JPWO2011030659A1

JPWO2011030659A1 - 制酸・緩下用錠剤

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Publication number: JPWO2011030659A1
Application number: JP2011530796A
Authority: JP
Inventors: 北島　秀明; 秀明北島; 史朗堀江; 高明久保; 成人河邊; 友孝穴吹
Original assignee: Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2009-09-08
Filing date: 2010-08-20
Publication date: 2013-02-07
Anticipated expiration: 2030-08-20
Also published as: CA2772750A1; KR20120064071A; CN102481315A; TWI466689B; AU2010293637A1; TW201109042A; HK1171381A1; BR112012005163A2; RU2012113740A; JP5696050B2; CN102481315B; EP2476423A1; RU2501561C1; WO2011030659A1; MX2012002789A; EP2476423A4; AU2010293637B2; KR101560438B1; US20120156293A1

Abstract

【課題】打錠化した錠剤の優れた崩壊性（以下この特性を“短時間崩壊性”と略称することがある）の長期間持続性を有し、かつ錠剤の強度を高めて優れた形状保持安定性を有する錠剤を提供すること。【解決手段】酸化マグネシウム粒子を主成分とする錠剤であって、該錠剤は（ａ）該酸化マグネシウム粒子は、レーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が０．５〜１０μｍであり、（ｂ）該酸化マグネシウム粒子の含有割合が８５〜９６重量％であり、（ｃ）結合剤としての結晶セルロースの含有割合が２〜８重量％であり、（ｄ）崩壊剤−Ｉとしてクロスカルメロースナトリウムの含有割合が０．８〜２．５重量％であり、（ｅ）崩壊剤−ＩＩとして不溶性ポリビニルピロリドンの含有割合が１〜３．５重量％であり、かつ（ｆ）滑沢剤の含有割合が０．５〜２重量％であることを特徴とする制酸・緩下用錠剤。【選択図】図１

Description

本発明は酸化マグネシウム粒子を主成分とする制酸・緩下用錠剤に関する。さらに詳しくは、錠剤中の酸化マグネシウム粒子の含有率が８５重量％以上と高く、崩壊時間が１０秒以下と短く、しかもその短い崩壊時間の特性が長期間持続する制酸・緩下用錠剤に関する。また本発明は、酸化マグネシウム粒子が高含有率にも拘らず摩損や端欠けが極めて少ない、形状保持安定性に優れた制酸・緩下用錠剤にも関する。さらに本発明は前述の特性を備えた酸化マグネシウム粒子を主成分とする制酸・緩下用錠剤の製造方法にも関する。

従来、酸化マグネシウム粒子を主成分とする錠剤は、制酸乃至緩下用の錠剤として知られ、最近その使用量は拡大しつつある。この酸化マグネシウム粒子を含有する錠剤は、酸化マグネシウム粒子に結合剤や崩壊剤などの添加剤を配合し、打錠化して製造される。本出願人は崩壊時間が１０秒以下と短かく、従って服用時に飲み易い、酸化マグネシウム粒子高含有の錠剤を先に提案した（特許文献１参照）。

この特許文献１記載の錠剤は、特定平均２次粒径を有する酸化マグネシウム粒子の含有割合が８８〜９７重量％であり、結合剤として結晶セルロースやデンプンを１〜１０重量％、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムやカルボキシスチームナトリウムを１〜３．５重量％含有する組成を有している。この錠剤は、硬い酸化マグネシウム粒子が打錠化し易い組成であるのであり、しかも得られた錠剤の崩壊時間は１０秒以下であって服用し易いものである。

特開２００３−１４６８８９号公報

前記特許文献１記載の錠剤は、打錠化し易くかつ飲み易い優れた酸化マグネシウム含有錠剤である。しかしこの錠剤は、乾燥状態で保持すると、その優れた崩壊性は比較的長時間持続するが、通常の温度および湿度条件下に保持すると、崩壊時間が遅延することが判明した。殊に錠剤（裸錠）について要求されている加速試験（４０℃、ＲＨ−７５％）の条件下で保持すると、前記錠剤は短かい崩壊時間の特徴が４〜６日で損なわれることが判明した。その原因は、明らかではないが、高い湿度条件下では、錠剤の表面における酸化マグネシウム粒子結晶の一部が吸湿し、難溶性の水酸化マグネシウムに変化することおよび崩壊剤の成分が吸湿により増粘化することなどの理由によるものと推定される。
また前記錠剤は打錠化が容易で錠剤として成形し易いという利点をしていたが、得られた錠剤の割れ、摩損および端欠けが少なからず発生し、その改良が要望されていた。

そこで本発明者らは、打錠化した錠剤の優れた崩壊性（以下この特性を“短時間崩壊性”と略称することがある）の長期間持続性を有し、かつ錠剤の強度を高めて優れた形状保持安定性を有する錠剤を提供することを目的として研究を進めた。

その結果、崩壊剤として特定の２種類の化合物を特定割合で使用すると、特定の結合剤との併用と相俟って、得られた錠剤は、通常の湿度条件に保持しても、その短時間崩壊性は長期間持続されることが見出された。その理由は恐らく２種類の崩壊剤と結合剤が互いに作用し、酸化マグネシウム粒子結晶の一部が水酸化マグネシウムに変化するのを抑制し、しかも崩壊剤自体の増粘化を防止しているものと本発明者らは推察している。
また本発明者らの研究によれば、錠剤の形状を特定形状とすることにより、打錠障害の発生が少なく、得られた錠剤の摩損や端欠けが少なく形状保持安定性の優れた錠剤が得られることが判った。この形状保持安定性の効果は、特定形状によることばかりでなく、２種類の崩壊剤と結合剤の組合せによることも寄与しているものと考えられる。

本発明によれば、酸化マグネシウム粒子を主成分とする錠剤であって、該錠剤は（ａ）該酸化マグネシウム粒子は、レーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が０．５〜１０μｍであり、（ｂ）該酸化マグネシウム粒子の含有割合が８５〜９６重量％であり、（ｃ）結合剤としての結晶セルロースの含有割合が２〜８重量％であり、（ｄ）崩壊剤−Ｉとしてクロスカルメロースナトリウムの含有割合が０．８〜２．５重量％であり、（ｅ）崩壊剤−ＩＩとして不溶性ポリビニルピロリドンの含有割合が１〜３．５重量％であり、かつ（ｆ）滑沢剤の含有割合が０．５〜２重量％であることを特徴とする制酸・緩下用錠剤が提供される。

さらに本発明の制酸・緩下用錠剤は、下記態様であることが好ましい。
（１）該酸化マグネシウム粒子は、レーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が１〜７μｍであること、
（２）該酸化マグネシウム粒子の含有割合が８８〜９２重量％であること、
（３）結合剤としての結晶セルロースの含有割合が４〜６重量％であるこ
と、
（４）崩壊剤−Ｉとしてのクロスカルメロースナトリウムの含有割合が１．２〜１．８重量％であること、
（５）崩壊剤−ＩＩとしての不溶性ポリビニルピロリドンの含有割合が１．５〜２．８重量％であること、
（６）滑沢剤がステアリン酸カルシウムであること、
（７）円柱板状の上下水平面にドーム型形状を有し、その上下水平面におけるドーム型形状は、円柱板状の中心線の直角断面形状において、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の要件、
（ａ）隅角角度が２５〜４５゜
（ｂ）隅角水平距離が０．３０〜１．０ｍｍ
（ｃ）カップ深さが０．６〜１．２ｍｍ
を満足すること、
（８）前記直角断面形状において（ａ）隅角角度が２８〜４０゜であるこ
と、
（９）前記直角断面形状において、（ｂ）隅角水平距離が０．３５〜０．８５ｍｍであること、
（１０）前記直角断面形状において（ｃ）カップ深さが０．６５〜１．１ｍｍであること、
（１１）前記直角断面形状における水平面の長さ（直径）が７〜１１ｍｍであること、
また、本発明によれば、（１）レーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム粒子、結合剤としての結晶セルロース、崩壊剤−Ｉとしてのクロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤を混合して乾式造粒して酸化マグネシウム顆粒物を作り、
（２）次いでこの酸化マグネシウム顆粒物に、結合剤としての結晶セルロース、崩壊剤−ＩＩとしての不溶性ポリビニルピロリドンおよび滑沢剤を配合し、そして
（３）得られた顆粒物を打錠することを特徴とする酸化マグネシウム粒子を主成分とする制酸・緩下用錠剤の製造方法が提供される。
前記酸化マグネシウム顆粒物は平均粒径が２５０〜５５０μｍであることが好ましい。

本発明によれば、高い含有率で酸化マグネシウム粒子を含む錠剤であって、服用により口腔内で短時間で崩壊し、しかもその短時間崩壊性が長期間持続した飲み易い制酸・緩下用錠剤が提供される。その上本発明の錠剤は打錠し易く、得られた錠剤は摩損や端欠けが殆んど発生せず、形状保持安定性が優れたものである。また本発明によれば前記錠剤の製造方法も提供される。

本発明の錠剤において、好ましい形状を有する錠剤を示すものであり、この好ましい形状の錠剤は、円柱板状の上下水平面にドーム形状を有する。その中心線に沿った垂直断面構造を示す。

以下、本発明の制酸・緩下用錠剤およびその製造方法についてさらに詳細に説明する。

本発明において使用する酸化マグネシウム粒子は、レーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜７μｍである。この粒子径を有する酸化マグネシウム粒子を使用し、前述した特定の結合剤と崩壊剤とを組合せることによって、錠剤中の酸化マグネシウム粒子が８５重量％〜９６重量％、好ましくは８８重量％〜９２重量％高含有割合の錠剤が得られる。

打錠化に供する酸化マグネシウム粒子は、粉末状でよく、また顆粒状のいずれでもよいが、後述する顆粒状の方が打錠機の摩耗防止効果に優れ、しかもより形状保持安定性に優れた高含有量の錠剤を得ることができる。

酸化マグネシウム粒子は通常水酸化マグネシウム粒子を焼成して得られるが、レーザー回折散乱法による平均２次粒子径が１〜１０μｍの水酸化マグネシウムを７００〜１，０００℃で焼成した酸化マグネシウム粒子は、前記した平均２次粒子径を有していて、錠剤化した場合崩壊性に優れた錠剤が得られる。

本発明の錠剤においては、結合剤として結晶セルロースが使用される。結晶セルロースは、錠剤中２〜８重量％、好ましくは４〜６重量％の割合で使用される。

本発明の錠剤においては、２種類のタイプの崩壊剤が使用される。すなわち、崩壊剤−Ｉとしてクロスカルメロースナトリウム、崩壊剤−ＩＩとして不溶性ポリビニルピロリドンが使用される。崩壊剤−Ｉとしてのクロスカルメロースナトリウムは錠剤中０．８〜２．５重量％、好ましくは１．２〜１．８重量％の割合で使用される。また崩壊剤−ＩＩとしての不溶性ポリビニルピロリドンは、錠剤中１〜３．５％重量、好ましくは１．５〜２．８重量％の割合で使用される。崩壊剤−ＩＩとしての不溶性ビニルピロリドンは、可溶性ポリビニルピロリドンを架橋化して不溶性化したものである。ここで不溶性とは、水、メタノール、エタノールまたはジエチルエーテルに対して難不溶性乃至不溶性であることを意味する。可溶性のポリビニルピロリドンは、本発明の錠剤中に崩壊剤として使用した場合、短時間崩壊性を持続させる効果はない。崩壊剤−ＩＩとしての不溶性ポリビニルピロリドンは、一般名クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）として市販され、具体的には、ＫｏｌｌｉｄｏｎｅＣＬ（商標名）としてＢＡＳＦＪＡＰＡＮ社より販売されている。

本発明の錠剤において滑沢剤が配合される。
この滑沢剤としては、例えばステアリン酸およびその塩（Ｎａ，Ｍｇ，Ｃａ塩）等がある。好ましくはステアリン酸塩、特にステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムであるが、最も有効なものは、ステアリン酸カルシウムである。これら滑沢剤は、多すぎると崩壊遅延となり、少なすぎると杵、臼に付着する。従って、滑沢剤の添加量は０．５〜２重量％が好ましく、さらに好ましくは、０．８〜１．５重量％である。

本発明の錠剤を製造するには、前記した酸化マグネシウム粒子、結合剤、崩壊剤−Ｉ、崩壊剤−ＩＩおよび滑沢剤を所定の割合で混合し、打錠すればよいが、好ましくは後述するように顆粒物を作成し、その顆粒物を打錠化することが好ましい。

その際、打錠圧は一錠当りのパンチ圧として５〜１２ｋＮが好ましく、６〜１０ｋＮがより好ましい。杵の形状はＲ面の他、隅角Ｒ、隅角平面、隅丸平面等のいずれであってもよい。

本発明による錠剤は、高含有割合で酸化マグネシウム粒子を配合させることができ、また、水と共に服用すると口中で速やかに崩壊するために飲み易い錠剤となる。

また本発明の錠剤は、形状保持安定性に優れ、後述する加速試験の結果、短時間崩壊性の特性は長期間保持されていた。

本発明の錠剤の大きさおよび形状は、通常の経口用の錠剤と特に変わるものではない。直径は５〜１２ｍｍ、好ましくは６〜１０ｍｍ、特に好ましくは６〜９ｍｍが適当である。また厚みは２〜６ｍｍ、好ましくは２〜５ｍｍ、特に好ましくは２．５〜４．５ｍｍが適当である。さらに一錠当りの重量は１００〜1，０００ｍｇ、好ましくは１５０〜８００ｍｇ、最も好ましくは２００〜６００ｍｇが望ましい。

本発明者らの研究によれば、前記した各成分を後述のような方法で混合し、顆粒物とし、得られた顆粒物を打錠化することにより、形態保持安定性および短時間崩壊性が特に優れた錠剤が得られることが判明した。

すなわち本発明によれば、下記錠剤の製造方法が提供される。
（１）レーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム粒子、結合剤としての結晶セルロース、崩壊剤−Ｉとしてのクロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤を混合して乾式造粒して酸化マグネシウム顆粒物を作り、
（２）次いでこの酸化マグネシウム顆粒物に、結合剤としての結晶セルロース、崩壊剤−ＩＩとしての不溶性ポリビニルピロリドンおよび滑沢剤を配合し、そして
（３）得られた顆粒物を打錠することを特徴とする酸化マグネシウム粒子を主成分とする制酸・緩下用錠剤の製造方法。

上記製造方法は一旦顆粒物を作り、得られた顆粒物を打錠化すること、崩壊剤−Ｉは顆粒物の作成時に配合され崩壊剤−ＩＩは、顆粒物とした後に配合されることに特徴を有している。結晶性セルロースは、顆粒物の作成時と、顆粒物とした後の２度配合されるが、それぞれ同じ結晶セルロースでもよいが、別の結晶セルロースであってもよい。また顆粒物の平均粒径は２５０〜５５０μｍ、好ましくは３００〜５００μｍが望ましい。

さらに本発明者の研究によれば、錠剤の形状が下記に示す形状であることによって、打錠し易く、欠損率の少ない錠剤が得られ、しかも得られた錠剤は形状保持安定性の極めて優れたものであることが判明した。特に得られた錠剤は、摩損や端欠けなどが発生しにくい錠剤となる。

すなわち本発明によれば、錠剤の好ましい形状として円柱板状の上下水平面にドーム型形状を有し、その上下水平面におけるドーム型形状は、円柱板状の中心線の直角断面形状において、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の要件、
（ａ）隅角角度が２５〜４５゜、好ましくは２８〜４０°
（ｂ）隅角水平距離が０．３０〜１．０ｍｍ、好ましくは０．３５〜０．
８５ｍｍ
（ｃ）カップ深さが０．６〜１．２ｍｍ、好ましくは０．６５〜１．１
ｍｍ
を満足する制酸・緩下用錠剤が提供される（以下この錠剤を“錠剤Ａ”と称することがある）。

以下本発明の好ましい錠剤Ａの形状について図面により説明する。
図１は、錠剤Ａの円柱形状における中心線１に沿って垂直方向の断面構造を示すものである。図１に示すように、錠剤Ａの中心線に沿って垂直方向の断面構造（以下単に“断面形状”ということがある）は、中心線１を中心軸として左右が対象であり、また円柱板状は、上部水平面２−ａ、下部水平面２−ｂ、周囲側面３−ａおよび周囲側面３−ｂの４つの辺から形成される４辺形を基本骨格とし、この基本骨格の上部水平面２−ａ上にドーム型形状および下部水平面２−ｂ上にもドーム型形状を有している。この上部水平面上のドーム型形状と下部水平面上のドーム型形状は上下方向で対象に同じ形状を有している。

本発明の錠剤Ａは、断面形状において下記（ａ）〜（ｅ）の特徴を有している。
（ａ）円柱板状に基づく４辺形の基本骨格を有すること、
（基本骨格部分は丸い板状形状である）
（ｂ）その上部水平面２−ａの両端部からドーム型形状の直線状の辺８がなす水平面から角度θ（“隅角角度”という）が２５〜４５°であること、
（ｃ）前記隅角角度の直線状の辺８の長さを、上部水平面に投影した距離９（“隅角水平距離”という）が０．３５〜０．８５ｍｍであること、
（ｄ）上部水平面からのドーム型形状の頂点までの中心線の長さ７（“カップ深さ”という）が０．６５〜１．１ｍｍであること、
（ｅ）中心線１を中心軸として左右対象であり、また上部水平面上と下部水平面上におけるドーム型形状は上下対象の形をしていること、
さらに本発明の錠剤は断面形状において、上ドーム水平面４−ａ上に形成されるドーム型形状は、単一の曲率Ｒ（“曲率Ｒ”という）を有する円形の一部であることが望ましく、その曲率Ｒの径（半径）は、７〜２５ｍｍ、好ましくは８〜２２ｍｍであるのが有利である。

本発明の錠剤Ａは、断面形状が前記（ａ）〜（ｅ）に示した形状および長さを有していることが特徴である。
そのうち、隅角角度θが２５〜４５°、好ましくは２８〜４０°、特に好ましくは２９〜３３°であり、この隅角角度を形成する水平面端部からの辺８が直線状であり、その直線状の長さが一定の長さであることが肝要である。

つまり、本発明の錠剤Ａの断面形状は上下水平面上に形状されるドーム型の形状が、水平面の端部から直線状の部分（直線状の辺８）および曲率Ｒを有する円の一部の部分よりなる二段構造を有していることに特徴を有している。

この二段構造に基づいて、打錠時において固体粒子の圧縮によって空気がスムーズに抜け、しかも強固な形状となり、得られた錠剤は、衝撃や錠剤同志の接触によって摩損や端欠けが殆ど発生しないものとなる。水平面の端部から直接曲線を有するドーム型の形状を有する錠剤を打錠した場合、その角度が大略３０°であっても空気の抜けが充分に起こらず、摩損や端欠の多い錠剤となることがある。

本発明の錠剤Ａは、断面形状において、隅角水平距離９が０．３〜１．０ｍｍ、好ましくは０．３５〜０．８５ｍｍであることが望ましい。またカップ深さ７は０．６〜１．２ｍｍ、好ましくは０．６５〜１．１ｍｍであることが望ましい。

本発明の錠剤Ａは酸化マグネシウム粒子を主成分とするものであり、１個当たりの錠剤が、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの重量のものを対象としている。本発明の錠剤の大きさは、厚みおよび直径を変えることによって錠剤の重量を変化させることができる。錠剤の直径５（上部および下部の水平面の長さ）は６〜１４ｍｍ、好ましくは７〜１１ｍｍが適当であり、厚さ６は４〜６ｍｍ、好ましくは４．２〜５．６ｍｍが適当である。直径５と厚み６は所望する錠剤１個当たりの重量に基いて前記範囲から適当に決めればよい。

本発明によれば、酸化マグネシウム粒子を高含有率で含有し、圧縮打錠された錠剤であって、その形状を特定化することによって、圧縮打錠工程、輸送工程、貯蔵工程、包剤化工程や販売工程などにおいて、錠剤の摩損や端欠けが極めて少なく、形状保持安定性に優れた錠剤を提供することができる。特に本発明による酸化マグネシウム粒子含有錠剤は、酸化マグネシウム粒子の含有率の高い割合とすることができ、しかも形状安定性に極めて優れており、経口投与した場合、崩壊時間が大変短く飲み易く、かつその崩壊性が持続するという長所を有している。

本発明の錠剤は、制酸あるいは緩下用のために経口投与される。その投与量は目的あるいは病状によって左右される。標準的には成人１人当り、１日2ｇが投与される。この2ｇは、通常平均的には６〜８錠に相当し、１日に１回〜３回に分けて投与することができる。

以下、実施例を揚げて本発明の錠剤を具体的に説明する。
実施例および比較例において、錠剤の（a）硬度、（b）崩壊時間、（c）摩損度、（d）錠剤厚み、（e）顆粒の粒度分布、（f）顆粒の平均粒子径、（g）顆粒のかさ密度は以下に記載する測定法によって測定された値を意味する。
（ａ）硬度
錠剤硬度計 DC-50（岡田精工（株））を用いて、錠剤硬度を測定し
た。
（ｂ）崩壊時間
「第15局改正日局試験法、一般試験法・崩壊試験法に準拠し、試験
液は水を用いた。
（ｃ）摩損度
全質量が6.5gにできるだけ近い量に相当する錠剤を試験試料とし、
100回転（24〜26回転/分）後、摩損度（初期質量に対する減少質量
の百分率）を算出した。
「第15局改正日局試験法、参考情報・錠剤の摩損度試験法」に準拠。
摩損度＝（（摩損前の錠剤初期質量(g)−摩損後の錠剤質量(g)）×100
摩損前の錠剤初期質量(g)
（ｄ）錠剤厚み
シックネスゲージ（新潟精機）を用いて、錠剤厚みを測定した。
（ｅ）顆粒の粒度分布
電磁振動ふるい装置：エンデコッツ製オクタゴン
使用ふるい：850、710、500、355、180、150、106μm
試験条件：振動強度5、篩時間5分
試料約100gをふるい及び受器を重ね合わせた容器の上段のふるいに
いれ、上ぶたをした後、装置にセットする。上記の条件で試験した
後、各々のふるい及び受器の残留物の重量を量る（0.01g単位ま
で）。
（ｆ）顆粒の平均粒子径D50
上記粒度分布の大きい粒子から積算し50重量％積算値の粒径とし
た。
（ｇ）顆粒のかさ密度
試料をJIS K5101 見掛け比容静置法で使用する容量100ｍlの容器
に標準ふるい16メッシュ（目開き1.0mm）を施し、容器が山盛りに
なるまで入れる。
直線にへらで山盛りを削り取る。
受器の内容物の質量を0.01gの単位まで量る。
かさ密度（g/ml）＝F／100 F：受器内の試料の質量、100：受器
の容量（ml）

製剤処方例
表１、表２、表３の処方例に従い、下記の製造法で実施した。
なお、330mg製剤及び250mg製剤においては、基本的には500mg製剤とほぼ同一比例処方である。
実施例および比較例において使用された試剤の商品名（または商標名）および入手先は下記のとおりである。
（ａ）酸化マグネシウム粒子：“酸化マグネシウムＴ”
（協和化学工業（株）社製）
（ｂ）結晶セルロース−Ｉ：“ＶＩＶＡＰＵＲ 101 Ｐｒｅｍｉｕｍ”
（ＪＲＳＰｈａｒｍａＧｍｂｈ＆Ｃｏ．，Ｋｇ．，社製）
（ｃ）結晶セルロース−ＩＩ： “セオラスＫＧ−１０００”
（旭化成ケミカルズ（株）社製）
（ｄ）トウモロコシデンプン： “精製乾燥殺菌コーンスターチ”
（松谷化学工業（株）社製）
（ｅ）クロスカルメロ−スナトリウム： “キッコレートＮＤ−２ＨＳ”
（ニチリン化学工業（株）社製）
（ｆ）ステアリン酸カルシウム： “ステアリン酸カルシウム植物性”
（太平化学産業（株）社製）
（ｇ）不溶性ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）：
“ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ”（ＢＡＳＦＪＡＰＡＮ社製）
なお表１〜表３中、“内部添加剤”は顆粒剤を調製する場合に使用された試剤を意味し、“外部添加剤”は一旦得られた顆粒剤（本整粒顆粒）にさらに配合された試剤を意味する。

実施例１、３、５：（500mg, 330mg, 250mg製剤）
平均2次粒子径が6.50μmの酸化マグネシウム粒子17.17kg、結晶セルロース-Ｉ 0.33kg、高成形性の結晶セルロース-II 0.33kg、クロスカルメロースナトリウム 0.27kg、ステアリン酸カルシウム0.07kgをコンテナ型混合機にて混合後、ロール成形型乾式造粒機にてロール圧力5MPaで造粒した成形物をオシレーター式粉砕機にて顆粒を製した。本整粒顆粒18.17kgとステアリン酸カルシウム0.17kgをコンテナ型混合機にて混合後、さらに外部添加剤のクロスポビドン 0.50kg、結晶セルロース-II 0.17kgをコンテナ型混合機にて混合し製錠顆粒とした（表4参照）。但し、330mg製剤は、外部添加剤の結晶セルロース-II 0.16kgとする。その製錠顆粒物性を表５、６、７に示す。

実施例２、４、６：（500mg,330mg,250mg製剤）
平均2次粒子径が6.50μmの酸化マグネシウム粒子17.17kg、結晶セルロース-Ｉ 0.17kg、結晶セルロース-II 0.50kg、クロスカルメロースナトリウム0.27kg、ステアリン酸カルシウム0.07kgをコンテナ型混合機にて混合後、ロール成形型乾式造粒機にてロール圧力5MPaで造粒した成形物をオシレーター式粉砕機にて顆粒を製した。本整粒顆粒18.17kgとステアリン酸カルシウム0.17kgをコンテナ型混合機にて混合後、さらに外部添加剤クロスポビドン0.50kg、結晶セルロース-II 0.17kgをコンテナ型混合機にて混合し製錠顆粒とした（表4参照）。但し、330mg製剤は、外部添加剤の結晶セルロース-II 0.16kgとする。その製錠顆粒物性を表５、６、７に示す。

比較例１：（500mg製剤）
平均2次粒子径が6.50μmの酸化マグネシウム粒子17.17kg、結晶セルロース-Ｉ 1.19kg、クロスカルメロースナトリウム0.59kgをコンテナ型混合機にて混合後、ロール成形型乾式造粒機にてロール圧力5MPaで造粒した成形物をオシレーター式粉砕機にて顆粒を製した。本整粒顆粒19.15kgとステアリン酸カルシウム0.20kgをコンテナ型混合機にて混合し製錠顆粒とした（表４参照）。その製錠顆粒物性を表５に示す。

比較例２：（330mg製剤）
平均2次粒子径が6.50μmの酸化マグネシウム粒子17.17kg、結晶セルロース-Ｉ 1.20kg、トウモロコシデンプン0.36kg、クロスカルメロースナトリウム0.59kgをコンテナ型混合機にて混合後、ロール成形型乾式造粒機にてロール圧力5MPaで造粒した成形物をオシレーター式粉砕機にて顆粒を製した。本整粒顆粒19.3kgとステアリン酸カルシウム0.21kgをコンテナ型混合機にて混合し製錠顆粒とした（表４参照）。その製錠顆粒の顆粒物性を表６に示す。

比較例３：（250mg製剤）
平均2次粒子径が6.50μmの酸化マグネシウム粒子17.17kg、結晶セルロース-Ｉ 1.24kg、トウモロコシデンプン0.34kg、クロスカルメロースナトリウム 0.62kgをコンテナ型混合機にて混合後、ロール成形型乾式造粒機にてロール圧力5MPaで造粒した成形物をオシレーター式粉砕機にて顆粒を製した。本整粒顆粒19.37kgとステアリン酸カルシウム0.21kgをコンテナ型混合機にて混合し製錠顆粒とした（表４参照）。その製錠顆粒物性を表７に示す。

実施例７、８および比較例４（500mg製剤）
実施例１、２で製した顆粒を用い、直径10.5mm、エッジ摩損抑制に有効な隅角単R杵（隅角角度３０°、隅角水平距離０．８ｍｍ、カップ深さ０．９４ｍｍ、Ｒ２０°）を24本装着したロータリー打錠機にて、打錠圧力15〜16KNで製錠し、1錠当たり重量570mg、厚み5.1mmの酸化マグネシウム錠剤を得た。
一方、比較例３で製した顆粒を用い、単Ｒ杵（直径１０．５ｍｍ、カップ深さ０．７８ｍｍ、Ｒ１７．５）を用い、580mg/錠、厚み5.1mmの酸化マグネシウム錠剤を得た（比較例３）。ここで“単Ｒ”とは隅角角度および隅角水平距離を有しない形状を意味する。その錠剤物性値を表８に示す。

実施例９、１０及び比較例５（330mg製剤）
実施例３、４で製した顆粒を用い、直径9.0mm、エッジ摩損抑制に有効な隅角単Ｒ杵（隅角角度３０°、隅角水平距離０．６８ｍｍ、カップ深さ０．８７ｍｍ、Ｒ１４．７）を24本装着したロータリー打錠機にて、打錠圧力9〜10KNで製錠し、1錠当たり重量376mg、厚み4.7mmの酸化マグネシウム錠剤を得た。
一方、比較例２で製した顆粒を用い、単Ｒ杵（直径９．０ｍｍ、カップ深さ０．７７ｍｍ、Ｒ１３ｍｍ）を用い、375mg/錠、厚み4.7mmの酸化マグネシウム錠剤を得た（比較例５）。その錠剤物性値を表９に示す。

実施例１１、１２及び比較例６（250mg製剤）
実施例５、６で製した顆粒を用い、直径8.0mm、エッジ摩損抑制に有効な隅角単Ｒ杵（隅角角度３０°、隅角水平距離０．６１ｍｍ、カップ深さ０．７８ｍｍ、Ｒ１２．８）を24本装着したロータリー打錠機にて、打錠圧力9〜10KNで製錠し、1錠当たり重量285mg、厚み4.4mの酸化マグネシウム錠剤を得た。
一方、比較例３で製した顆粒を用い、単Ｒ杵（直径８．０ｍｍ、カップ深さ０．６５ｍｍ、Ｒ１２）を用い、285mg/錠、厚み4.4mmの酸化マグネシウム錠剤を得た（比較例６）。その錠剤物性値を表１０に示す。

実施例１３〜１５および比較例７〜９（錠剤形状が及ぼす錠剤物性への影響）
製剤処方及び錠剤形状杵剤形(単Ｒと隅角単Ｒ)の組合せと錠剤物性(錠剤硬度及び摩損度)の関係を表１１〜１３に示す。その結果、250mg製剤、330mg製剤、500mg製剤ともに、本発明の錠剤形状のものは摩損度の低減となり、優位性が確認された。また杵剤形を隅角単Ｒ杵に変更することで大幅な摩損度の低減となった。

実施例１６、１７及び比較例１０（裸錠の加速経時における崩壊遅延抑制検討）
実施例7、8および比較例4の錠剤を用い、安定性評価を実施した。試験は加速経時条件下(40℃−RH75%)、裸錠における崩壊時間の遅延抑制状況を測定した。その結果を表１４に示す。

実施例１８、１９および比較例１１（落下試験での錠剤の割れ欠け評価）
机上80cmの高さから、錠剤入りボトルを垂直に落下させ、錠剤の割れ欠けを調べた。その結果を、表１５に示す。その結果、本発明の錠剤は、大幅に錠剤の割れ欠けの発現が抑制された。

Claims

酸化マグネシウム粒子を主成分とする錠剤であって、該錠剤は（ａ）該酸化マグネシウム粒子は、レーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が０．５〜１０μｍであり、（ｂ）該酸化マグネシウム粒子の含有割合が８５〜９６重量％であり、（ｃ）結合剤としての結晶セルロースの含有割合が２〜８重量％であり、（ｄ）崩壊剤−Ｉとしてクロスカルメロースナトリウムの含有割合が０．８〜２．５重量％であり、（ｅ）崩壊剤−ＩＩとして不溶性ポリビニルピロリドンの含有割合が１〜３．５重量％であり、かつ（ｆ）滑沢剤の含有割合が０．５〜２重量％であることを特徴とする制酸・緩下用錠剤。
該酸化マグネシウム粒子は、レーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が１〜７μｍである請求項１記載の制酸・緩下用錠剤。
該酸化マグネシウム粒子の含有割合が８８〜９２重量％である請求項１記載の制酸・緩下用錠剤。
結合剤としての結晶セルロースの含有割合が４〜６重量％である請求項１記載の制酸・緩下用錠剤。
崩壊剤−Ｉとしてのクロスカルメロースナトリウムの含有割合が１．２〜１．８重量％である請求項１記載の制酸・緩下用錠剤。
崩壊剤−ＩＩとしての不溶性ポリビニルピロリドンの含有割合が１．５〜２．８重量％である請求項１記載の制酸・緩下用錠剤。
滑沢剤がステアリン酸カルシウムである請求項１記載の制酸・緩下用錠剤。
円柱板状の上下水平面にドーム型形状を有し、その上下水平面におけるドーム型形状は、円柱板状の中心線の直角断面形状において、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の要件、
（ａ）隅角角度が２５〜４５゜
（ｂ）隅角水平距離が０．３０〜１．０ｍｍ
（ｃ）カップ深さが０．６〜１．２ｍｍ
を満足する請求項１記載の制酸・緩下用錠剤。
（ａ）隅角角度が２８〜４０゜である請求項８記載の制酸・緩下用錠剤。
（ｂ）隅角水平距離が０．３５〜０．８５ｍｍである請求項８記載の制酸・緩下用錠剤。
（ｃ）カップ深さが０．６５〜１．１ｍｍである請求項８記載の制酸・緩下用錠剤。
直角断面形状における水平面の長さ（直径）が７〜１１ｍｍである請求項８記載の制酸・緩下用錠剤。
（１）レーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム粒子、結合剤としての結晶セルロース、崩壊剤−Ｉとしてのクロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤を混合して乾式造粒して酸化マグネシウム顆粒物を作り、
（２）次いでこの酸化マグネシウム顆粒物に、結合剤としての結晶セルロース、崩壊剤−ＩＩとしての不溶性ポリビニルピロリドンおよび滑沢剤を配合し、そして
（３）得られた顆粒物を打錠することを特徴とする酸化マグネシウム粒子を主成分とする制酸・緩下用錠剤の製造方法。
酸化マグネシウム顆粒物は平均粒径が２５０〜５５０μｍである請求項１３記載の制酸・緩下用錠剤の製造方法。
請求項１または請求項１３記載の錠剤の制酸または緩下への使用。