KR100843021B1

KR100843021B1 - 안정성이 개선된 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를포함하는 경구투여용 고형 제제

Info

Publication number: KR100843021B1
Application number: KR1020060087296A
Authority: KR
Inventors: 안흥만; 남기준; 노승주; 김영철
Original assignee: 주식회사 드림파마
Priority date: 2006-09-11
Filing date: 2006-09-11
Publication date: 2008-07-01
Also published as: KR20080023417A

Abstract

본 발명은 안정성이 개선된 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 포함하는 경구투여용 고형 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 고형 제제를 PVDC 재질의 포장재를 이용하여 포장함으로써 안정성을 더 증가시킨 경구투여용 고형 제제에 관한 것이다.

Description

안정성이 개선된 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 포함하는 경구투여용 고형 제제{Solid preparation comprising diethylpropione hydrochloride improved stability for oral administration}

본 발명은 안정성이 개선된 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 포함하는 경구투여용 고형 제제에 관한 것이다.

디에틸프로피온[diethylpropione; 2-(디에틸아미노)-1-페닐-1-프로파논; 암페프라몬(amfepramone)] 하이드로클로라이드는 자율 신경에 작용하는 약물로서, 중추신경계를 각성시켜 흥분감을 일으키고 장기간 다량 복용시 식욕을 감퇴시켜 체중을 감량시키며, 환각, 우울증, 정신분열증을 유발하기도 한다. 상기 약물은 1961년 독일의 피르마 템레르-베르케(Firma Temmler - Werke)사에 의해 최초로 합성되었고, 분자량은 241.76, 분자식은 C₁₃H₁₉NO·HCl이며, 구조는 하기 화학식 1로 표시된다.

상기 약물의 효능 및 효과는 적절한 체중감량의 방법인 식이요법 또는 운동요법만으로 반응하지 않는 환자에게 있어, 의학적 비만관리 하에서 지속되는 식이치료의 보조약물로서, 단기간(예를 들어, 몇 주) 동안 사용되거나 초기 체질량지수 (BMI)가 30㎏/㎡ 이상인 비만환자, 또는 다른 위험인자(예를 들어, 고혈압, 당뇨, 고지혈증)를 포함하고 체질량지수가 27㎏/㎡ 이상인 비만환자를 치료하는 것이다.

디에틸프로피온 하이드로클로라이드는 불안정한 물질로, 수분과 반응시 빠르게 가수분해되는 성질을 갖고 있어 흡습성(hygroscopic)이 강하므로 수분으로부터 보호되어야 한다. 특히 디에틸프로피온 하이드로클로라이드와 pH 사이의 안정성에 대한 상관관계는 일반적으로 공지된 사실과 같이 pH 3.5 이상에서 가수분해가 더욱 활발하게 진행되어 엔아민(enamine) 구조를 형성하고, 가수분해 생성물인 1-페닐-1,2-프로판디온(1-phenyl-1,2-propanedione)을 형성함으로써 급격히 불안정한 화합물로 변하므로, 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 주성분으로 하는 고형 제제는 유효기간 동안의 함량 저하 현상이 나타나 제품의 품질을 저하시킨다는 보고가 있다(J. Pharm. Sci. 1980. Oct 69. 1206-9.).

따라서, 고형 제제에 함유되어 있는 안정성에 문제가 있는 주성분이 수분과 pH 변화에 민감하게 변화하기 때문에, 주성분의 안정성이 저하되는 현상을 막기 위 한 연구가 꾸준히 진행되고 있다.

이러한 연구의 일 예로, 부프로피온 하이드로클로라이드(bupropion hydrochloride)에 대해 안정성을 개선하려는 연구가 많이 진행되어 왔으며, 하기와 같다.

미국 특허 제 5,358,970호에는 부프로피온 하이드로클로라이드와 안정화제를 함유하는 약학 조성물에 관하여 기재되어 있으며, 여기에서 사용된 안정화제는 약산(weak acid) 계열의 안정화제로 주성분의 안정성을 증가시켰고, 사용된 안정화제는 L-시스테인 하이드로클로라이드(L-cysteine hydrochloride), 글리신 하이드로클로라이드(glycine hydrochloride), 말릭산(malic acid), 소듐 메타비설파이드(sodium metabisulfide), 시트르산(citric acid), 주석산(tartaric acid) 및 L-시스테인 디하이드로클로라이드(L-cystine dihydrochloride) 등이다.

WO 99/33456에는 부프로피온 하이드로클로라이드와 안정화제로 무기산을 함유하는 약학 조성물에 관하여 기재되어 있으며, 상기 무기산으로는 염산, 질산, 인산 또는 황산 등을 사용하였다.

WO 99/33457에는 부프로피온 하이드로클로라이드와 안정화제로 디카복실산(dicarboxylic acid)을 함유하는 약학 조성물에 관하여 기재되어 있으며, 상기 디카복실산으로는 옥살산(oxalic acld), 숙신산(succinic acid), 아디핀산(adipic acid), 푸마르산(fumaric acid), 프탈산(phthalic acid) 등을 사용하였고, 이들 산의 양을 조절하면서 pH를 4.0~9.0으로 조절하여 주성분의 안정성을 증대시키는 방법을 사용하였다.

미국 특허 제 6,153,223호에는 부프로피온 하이드로클로라이드의 안정성을 증대시키기 위하여 (a) pH 3.5 이상에서 불안정한 약학 제제, 및 (b) 상기 약학 제제를 안정화시키기 위한 산성 약제학적으로 허용가능한 담체의 안정화 양의 혼합물을 포함하는 안정화된 약학 조성물에 관하여 기재하고 있다. 여기서 주로 사용된 방법은 강산인 염산, 질산, 황산, 인산 등을 이용하여 부프로피온 하이드로클로라이드를 pH 3.5 이하로 조절함으로써 주성분의 안정성을 증가시키는 방법을 이용하였다.

이와 같이 상기 공지된 기술들은 단지 약학 제제의 pH를 조절하기 위한 수단으로 약산 및 강산만을 사용함으로써 부프로피온 하이드로클로라이드의 안정성을 증대시키려 하였다.

특히, 미국 특허 제 6,153,223호에서 사용된 방법은 부프로피온 하이드로클로라이드가 pH 3.5 이하에서 가수분해가 지연되어 주성분의 함량의 안정성이 증가된다는 점만을 이용하여 제제의 pH를 3.5 이하로 낮추기 위하여 염산, 질산, 황산, 인산 등의 강산을 사용함으로써, 실질적인 제품 생산에 적용하기가 곤란한 문제점이 있다. 즉, 고형 제제 제조시 안정성을 증대시키기 위해 강산을 사용할 경우 1) 강산의 취급이 어렵고 위험하며, 2) 인체에 투여하는 의약품에는 가능한 한 강산의 사용이 배제되어야 하고, 3) 수분을 흡습함으로써 나타나는 정제의 팽윤(swelling) 현상, 또는 수분이 합습됨으로 인해 나타나는 경도가 저하되어 정제가 부서지는 현상 등의 문제점이 발생함으로 제품의 유효기간인 3년의 안정성 유지에 어려움이 생기게 되어, 실질적인 제품 생산에 적용하기가 곤란한 문제점이 생긴다.

따라서, 수분을 흡습함으로써 나타나는 정제의 팽윤 현상, 또는 수분이 합습됨으로 인해 나타나는 경도가 저하되어 정제가 부서지는 현상 등을 개선한 안정성이 향상된 약학 제제의 연구가 절실히 요구되고 있다.

이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 개선하고 안정성이 향상된 약학 제제에 대하여 연구하던 중, 디에틸프로피온 하이드로클로라이드, 미결정셀룰로오스, 시트르산 및 부틸히드록시아니솔을 포함하는 고형 제제에서 수분을 흡습함으로써 나타나는 정제의 팽윤 현상, 또는 수분이 합습됨으로 인해 나타나는 경도가 저하되어 정제가 부서지는 현상 등이 억제되고, 가수분해 현상을 지연시켜 제제의 함량 안정성이 우수하여짐을 확인하였다. 또한, 상기 고형 제제를 특정 재질의 포장재를 이용하여 포장하였을 때 색의 갈변화 현상 및 악취 등이 나타나지 않고 함량 안정성이 우수하여짐을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 제품 유효기간 동안 함량 안정성이 우수한 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 포함하는 경구투여용 고형 제제를 제공하고자 한다.

또한, 본 발명은 상기 고형 제제를 PVDC 재질의 포장재를 이용하여 포장함으로써 안정성을 더 증가시킨 경구투여용 고형 제제를 제공하고자 한다.

본 발명의 일 양태는 디에틸프로피온 하이드로클로라이드, 미결정셀룰로오스, 시트르산 및 부틸히드록시아니솔을 포함하는 경구투여용 고형 제제를 제공한다.

이하, 본 발명의 고형 제제에 포함되는 구성성분에 대해 상세히 설명한다.

일반적으로 정제의 제조시, 성형성 및 마손율을 감소시키기 위해 유당을 많이 사용한다. 그러나 본 발명에 따른 고형 제제의 주성분인 디에틸프로피온 하이드로클로라이드는 아민기를 갖고 있어 아미노기와 환원당인 유당의 카보닐기가 축합하는 초기단계, 중간단계 및 최종단계를 거쳐 갈색물질인 멜라노이딘(melanoidine)을 생성하는 반응, 일명 아미노-카보닐(amino-carbonyl) 반응이 일어나 정제의 갈변화 현상이 나타남으로 유당의 사용이 곤란하다. 따라서, 본 발명의 고형 제제에서는 유당 대신 셀룰로오스계 물질인 미결정셀룰로오스를 사용하였다.

본 발명에 따른 고형 제제에 포함되는 미결정셀룰로오스는, 타정시 분말 사이에 공극을 제거하고 분말간의 결합력을 향상시키는 역할을 한다. 일반적으로 정제 제조시에는 부형제 혼합물의 다양한 입자분포로 인해 입자 사이에 공극이 발생하고, 상기 공극에 공기가 차게 되어 분말의 밀도가 낮아지는 문제가 발생하게 된다. 본 발명에서는 미결정셀룰로오스를 사용함으로써 상기와 같은 문제점을 해결하였다.

상기 미결정셀룰로오스는 1) 평균입자 크기가 150 ㎛ ~ 180 ㎛이고, 2) 밀도(bulk density)가 1.2 g/㎤ ~ 1.4 g/㎤ 이며, 3) 안식각이 30°~ 40°이고, 4) 최대 수분 함유량이 5% 이내인 것이 바람직하다.

상기 미결정셀룰로오스는 고형 제제 총 중량에 대해 25~60 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 만일 미결정셀룰로오스의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우 정제의 성형이 곤란하여지고 마손율이 높아지게 된다.

본 발명에 따른 고형 제제에 포함되는 부틸히드록시아니솔은 항산화 효과가 우수하므로, 디에틸프로피온 하이드로클로라이드가 공기와 접촉시 빠르게 진행되는 갈변화 현상 및 산화성을 방지하기 위해 항산화제로 사용된다. 또한, 시트르산을 함께 사용하면 항산화 효과를 더욱 더 증대시키고, 수분과 접촉시 나타나는 갈변화 현상을 제거할 수 있다. 부틸히드록시아니솔의 농도는 고형 제제 총 중량에 대해 0.02 중량% 이상의 사용이 의약품에서 금지되어 있으며, 순도 98.5% 이상이고, 중금속 0.001% 이하이며, 증발잔류물이 0.01% 이하인 것이 바람직하다.

상기 부틸히드록시아니솔 및 시트르산은 고형 제제 총 중량에 대해 각각 0.01~0.02 중량% 및 1.0~5.0 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 만일 부틸히드록시아니솔 및 시트르산의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우 항산화 효과는 저하되고, 갈변화 현상이 나타나게 된다.

또한, 본 발명에 따른 고형 제제는 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 겔화전분, 콜로이달실리콘디옥사이드 및 스테아린산마그네슘을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 고형 제제에 포함되는 저치환히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스는 수분과 반응하여 팽윤되는 현상을 방지하는 역할을 한다. 상기 저치환히드록시프로필셀룰로오스는 1) 히드록시와 프로폭시의 비율이 11%이고, 2) 밀도가 0.32 g/㎤이며, 3) 비용적밀도(tapped density)가 0.56 g/㎤이고, 4) 평균입자 크기가 50 ㎛이며, 5) 안식각이 49°인 것이 바람직하다.

상기 저치환히드록시프로필셀룰로오스는 고형 제제 총 중량에 대해 15~35 중 량% 포함하는 것이 바람직하고, 상기 히드록시프로필셀룰로오스는 고형 제제 총 중량에 대해 0.1~5.0 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 만일 저치환히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우 가속 조건 하에서 정제가 수분과 반응하여 팽윤 현상 및 정제가 부서지는 현상이 나타나게 된다.

본 발명에 따른 고형 제제에 포함되는 겔화전분은, 고형 제제가 수분과 접촉시 발생하는 팽윤 현상을 방지하고 성형시 정제가 강한 결합력을 유지할 수 있게 하는 역할을 한다. 상기 겔화전분은 1) 아밀로즈 및 아밀로펙틴의 두 고분자로 구성된 구조(C₆H₁₀O₅)_n(상기에서, n = 300~1000)이고, 2) 10%의 수용액 분산액의 pH가 4.5~7.0이며, 3) 유동성이 18~23%이고, 4) 안식각이 40.7°이며, 5) 입자분포가 30~150 ㎛인 것이 바람직하다. 상기에서 안식각은 분체에 있어 유동성을 측정하는 수치로서, 분체를 자연적인 낙하로 일정높이에서 일정한 양을 낙하시킬 때 분체가 쌓이는 수평면과 경사면과의 각도를 의미하며, 안식각의 각도가 낮을수록 유동성이 좋고 각도가 높을수록 유동성이 낮다. 상기 겔화전분은 고형 제제 총 중량에 대해 1~10 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 만일 겔화전분의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우 정제가 수분과 접촉시 팽윤 현상이 나타나게 되고, 성형시 정제의 결합력이 약해지는 문제점이 생긴다.

본 발명에 따른 고형 제제는 타정 시 과립의 유동성을 개선하기 위하여, 콜로이달실리콘디옥사이드 및 스테아린산마그네슘을 포함한다. 상기 콜로이달실리콘 디옥사이드 및 스테아린산마그네슘은 고형 제제 총 중량에 대해 각각 1.0~8.0 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 만일 콜로이달실리콘디옥사이드 및 스테아린산마그네슘의 함량이 각각 1.0 중량% 미만이면 유동성이 저하되고 결합력도 낮아지게 되며, 8.0 중량%를 초과하면 정제 제조 시 캡핑이 발생하여 정제의 제조가 곤란하여 진다.

본 발명에 따른 고형 제제는 고형 제제 총 중량에 대해 디에틸프로피온 하이드로클로라이드 10~30 중량%, 미결정셀룰로오스 25~60 중량%, 시트르산 1.0~5.0 중량%, 및 부틸히드록시아니솔 0.01~0.02 중량%를 포함하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 따른 고형 제제는 고형 제제 총 중량에 대해 저치환히드록시프로필셀룰로오스 15~35 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 0.1~5.0 중량%, 겔화전분 1~10 중량%, 콜로이달실리콘디옥사이드 1.0~8.0 중량% 및 스테아린산마그네슘 1.0~8.0 중량%를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 포함하는 경구투여용 고형 제제는 기존의 시판되는 정제보다 붕해시간이 늦고, 정제의 경도가 높으며, 마손도가 낮아 정제의 운반 및 보관 시 파손되거나 부스러지는 현상을 감소시킬 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 포함하는 경구투여용 고형 제제는 현재 시판되는 제품과 동등한 용출율을 나타내며, 함량이 균일하고, 가속조건인 40℃ RH 75%에서 나정 상태로 보관할 시 팽윤 현상이 지연되어 시판되는 정제보다 정제가 부서지는 현상이 16배, 직경이 팽창하는 팽창율은 8.5 배, 두께가 팽창하는 팽창율은 6배 정도로, 수분에 의한 팽윤 현상 지연효과를 나타낸다.

본 발명의 다른 양태는 상기 고형 제제를 PVDC 재질의 포장재를 이용하여 포장함으로써 안정성을 더 증가시킨 경구투여용 고형 제제를 제공한다.

상기 PVDC 재질의 포장재는 수분과 반응시 빠르게 가수분해되는 성질을 막기 위한 것으로, 폴리비닐클로라이드(PVC; polyvinyl chloride)에 폴리비닐리덴클로라이드(PVDC; polyvinylidene chloride)가 코팅된 PVDC(DUPLEX) 재질의 포장재를 의미한다.

폴리비닐클로라이드(PVC)는 미국의 다우 케미칼사가 1939년 개발한 필름으로서, 일명 사란(Saran)이라고도 불리며, 피브이씨(PVC) 혹은 비닐로 불릴 정도로 플라스틱의 대명사로 사용되는 물질이다. 이 물질은 수분이나 공기의 차단성이 뛰어나고, 가격이 저렴하며, 투기도 및 투습도 등의 차단성과 내열성, 투명성 등이 우수하여 식품이나 의약품의 포장에 많이 사용되고 있다.

본 발명에 사용된 PVDC 포장재는 폴리비닐클로라이드(PVC) 시트에 공기에 대한 투기도와 물에 대한 투습도가 항층 강화된 폴리비닐리덴클로라이드(PVDC)를 다층(multi-layered) 코팅으로 완성한 무결점 투명필름이다. 상기 포장재의 하드(Hard) 부분은 폴리비닐클로라이드(PVC) 필름으로, 폴리비닐클로라이드의 두께는 250~300 ㎛이고, 코팅 부분은 폴리비닐리덴클로라이드(PVDC)가 40~90 g/㎥으로 코팅되어 듀플렉스(Duplex)로 제조된 블리스터(Blister) 전용 필름이다.

본 발명에 따른 고형 제제를 PVDC 재질의 포장재를 이용하여 포장하면, 고형 제제가 수분 및 공기와 차단됨으로써, 기존에 시판되는 제제에서 나타나는 함량의 저하 현상, 정제가 갈라지는 현상, 및 팽윤 현상 등 가수 분해시 나타나는 정제 성상의 갈변화 및 악취 등이 발생하지 않아 함량 안정성이 우수하다.

또한, 고형 제제의 포장재로 PVDC를 사용할 경우, 포장재로 PP 병이나 PTP를 사용하였을 때보다 가속조건에서 6개월 경과 후의 함량 안정성이 우수하다.

따라서, 본 발명에 사용된 PVDC 포장재는 주성분의 안정성이 더욱 증가되어 제품의 유효기간인 3년의 안정성을 유지할 수 있으므로, 디에틸프로피온 하이드로클로라이드의 함량 안정성을 유지시킬 수 있는 최적의 포장재이다.

본 발명에 따른 경구투여용 고형 제제는 통상의 방법에 의해 정제, 산제, 과립제, 캡슐제 등으로 제조가 가능하며, 바람직하게는 정제이다.

본 발명에 따른 경구투여용 고형 제제는 고형 제제 당 디에틸프로피온 하이드로클로라이드 20~30㎎ 포함하는 것이 바람직하며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하고, 디에틸프로피온 하이드로클로라이드의 일일 투여량은 약 0.3~1.5㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1~4 및 비교예 1~4 : 정제의 제조

시트르산, 부틸히드록시아니솔, 히드록시프로필 셀룰로오스를 정밀히 칭량하여 16호 체로 여과하고, 상기 성분들을 혼합 믹서에 투입하여 30분~1시간 동안 균질하게 혼합하였다. 상기 혼합물에 에탄올 및 정제수를 가하여 결합액을 조제하였다.

별도로 디에틸프로피온 하이드로클로라이드 및 미결정셀룰로오스를 정밀히 칭량하여 16호 체로 여과하고, 상기 성분을 혼합 믹서에 투입하여 30분~1시간 동안 균질하게 혼합하였다.

상기 혼합물에 에탄올 및 정제수로 제조된 결합액을 투입 후 혼합 믹서에서 연합물을 제조하였다. 연합물을 건조 정립한 후, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 겔화전분, 콜로이달실리콘디옥사이드, 스테아린산마그네슘을 정밀히 칭량하여 첨가하고 5~10분 동안 균질하게 혼합하였다. 이후, 상기 혼합물을 정제기를 이용하여 통상의 방법으로 타정하였다.

실시예 1~4 및 비교예 1~4의 정제에 포함되는 성분의 함량은 표 1에 나타내었다.

(단위 : 중량%)

원료명	실시예				비교예
원료명	1	2	3	4	1	2	3	4
디에틸프로피온 하이드로클로라이드	20.84	20.84	20.84	20.84	20.84	20.84	20.84	20.84
유당	-	-	-	-	44.13	48.66	-	-
미결정셀룰로오스	35.64	39.13	42.10	40.14	0.83	-	52.95	56.26
저치환히드록시프로필셀룰로오스	24.00	24.60	24.70	25.00	-	-	-	-
옥수수전분	-	-	-	-	-	9.00	-	4.87
크로스카멜로즈나트륨	-	-	-	-	-	-	13.33	-
겔화전분	4.50	4.60	5.00	5.00	1.70	13.00	-	-
포비돈					-	-	-	3.90
히드록시프로필셀룰로오스	2.00	1.50	1.00	2.00	-	-	-	-
시트르산	3.00	1.31	2.34	3.00	-	5.00	6.22	6.83
부틸히드록시아니솔	0.02	0.02	0.02	0.02	-	-	-	-
콜로이달실리콘디옥사이드	5.00	4.00	2.00	2.00	-	-	4.44	4.87
스테아린산마그네슘	5.00	4.00	2.00	2.00	32.50	0.50	2.22	2.43
탈크	-	-	-	-	-	3.00	-	-
합계	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0

실험예 1 : 정제의 붕해시험

상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제에 대하여, 대한약전 일반시험법 중, 붕해 시험법에 따라 하기와 같이 붕해 시험을 수행하였다.

타정이 완료된 정제 6정을 취해 대한약전 일반시험법 중, 붕해시험법에 수재되어 있는 시험기의 유리관에 1정씩 넣고, 시험기를 미리 37± 2℃의 온도로 유지하고, 액량(시험기가 최하로 내려갔을 때 시험기의 윗면이 액의 표면에 일치하도록 조절)을 조절한 비이커의 시험액에 담그고 1분간 29~32 왕복의 속도 및 진폭 53~57㎜로 일정시간 상하운동을 한 다음 시험기를 조용히 시험액에서 꺼내고 유리관 내의 정제의 상태를 관찰하였다.

이때, 물을 시험액으로 하고 보조판을 넣어 30 분간 상하운동을 시킨 다음 관찰하였을 때, 정제의 잔류물이 유리관 내에 없거나 있더라도 해면 상의 물질이라든가 또는 연질의 물질이 약간 있을 때에는 적합한 것으로 판정하고, 그 경과시간을 측정하였다.

결과는 표 2에 나타내었다.

구분	실시예				비교예
구분	1	2	3	4	1	2	3	4
붕해시간	10분 이내	10분 이내	10분 이내	10분 이내	5분 이내	5분 이내	7분 이내	30분 이상

표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 4에서 제조된 정제의 경우 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제보다 붕해시간이 늦음을 알 수 있다. 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제 모두 의약품의 약전 붕해시험 기준을 만족하였다. 즉 나정의 약전 붕해시험 기준인 30분 이내의 붕해 조건을 모두 만족하였으며, 의약품으로서 판매가 가능한 적합기준을 보였다.

실험예 2 : 정제의 경도시험

상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제 각각 10 정씩을 취하여 약학기전 테스트(PHARMA TEST PTB-411 serial No. 8736)용 정제의 경도측정 기기를 이용하여 측정하였다.

결과는 표 3에 나타내었다.

구분	실시예				비교예
구분	1	2	3	4	1	2	3	4
경도	8kp 이상	8kp 이상	8kp 이상	8kp 이상	2kp 이하	2kp 이하	7kp 이상	7kp 이상

표 3에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 정제는 8kp 이상의 경도를 보인 반면, 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제는 상대적으로 낮은 경도 수치를 보였다. 특히 비교예 1 및 2에서 제조된 정제는 2kp 이하로 본 발명에 따른 정제에 비해 경도가 상대적으로 낮았다.

실험예 3 : 정제의 마손도시험

상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제 각각 20 정씩을 취하여 약학기전 테스트(PHARMA TEST PTB-411 serial No. 8736)용 마손도 측정기기를 이용하여 측정하였다. 이때, 정제를 넣은 드럼(drum)의 길이는 29㎝이며, 4분간 100 회전으로 회전할 때, 충격으로 마손하여 생기는 분말의 양을 측정하였다.

결과는 표 4에 나타내었다.

구분	실시예				비교예
구분	1	2	3	4	1	2	3	4
마손도	0.1% 이하	0.1% 이하	0.1% 이하	0.1% 이하	0.5% 이상	0.5% 이상	0.3% 이상	0.3% 이상

표 4에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 정제의 마손도는 0.1% 이하를 나타낸 반면, 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제는 0.3% 이상으로 실시예 1 내지 4에서 제조된 정제와 비교시 상대적으로 높은 마손도를 보였다. 특히 비교예 1 및 2에서 제조된 정제는 0.5% 이상의 마손도를 나타내었다.

실험예 4 : 정제의 비교용출시험( 생체외 in vitro )

본 발명에 따른 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 포함하는 정제(실시예 3)와 현재 시판되는 정제(비교예 1)의 약효 동등성을 확인하기 위하여, 하기와 같은 비교용출시험을 수행하였다.

시험에 사용된 시험약과 대조약의 함량은 표시량과의 차이가 5% 이내인 것을 사용하였고, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, 물의 4개 조건에서 각 대조약과 시험약은 12개의 검체에 대해 시험하였다. 시험시간은 pH 1.2에서는 2 시간, 기타 시험액에서는 6시간 동안 측정하였다. 대조약의 평균 용출율이 85%를 넘는 시점에서 시험을 종료하였다.

<< 용출시험 조건>>

ㆍ 시험용기 : 대한약전 제 8 개정 제 2법(패들법)

ㆍ 회전속도 : 50 rpm

ㆍ 시험액의 양 : 정제수 (900 mL)

ㆍ 시험액의 온도 : 37.5± 0.5 ℃

ㆍ 시험액 : pH 1.2는 대한약전 제 8개정 붕해시험법의 제 1액,

pH 6.8은 분해시험법의 제 2액,

pH 4.0은 영국약전, 인산 완충액 pH 4.0을 사용하였다.

ㆍ 분석시료 채취시간 : 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분, 180분, 240분, 300분, 360분

디에틸프로피온 하이드로클로라이드 표준품 27.7 ㎎을 정밀하게 달아 10 ㎖의 각 용출액 (pH 1.2, pH 4.0, 물, pH 6.8)에 녹인 후 여기서 각각 10 ㎖를 취하여 각각의 용출액으로 100 ㎖로 표선을 맞춘 후 표준액으로 하였다.

별도로 용출 시험기의 12개의 용기에 정해진 용량의 용출 매질을 채우고, 용출 매질을 37.5± 0.5 ℃로 가온한 후 12개의 각 용기에 대조약이나 혹은 시험약을 1 정씩 넣고 정해진 속도에서 용출시험기를 가동하면서 용기의 안쪽 바닥과 패들의 거리는 2.5± 0.2 ㎝를 유지하도록 하고, 정해진 시간 간격의 마지막에 10 ㎖를 취하고, 와트만 여과지(Whatman filter pater no. 41) 혹은 이와 동등한 것으로 여과하여 검액으로 하였다. 이때 정해진 시간에 용출매질표면과 패들은 맨 윗부분의 중간 부분이면서 용기 벽에서 1 ㎝ 이상 떨어진 부분에서 검액을 취하였다.

검액 및 표준품 50 ㎕를 가지고 함량균일성 실험의 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 검액 및 표준액의 피크면적 At 및 As를 구하였다.

결과는 표 5에 나타내었다.

시험액	시험군	평균 용출율(%) (평균±표준편차)
시험액	시험군	5분	10분	15분	30분	45분	60분	90분
pH 1.2	실시예 3	77.2±4.3	92.3±1.8	92.7±1.3	93.0±0.8	-	-	-
pH 1.2	비교예 1	34.6±4.4	65.4±2.5	86.5±0.4	91.9±3.8	-	-	-
pH 4.0	실시예 3	68.6±2.5	87.7±6.9	89.2±4.0	91.3±3.8	-	-	-
pH 4.0	비교예 1	73.8±2.9	83.2±0.8	86.5±1.6	97.0±0.3	-	-	-
pH 6.8	실시예 3	57.7±1.8	86.3±1.3	90.9±0.8	95.5±2.9	-	-	-
pH 6.8	비교예 1	28.4±2.7	65.1±2.3	87.0±0.6	97.9±1.1	-	-	-
물	실시예 3	93.3±4.0	94.2±2.0	94.3±2.0	94.3±2.0	-	-	-
물	비교예 1	35.2±2.8	70.7±2.8	90.8±3.4	96.3±3.4	-	-	-

표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 포함하는 정제(실시예 3)와 현재 시판되는 정제(비교예 1)는 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 물에서 용출 후 각 15분에서 동등한 용출율을 보였다. 따라서, 본 발명에 따른 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 포함하는 제제는 현재 시판되는 제품과 동등한 물성을 나타냄으로 in vitro Test 결과가 동등함을 알 수 있다.

실험예 5 : 정제의 함량 균일성 실험

상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 함유하는 정제에 대한 경도, 마손도, 붕해 시험에서 가장 바람직한 결과를 보인 실시예 3에서 제조된 정제를 선택하여 하기와 같은 방법으로 함량균일성 실험을 수행하였다.

디에틸프로피온 하이드로클로라이드 표준품 40.0 ㎎을 250㎖ 용량플라스크에 넣고, 0.1 N 염산 250 ㎖를 넣어 160 ㎍/㎖의 농도로 맞추고, 상기액 5 ㎖를 취해 100㎖ 용량의 플라스크에 넣은 후 이동상으로 희석하여 표선을 맞추어 표준액으로 하였다.

이동상은 별도로 136.1 g의 제일 인산 칼륨(monobasic potassium phosphate)을 900 ㎖의 물에 녹이고, 4.3 ㎖의 인산을 넣은 후 물로 1000 ㎖로 맞추어 인산 완충액을 만든 후, 물, 아세트니트릴, 인산 완충액, 1.0 M 소듐 니트레이트(sodium nitrate)를 각각 730 : 200 : 50 : 20으로 혼합한 후 가스를 제거하여 만들었다.

별도로, 상기 실시예 3에서 제조된 정제 약 20정 이상을 취하여 그 무게를 정밀히 달고 분말로 분쇄하여 디에틸프로피온 하이드로클로라이드 40 ㎎에 해당하는 양을 정밀히 칭량하여 250㎖ 용량의 플라스크에 넣고, 0.1 N 염산 200 ㎖를 넣고 45분 동안 교반한 후, 0.1 N 염산으로 표선을 맞추었다. 여과기를 사용하여 여과한 후, 처음 25 ㎖는 버리고 그 다음 5 ㎖를 취해 100 ㎖ 용량플라스크에 넣은 후 이동상으로 표선을 맞추고, 이 용액을 검액으로 사용하였다.

결과는 표 6에 나타내었다.

<분석조건>

- 장 치 : Waters alliance

- 검출기 : Alliance waters 2487 Dual λ absorbance detector

- 컬 럼 : Thermo Hypersil 250 X 4.6, 5 ㎛

- 유 속 : 1 ㎖/min

	1회	2회	3회	4회	5회
함량(%)	99.33%	99.50%	99.48%	99.36%	99.42%

표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 함유하는 정제(실시예 3)의 함량이 균일하게 나타남을 확인하였다.

실험예 6 : 가속 조건에서 정제의 성상 및 팽윤 현상 안정성 실험

상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 함유하는 정제를 가속조건, 40℃ RH에서 나정 상태로 보관하고, 정제의 성상 및 팽윤 현상에 대한 안정성 실험을 실시하였다.

결과는 표 7에 나타내었다.

구분		초기	30분	60분	120분	240분	360분	480분
실시예 1	성상변화	양호	양호	양호	양호	양호	양호	양호
	직경변화	0%	1%↑	1%↑	2%↑	3%↑	4%↑	5%↑
	두께변화	0%	1%↑	3%↑	4%↑	5%↑	7%↑	9%↑
실시예 2	성상변화	양호	양호	양호	양호	양호	양호	양호
	직경변화	0%	1%↑	1%↑	2%↑	4%↑	5%↑	6%↑
	두께변화	0%	1%↑	3%↑	3%↑	6%↑	7%↑	9%↑
실시예 3	성상변화	양호	양호	양호	양호	양호	양호	양호
	직경변화	0%	1%↑	1%↑	2%↑	3%↑	4%↑	5%↑
	두께변화	0%	1%↑	3%↑	4%↑	5%↑	6%↑	7%↑
실시예 4	성상변화	양호	양호	양호	양호	양호	양호	양호
	직경변화	0%	1%↑	2%↑	3%↑	4%↑	5%↑	7%↑
	두께변화	0%	1%↑	3%↑	5%↑	5%↑	8%↑	10%↑
비교예 1	성상변화	양호	부서짐	부서짐	터짐	-	-	-
	직경변화	0%	3%↑	8%↑	17%↑	측정곤란	측정곤란	측정곤란
	두께변화	0%	5%↑	18%↑	30%↑	측정곤란	측정곤란	측정곤란
비교예 2	성상변화	양호	부서짐	부서짐	터짐	-	-	-
	직경변화	0%	3%↑	8%↑	17%↑	측정곤란	측정곤란	측정곤란
	두께변화	0%	5%↑	18%↑	30%↑	측정곤란	측정곤란	측정곤란
비교예 3	성상변화	양호	부서짐	부서짐	터짐	-	-	-
	직경변화	0%	3%↑	8%↑	17%↑	측정곤란	측정곤란	측정곤란
	두께변화	0%	5%↑	18%↑	30%↑	측정곤란	측정곤란	측정곤란
비교예 4	성상변화	양호	부서짐	부서짐	터짐	-	-	-
	직경변화	0%	3%↑	8%↑	17%↑	측정곤란	측정곤란	측정곤란
	두께변화	0%	5%↑	18%↑	30%↑	측정곤란	측정곤란	측정곤란

표 7에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 포함하는 정제(실시예 1 내지 4)는 비교예 1 내지 4에서 제조한 정제보다, 팽윤 현상이 지연되어 정제가 부서지는 현상은 16배, 직경이 팽창하는 팽창율은 8.5배, 두께가 팽창하는 팽창율은 6배 정도로, 수분에 의한 팽윤 현상 지연효과를 나타내었다.

실험예 7 : 가속 조건에서 정제의 함량 안정성 실험

상기 실시예 3에서 제조한 정제를 각각의 포장용기에 충진한 후, 가속조건 35℃ RH 75%와 40℃ RH 75%에서 6개월 동안 안정성 실험을 실시하여 정제의 성상과 함량의 안정성을 관찰하였다.

결과는 표 8에 나타내었다.

구분		초기	1개월	2개월	3개월	4개월	5개월	6개월
35℃ RH 75%	PP병	99.13%	95.45%	91.40%	87.57%	85.24%	80.17%	75.21%
	PTP	99.13%	96.55%	94.38%	91.21%	88.54%	84.69%	82.55%
	PVDC	99.13%	99.11%	99.09%	99.07%	99.06%	99.05%	99.00%
40℃ RH 75%	PP병	99.13%	95.18%	91.02%	85.38%	81.29%	77.25%	72.25%
	PTP	99.13%	96.35%	93.13%	91.23%	88.54%	84.15%	80.14%
	PVDC	99.13%	98.62%	98.34%	98.34%	98.20%	98.16%	98.11%

표 8에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 포함하는 정제(실시예 3)를 포장재로 PVDC를 사용하여 포장할 경우, PP 병이나 PTP의 포장재로 포장을 한 경우보다 가속조건에서 6개월 경과 후의 함량 안정성이 우수한 것을 확인하였다.

본 발명에 따른 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를 포함하는 경구투여용 고형 제제는 수분을 흡습함으로써 나타나는 정제의 팽윤 현상, 또는 수분이 합습됨으로 인해 나타나는 경도가 저하되어 정제가 부서지는 현상 등이 억제되고, 가수분해 현상을 지연시켜 제제의 함량 안정성이 우수한 효과가 있다. 또한, 상기 고형 제제를 PVDC 재질의 포장재를 이용하여 포장하였을 경우 색의 갈변화 현상 및 악취 등이 나타나지 않고 함량 안정성이 더 우수하여지는 효과가 있다.

Claims

디에틸프로피온 하이드로클로라이드 10~30 중량%, 미결정셀룰로오스 25~60 중량%, 시트르산 1.0~5.0 중량%, 및 부틸히드록시아니솔 0.01~0.02 중량%를 포함하는 경구투여용 고형 제제.
청구항 1에 있어서, 상기 고형 제제는 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 겔화전분, 콜로이달실리콘디옥사이드 및 스테아린산마그네슘을 추가로 포함하는 경구투여용 고형 제제.
삭제
청구항 2에 있어서, 상기 고형 제제는 고형 제제 총 중량에 대해 저치환히드록시프로필셀룰로오스 15~35 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 0.1~5.0 중량%, 겔화전분 1~10 중량%, 콜로이달실리콘디옥사이드 1.0~8.0 중량% 및 스테아린산마그네슘 1.0~8.0 중량%를 추가로 포함하는 경구투여용 고형 제제.
청구항 1, 2 및 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 제제는 PVDC 재질의 포장재를 이용하여 포장한 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형 제제.
청구항 5에 있어서, 상기 PVDC 재질은 폴리비닐클로라이드(PVC; polyvinyl chloride)에 폴리비닐리덴클로라이드(PVDC; polyvinylidene chloride)가 코팅된 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형 제제.
청구항 1, 2 및 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 제제는 정제, 산제, 과립제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형 제제.