 수평면으로부터의 돔형 형상의 정점까지의 중심선의 길이(7)("컵 깊이"라고 함)가 0.65∼1.1 mm인 것,

(e) 중심선(1)을 중심축으로 하여 좌우 대칭이고, 또 상부 수평면 상과 하부 수평면 상에서의 돔형 형상은 상하 대칭의 형태를 하고 있는 것,

또한 본 발명의 정제는 단면 형상에서, 상부 돔 수평면(4-a) 상에 형성되는 돔형 형상은 단일 곡률(R)("곡률(R)"이라고 함)을 갖는 원형의 일부인 것이 바람직하고, 그 곡률(R)의 직경(반경)은 7∼25 mm, 바람직하게는 8∼22 mm인 것이 유리하다.

본 발명의 정제(A)는, 단면 형상이 상기 (a)∼(e)에 나타낸 형상 및 길이를 갖고 있는 것이 특징이다.

그 중, 코너각 각도(θ)가 25∼45°, 바람직하게는 28∼40°, 특히 바람직하게는 29∼33°이고, 이 코너각 각도를 형성하는 수평면 단부로부터의 변(8)이 직선형이며, 그 직선형의 길이가 일정한 길이인 것이 중요하다.

즉, 본 발명의 정제(A)의 단면 형상은 상하 수평면 상에 형성되는 돔형의 형상이, 수평면의 단부로부터 직선형의 부분(직선형의 변(8)) 및 곡률(R)을 갖는 원의 일부 부분으로 이루어진 2단 구조를 갖고 있는 것에 특징을 갖고 있다.

이 2단 구조에 기초하여, 타정시에 고체 입자의 압축에 의해 공기가 원활하게 빠지고, 게다가 견고한 형상이 되어, 얻어진 정제는 충격이나 정제끼리의 접촉에 의해 마모 손상이나 단부 이지러짐이 거의 발생하지 않는 것이 된다. 수평면의 단부로부터 직접 곡선을 갖는 돔형의 형상을 갖는 정제를 타정한 경우, 그 각도가 대략 30° 라 하더라도 공기가 충분히 빠지지 않아 마모 손상이나 단부 이지러짐이 많은 정제가 되는 경우가 있다.

본 발명의 정제(A)는 단면 형상에서, 코너각 수평 거리(9)가 0.3∼1.0 mm, 바람직하게는 0.35∼0.85 mm인 것이 바람직하다. 또 컵 깊이(7)는 0.6∼1.2 mm, 바람직하게는 0.65∼1.1 mm인 것이 바람직하다.

본 발명의 정제(A)는 산화마그네슘 입자를 주성분으로 하는 것으로, 정제 1개가 약 200 mg∼약 600 mg의 중량인 것을 대상으로 하고 있다. 본 발명의 정제의 크기는, 두께 및 직경을 바꾸는 것에 의해 정제의 중량을 변화시킬 수 있다. 정제의 직경(5)(상부 및 하부의 수평면의 길이)은 6∼14 mm, 바람직하게는 7∼11 mm가 적당하고, 두께(6)는 4∼6 mm, 바람직하게는 4.2∼5.6 mm가 적당하다. 직경(5)과 두께(6)는 원하는 정제 1개당의 중량에 기초하여 상기 범위에서 적당히 결정하면 된다.

본 발명에 의하면, 산화마그네슘 입자를 고함유율로 함유하고 압축 타정된 정제로서, 그 형상을 특정화함으로써, 압축 타정 공정, 수송 공정, 저장 공정, 포제화 공정이나 판매 공정 등에 있어서, 정제의 마모 손상이나 단부 이지러짐이 매우 적어 형상 유지 안정성이 우수한 정제를 제공할 수 있다. 특히 본 발명에 의한 산화마그네슘 입자 함유 정제는, 산화마그네슘 입자의 함유율이 높은 비율로 할 수 있고, 게다가 형상 안정성이 매우 우수하여, 경구 투여한 경우 붕괴 시간이 대단히 짧아 삼키기 쉽고 또 그 붕괴성이 지속된다고 하는 장점을 갖고 있다.

본 발명의 정제는 제산 또는 완하를 위해 경구 투여된다. 그 투여량은 목적 혹은 병의 증상에 의해 좌우된다. 표준적으로는 성인 1인당 1일 2 g이 투여된다. 이 2 g은, 통상 평균적으로는 6∼8정에 해당하며, 하루에 1회∼3회로 나눠 투여할 수 있다.

실시예

이하, 실시예를 들어 본 발명의 정제를 구체적으로 설명한다.

실시예 및 비교예에서 정제의 (a) 경도, (b) 붕괴 시간, (c) 마모 손상도, (d) 정제 두께, (e) 과립의 입도 분포, (f) 과립의 평균 입자경, (g) 과립의 부피 밀도는 이하에 기재하는 측정법에 의해 측정된 값을 의미한다.

(a) 경도

정제 경도계 DC-50(오카다세이코(주))을 이용하여 정제 경도를 측정했다.

(b) 붕괴 시간

「제15국 개정 일국 시험법, 일반 시험법ㆍ붕괴 시험법」에 준거하고, 시험액은 물을 이용했다.

(c) 마모 손상도

총질량이 가능한 한 6.5 g에 가까운 양에 해당하는 정제를 시험 시료로 하여 100 회전(24∼26 회전/분)후 마모 손상도(초기 질량에 대한 감소 질량의 백분률)를 산출했다.

「제15국 개정 일국 시험법, 참고정보ㆍ정제의 마모 손상도 시험법」에 준거.

(d) 정제 두께

씨크니스게이지(니이가타세이키)를 이용하여 정제 두께를 측정했다.

(e) 과립의 입도 분포

전자 진동 체 장치: 엔데코츠 제조 오쿠타곤

사용 체: 850, 710, 500, 355, 180, 150, 106 ㎛

시험 조건: 진동 강도 5, 체 시간 5분

시료 약 100 g을 체와 받침을 겹친 용기의 상단의 체에 넣고, 위에 뚜껑을 덮은 후 장치에 세팅한다. 상기 조건으로 시험한 후 각각의 체와 받침의 잔류물의 중량을 잰다(0.01 g 단위까지).

(f) 과립의 평균 입자경 D50

상기 입도 분포가 큰 입자부터 적산하여 50 중량% 적산치의 입경으로 했다.

(g) 과립의 부피 밀도

시료를 JIS K5101 겉보기 비용(比容) 정치법에서 사용하는 용량 100 ml의 용기에 표준 체 16 메쉬(메쉬 크기 1.0 mm)를 실시하여 용기에 수북하게 담길 때까지 넣는다.

수북하게 담긴 것을 주걱으로 직선으로 깎아낸다.

받침의 내용물의 질량을 0.01 g의 단위까지 잰다.

부피 밀도(g/ml)=F/100 F: 받침 내의 시료의 질량, 100: 받침의 용량(ml)

제제 처방예

표 1, 표 2, 표 3의 처방예에 따라서 하기의 제조법으로 실시했다.

또한, 330 mg 제제 및 250 mg 제제에서는, 기본적으로는 500 mg 제제와 거의 동일 비례 처방이다.

실시예 및 비교예에서 사용된 시험 제제의 상품명(또는 상표명) 및 입수처는 하기와 같다.

(a) 산화마그네슘 입자: "산화마그네슘 T"

(교와가가꾸고교(주) 제조)

(b) 결정 셀룰로오스-I: "VIVAPUR 101 Premium"

(JRS Pharma Gmbh & Co., Kg., 제조)

(c) 결정 셀룰로오스-II: "세오라스 KG-1000"

(아사히카세이케미컬(주) 제조)

(d) 옥수수 전분: "정제 건조 살균 옥수수 전분"

(마쯔타니가가꾸고교(주) 제조)

(e) 크로스카르멜로스나트륨: "키코레이트 ND-2HS"

(니치린가가꾸고교(주) 제조)

(f) 스테아르산칼슘: "스테아르산칼슘 식물성"

(타이헤이카가쿠산교(주) 제조)

(g) 불용성 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈):

"Kollidon CL"(BASF JAPAN사 제조)

또한 표 1∼표 3 중, "내부 첨가제"는 과립제를 조제하는 경우에 사용된 시험 제제를 의미하고, "외부 첨가제"는 일단 얻어진 과립제(본 정립 과립)에 더 배합된 시험 제제를 의미한다.

실시예 1, 3, 5: (500 mg, 330 mg, 250 mg 제제)

평균 2차 입자경이 6.50 ㎛인 산화마그네슘 입자 17.17 kg, 결정 셀룰로오스-I 0.33 kg, 고성형성의 결정 셀룰로오스-II 0.33 kg, 크로스카르멜로스나트륨 0.27 kg, 스테아르산칼슘 0.07 kg을 콘테이너형 혼합기로 혼합후, 롤성형형 건식 조립기로 롤압력 5 MPa로 조립한 성형물을 오실레이터식 분쇄기로 과립을 제조했다. 본 정립 과립 18.17 kg과 스테아르산칼슘 0.17 kg을 콘테이너형 혼합기로 혼합후, 외부 첨가제인 크로스포비돈 0.50 kg, 결정 셀룰로오스-II 0.17 kg을 콘테이너형 혼합기로 더 혼합하여 제정 과립으로 했다(표 4 참조). 단, 330 mg 제제는, 외부 첨가제의 결정 셀룰로오스-II를 0.16 kg으로 한다. 그 제정 과립 물성을 표 5, 6, 7에 나타낸다.

실시예 2, 4, 6: (500 mg, 330 mg, 250 mg 제제)

평균 2차 입자경이 6.50 ㎛인 산화마그네슘 입자 17.17 kg, 결정 셀룰로오스-I 0.17 kg, 결정 셀룰로오스-II 0.50 kg, 크로스카르멜로스나트륨 0.27 kg, 스테아르산칼슘 0.07 kg을 콘테이너형 혼합기로 혼합후, 롤성형형 건식 조립기로 롤압력 5 MPa로 조립한 성형물을 오실레이터식 분쇄기로 과립을 제조했다. 본 정립 과립 18.17 kg과 스테아르산칼슘 0.17 kg을 콘테이너형 혼합기로 혼합후, 외부 첨가제 크로스포비돈 0.50 kg, 결정 셀룰로오스-II 0.17 kg을 콘테이너형 혼합기로 더 혼합하여 제정 과립으로 했다(표 4 참조). 단, 330 mg 제제는, 외부 첨가제의 결정 셀룰로오스-II를 0.16 kg으로 한다. 그 제정 과립 물성을 표 5, 6, 7에 나타낸다.

비교예 1: (500 mg 제제)

평균 2차 입자경이 6.50 ㎛인 산화마그네슘 입자 17.17 kg, 결정 셀룰로오스-I 1.19 kg, 크로스카르멜로스나트륨 0.59 kg을 콘테이너형 혼합기로 혼합후, 롤성형형 건식 조립기로 롤압력 5 MPa로 조립한 성형물을 오실레이터식 분쇄기로 과립을 제조했다. 본 정립 과립 19.15 kg과 스테아르산칼슘 0.20 kg을 콘테이너형 혼합기로 혼합하여 제정 과립으로 했다(표 4 참조). 그 제정 과립 물성을 표 5에 나타낸다.

비교예 2: (330 mg 제제)

평균 2차 입자경이 6.50 ㎛인 산화마그네슘 입자 17.17 kg, 결정 셀룰로오스-I 1.20 kg, 옥수수 전분 0.36 kg, 크로스카르멜로스나트륨 0.59 kg을 콘테이너형 혼합기로 혼합후, 롤성형형 건식 조립기로 롤압력 5 MPa로 조립한 성형물을 오실레이터식 분쇄기로 과립을 제조했다. 본 정립 과립 19.3 kg과 스테아르산칼슘 0.21 kg을 콘테이너형 혼합기로 혼합하여 제정 과립으로 했다(표 4 참조). 그 제정 과립의 과립 물성을 표 6에 나타낸다.

비교예 3: (250 mg 제제)

평균 2차 입자경이 6.50 ㎛인 산화마그네슘 입자 17.17 kg, 결정 셀룰로오스-I 1.24 kg, 옥수수 전분 0.34 kg, 크로스카르멜로스나트륨 0.62 kg을 콘테이너형 혼합기로 혼합후, 롤성형형 건식 조립기로 롤압력 5 MPa로 조립한 성형물을 오실레이터식 분쇄기로 과립을 제조했다. 본 정립 과립 19.37 kg과 스테아르산칼슘 0.21 kg을 콘테이너형 혼합기로 혼합하여 제정 과립으로 했다(표 4 참조). 그 제정 과립 물성을 표 7에 나타낸다.

제법 특징

제조법(비교예)	제조법(실시예)
스테아르산칼슘 이외의 배합 원료를 혼합, 조립, 활택제 혼합 공정을 거쳐 제정 과립으로 한다.	과립 내 배합 원료를 혼합, 조립, 활택제 혼합 공정후, 기능성 첨가제를 더 과립 외부 첨가하여 제정 과립으로 한다.

실시예 7, 8 및 비교예 4(500 mg 제제)

실시예 1, 2에서 제조한 과립을 이용하여, 직경 10.5 mm, 엣지 마모 손상 억제에 유효한 코너각 싱글 R 막자(코너각 각도 30°, 코너각 수평 거리 0.8 mm, 컵 깊이 0.94 mm, R 20°)를 24개 장착한 로터리 타정기로, 타정 압력 15∼16 KN으로 제정하여, 1정당 중량 570 mg, 두께 5.1 mm의 산화마그네슘 정제를 얻었다.

한편, 비교예 3에서 제조한 과립을 이용하고, 싱글 R 막자(직경 10.5 mm, 컵 깊이 0.78 mm, R 17.5)를 이용하여, 580 mg/정, 두께 5.1 mm의 산화마그네슘 정제를 얻었다(비교예 3). 여기서 "싱글 R"이란 코너각 각도 및 코너각 수평 거리를 갖지 않는 형상을 의미한다. 그 정제 물성치를 표 8에 나타낸다.

실시예 9, 10 및 비교예 5(330 mg 제제)

실시예 3, 4에서 제조한 과립을 이용하여, 직경 9.0 mm, 엣지 마모 손상 억제에 유효한 코너각 싱글 R 막자(코너각 각도 30°, 코너각 수평 거리 0.68 mm, 컵 깊이 0.87 mm, R 14.7)를 24개 장착한 로터리 타정기로, 타정 압력 9∼10 KN으로 제정하여, 1정당 중량 376 mg, 두께 4.7 mm의 산화마그네슘 정제를 얻었다.

한편, 비교예 2에서 제조한 과립을 이용하여, 싱글 R 막자(직경 9.0 mm, 컵 깊이 0.77 mm, R 13 mm)를 이용하여, 375 mg/정, 두께 4.7 mm의 산화마그네슘 정제를 얻었다(비교예 5). 그 정제 물성치를 표 9에 나타낸다.

실시예 11, 12 및 비교예 6(250 mg 제제)

실시예 5, 6에서 제조한 과립을 이용하여, 직경 8.0 mm, 엣지 마모 손상 억제에 유효한 코너각 싱글 R 막자(코너각 각도 30°, 코너각 수평 거리 0.61 mm, 컵 깊이 0.78 mm, R 12.8)를 24개 장착한 로터리 타정기로, 타정 압력 9∼10 KN으로 제정하여, 1정당 중량 285 mg, 두께 4.4 m의 산화마그네슘 정제를 얻었다.

한편, 비교예 3에서 제조한 과립을 이용하고, 싱글 R 막자(직경 8.0 mm, 컵 깊이 0.65 mm, R 12)를 이용하여, 285 mg/정, 두께 4.4 mm의 산화마그네슘 정제를 얻었다(비교예 6). 그 정제 물성치를 표 10에 나타낸다.

실시예 13∼15 및 비교예 7∼9(정제 형상이 미치는 정제 물성에 대한 영향)

제제 처방 및 정제 형상 막자 제형(싱글 R과 코너각 싱글 R)의 조합과 정제 물성(정제 경도 및 마모 손상도)의 관계를 표 11∼13에 나타낸다. 그 결과, 250 mg 제제, 330 mg 제제, 500 mg 제제 모두, 본 발명의 정제 형상의 것은 마모 손상도가 저감되어 우위성이 확인되었다. 또 막자 제형을 코너각 싱글 R 막자로 변경함으로써 마모 손상도가 대폭 저감되었다.

실시예 16, 17 및 비교예 10(나정의 가속 경시에서의 붕괴 지연 억제 검토)

실시예 7, 8 및 비교예 4의 정제를 이용하여 안정성 평가를 실시했다. 시험은 가속 경시 조건하(40℃-RH75%), 나정에서의 붕괴 시간의 지연 억제 상황을 측정했다. 그 결과를 표 14에 나타낸다.

실시예 18, 19 및 비교예 11(낙하 시험에서의 정제의 균열 이지러짐 평가)

테이블 80 cm의 높이에서 정제가 들어 있는 병을 수직으로 낙하시켜 정제의 균열 이지러짐을 조사했다. 그 결과를 표 15에 나타낸다. 그 결과, 본 발명의 정제는 정제의 균열 이지러짐의 발현이 대폭 억제되었다.

Claims

산화마그네슘 입자, 결합제, 붕괴제-I, 붕괴제-II 및 활택제로 구성되는 제산 및 완화용 정제로서, 상기 정제는
(a) 산화마그네슘 입자는 레이저 회절 산란법으로 측정된 평균 2차 입자경이 0.5~10 ㎛이고,
산화마그네슘 입자, 결합제, 붕괴제-I, 붕괴제-II 및 활택제의 합계 중량을 100 중량%로 했을 때, (b) 상기 산화마그네슘 입자의 함유 비율이 85 중량% 이상이고, (c) 결합제로서의 결정 셀룰로오스의 함유 비율이 2~8 중량%이고, (d) 붕괴제-I로서 크로스카르멜로스나트륨의 함유 비율이 0.8~2.5 중량%이고, (e) 붕괴제-II로서 불용성 폴리비닐피롤리돈의 함유 비율이 1~3.5 중량%이고, (f) 활택제의 함유 비율이 0.5~2 중량%인 것을 특징으로 하는 제산 및 완화용 정제.
제1항에 있어서, 상기 산화마그네슘 입자는 레이저 회절 산란법으로 측정된 평균 2차 입자경이 1∼7 ㎛인 제산 및 완하용 정제.
제1항에 있어서, 상기 산화마그네슘 입자의 함유 비율이 88∼92 중량%인 제산 및 완하용 정제.
제1항에 있어서, 결합제로서의 결정 셀룰로오스의 함유 비율이 4∼6 중량%인 제산 및 완하용 정제.
제1항에 있어서, 붕괴제-I로서의 크로스카르멜로스나트륨의 함유 비율이 1.2∼1.8 중량%인 제산 및 완하용 정제.
제1항에 있어서, 붕괴제-II로서의 불용성 폴리비닐피롤리돈의 함유 비율이 1.5∼2.8 중량%인 제산 및 완하용 정제.
제1항에 있어서, 활택제가 스테아르산칼슘인 제산 및 완하용 정제.
제1항에 있어서, 원주판 형상의 상하 수평면에 돔형 형상을 가지며, 그 상하 수평면에서의 돔형 형상은 원주판 형상의 중심선의 직각 단면 형상에서 하기 (a), (b) 및 (c)의 요건
(a) 코너각 각도가 25∼45°
(b) 코너각 수평 거리가 0.30∼1.0 mm
(c) 컵 깊이가 0.6∼1.2 mm
를 만족하는 제산 및 완하용 정제.
제8항에 있어서, (a) 코너각 각도가 28∼40°인 제산 및 완하용 정제.
제8항에 있어서, (b) 코너각 수평 거리가 0.35∼0.85 mm인 제산 및 완하용 정제.
제8항에 있어서, (c) 컵 깊이가 0.65∼1.1 mm인 제산 및 완하용 정제.
제8항에 있어서, 직각 단면 형상에서의 수평면의 길이(직경)가 7∼11 mm인 제산 및 완하용 정제.
(1) 레이저 회절 산란법으로 측정된 평균 2차 입자경이 0.5∼10 ㎛인 산화마그네슘 입자, 결합제로서의 결정 셀룰로오스, 붕괴제-I로서의 크로스카르멜로스나트륨 및 활택제를 혼합하여 건식 조립하여 산화마그네슘 과립물을 만들고,
(2) 이어서 이 산화마그네슘 과립물에, 결합제로서의 결정 셀룰로오스, 붕괴제-II로서의 불용성 폴리비닐피롤리돈 및 활택제를 배합하고, 그리고
(3) 얻어진 과립물을 타정하는 것을 특징으로 하는 산화마그네슘 입자를 포함하는 제산 및 완하용 정제의 제조 방법.
제13항에 있어서, 산화마그네슘 과립물은 평균 입경이 250∼550 ㎛인 제산 및 완하용 정제의 제조 방법.
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