JP6507547B2

JP6507547B2 - 固形製剤

Info

Publication number: JP6507547B2
Application number: JP2014194559A
Authority: JP
Inventors: 玄奥平; 美依里本臼
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-10-08
Filing date: 2014-09-25
Publication date: 2019-05-08
Anticipated expiration: 2034-09-25
Also published as: JP2015096490A

Description

本発明は、Ｌ−カルボシステインを高濃度含有した錠剤に関し、更に詳しくはＬ−カルボシステインを高濃度含有する製剤を打錠する際に打錠障害がなく、包装時や輸送時における錠剤破損がない、強度に優れた内服用固形製剤に関する。

Ｌ−カルボシステインは気道粘液調整及び粘膜正常化作用を有し、優れた去痰作用を有する化合物として広く知られている薬物である。

本発明者らは、Ｌ−カルボシステインを有効成分として高濃度配合し、さらに内服用固形製剤に汎用される添加剤を配合して製剤を製造したところ、打錠障害が発生するという知見を得た。さらに検討を進めた結果、かかる打錠障害は製剤中のＬ−カルボシステインの含有量が多いほど顕著であることが分かった。

圧縮成形性の悪い薬物に対し、打錠する際に打錠障害がなく、包装時や輸送時における錠剤破損がない、強度に優れた錠剤を製するためには、圧縮成形性を改善するために汎用されている繊維系の賦形剤、例えば結晶セルロースやヒドロキシプロピルセルロースを添加する方法もあるが、これらは多量に配合しなければ十分な改善効果が見られない上に、それら賦形剤の多量添加は、錠剤強度を向上する一方で、崩壊性や溶出性の遅延といった新たな課題を生じる可能性がある。

本発明は、Ｌ−カルボシステインを高濃度含有する製剤について、打錠する際の打錠障害が防止又は軽減され、包装時や輸送時における錠剤破損がなく、外観不良が抑制された内服用固形製剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、錠剤全体に対し４０質量％以上のＬ−カルボシステイン、特定量の特定の結合剤、及び特定量の軽質無水ケイ酸を含有する錠剤は、打錠障害を生じることなく、該錠剤の硬度低下などの成形性の悪化を防ぐことができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は
（１）（ａ）製剤全体に対し４０質量％以上のＬ−カルボシステイン、（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の結合剤であって、Ｌ−カルボシステイン１質量部に対して０．０２〜０．２質量部である前記結合剤、及び（ｃ）Ｌ−カルボシステイン１質量部に対して０．００２〜０．０２質量部である軽質無水ケイ酸、を含有することを特徴とする錠剤、
（２）Ｌ−カルボシステインと、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の結合剤を含む造粒物に、軽質無水ケイ酸を添加後、打錠する工程を含む製造方法によって得られる、（１）に記載の錠剤、
（３）ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径が、１０〜１１０μｍである（１）又は（２）に記載の錠剤、
である。

本発明により、高濃度にＬ−カルボシステインを含有する製剤を打錠する際に打錠障害がなく、包装時や輸送時における錠剤破損がない、強度に優れたＬ−カルボシステイン含有錠剤を提供することが可能となった。

本発明の錠剤中におけるＬ−カルボシステインの含有量は、錠剤全体に対し４０質量％以上である。４０質量％以上になると圧縮成形性が悪化するため、本発明を実施する意義が大きい。

本発明のヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロースは、通常医薬品の製剤に結合剤として用いられるものである。
本発明のヒドロキシプロピロピルセルロースとしては特に制限はないが、例えばＨＰＣ−Ｌ等を挙げることができ、ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達株式会社）等の市販品使用することができる。また、本発明のヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は特に制限なく、１０〜２００μｍの範囲であれば使用できるが、本発明の効果の点から１０〜１１０μｍが好ましい。
本発明のポリビニルピロリドンとしては、例えばＫ２５、Ｋ３０及びＫ９０型を使用することができ、ＰＶＰＫ−３０（ＩＳＰジャパン株式会社）等の市販品を使用することができる。
また、本発明のヒプロメロースとしては、例えばメトローズＴＣ−５（信越化学工業株式会社）等の市販品を使用することができる。
本発明のヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の結合剤の配合量は、Ｌ−カルボシステイン１質量部に対して０．０２〜０．２質量部とするのがよい。

本発明の軽質無水ケイ酸は、通常医薬品の製剤に用いられるものであり、特に制限はないが、エロジール２００（日本アエロジル株式会社）、アドソリダー１０１（フロイント産業株式会社）等の市販品を利用することができる。軽質無水ケイ酸の配合量はＬ−カルボシステイン１質量部に対して０．００２〜０．０２質量部が好ましい。

また、本発明の錠剤中にはＬ−カルボシステイン、本発明の結合剤、及び軽質無水ケイ酸の他に、本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の有効成分（例えばジヒドロコデインリン酸塩、ジメモルファンリン酸塩等の鎮咳剤、クロルフェニラミンマレイン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等の抗ヒスタミン剤、メチルエフェドリン塩酸塩等の気管支拡張剤、カフェイン無水物等の中枢興奮剤など）、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を配合しうる。

本発明の錠剤は、常法により製造することができ、その方法は特に限定されるものではない。好ましい製造法として、例えば、次の方法が挙げられる。Ｌ−カルボシステイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン又はヒプロメロース、及び、必要に応じて他の有効成分や公知の添加剤を混合して混合粉末を得た後、造粒操作を行い、Ｌ−カルボシステイン含有造粒物を得る。この際、Ｌ−カルボシステイン含有造粒物に、軽質無水ケイ酸が含まれていても良い。この造粒物に軽質無水ケイ酸及び必要に応じて他の添加剤を添加して打錠用粉末とする。この打錠用粉体を圧縮成形して錠剤を得ることができる。

造粒方法は特に限定されず、任意の慣用の方法例えば攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、転動流動造粒、乾式造粒などの方法により造粒して製造する。これらは一般的な製剤機器を用いて一般的な方法で製剤化を行うことができる。上記のように造粒した後、造粒物を被覆しても良い。

このようにして得た打錠用粉末を打錠して錠剤とすることができる。また、市販の積層錠剤機により２層以上の多層錠の錠剤としてもよい。また、得られた錠剤にさらにコーティングや糖衣を施してコーティング錠もしくは糖衣錠としてもよいが、コーティングや糖衣を施さなくても包装時や輸送時に錠剤破損を生じにくいため、本発明の錠剤は素錠で実施する意義が大きい。

以下に、実施例及び比較例を挙げ、本説明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの製造例等に何ら限定されるものではない。なお、実施例及び比較例で使用したヒドロキシプロピルセルロースの粒度分布をレーザ光回折・散乱式粒度分布計（型式MT3300EX）を用いて測定し、平均粒子径を求めた。

（実施例１〜３及び比較例１〜５）
ステアリン酸マグネシウム及び軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製）を除く表１記載成分をビニール袋内で混合し、篩過を行った。その後、乳鉢で水を添加して造粒し、乾燥した。ステアリン酸マグネシウム及び軽質無水ケイ酸を加え、再度篩過し、ビニール袋内で混合したものを打錠用粉末とした。この調製した粉体を、簡易錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ−２００；市橋精機社製）を用い、約１１ｋＮの打錠圧で粉体を圧縮成形し１錠重量２００ｍｇの素錠を得た。なお、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製のＨＰＣ−Ｌ）の平均粒子径は１５０．２μｍである。
各処方と配合率を以下表１に示す。

（試験例１）
実施例１〜３及び比較例１〜５及び実施例１について、硬度測定器（シュロイニゲル社製）内で錠剤が割れた際の錠剤外観を観察した。外観は目視で行い、下記表２の評価基準に従い評価した。その結果を表３に示した。

Ｌ−カルボシステインを錠剤全量に対して４０質量％とした比較例１では、錠剤を成形することができなかった。そこへ、Ｌ−カルボシステイン１質量部に対して軽質無水ケイ酸を０．０１質量部添加した比較例２、及び、ヒドロキシプロピルセルロースを０．０１２５質量部添加した比較例３、及びヒドロキシプロピルセルロースを０．０２５質量部添加した比較例５では打錠障害が発生した。また、Ｌ−カルボシステイン１質量部に対してヒドロキシプロピルセルロース０．０１２５質量部及び軽質無水ケイ酸を０．０１質量部添加した比較例４は打錠障害が発生した。一方、Ｌ−カルボシステイン１質量部に対してヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン又はヒプロメロースが０．０２５質量部かつ軽質無水ケイ酸が０．００２５質量部とした実施例１〜３は、打錠障害は見られなかった。

（実施例４及び実施例５）
Ｌ−カルボシステイン、ジメモルファンリン酸塩、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製）を表４記載の処方割合で２７０００錠分秤量し混合粉末を得た。次に、撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−１０；株式会社パウレック製）を用いて撹拌造粒を行い、流動層乾燥機で乾燥後、２２メッシュの篩で整粒してＬ−カルボシステイン含有造粒物を得た。次に後末添加として、デンプングリコール酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製）、硬化油、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠用粉末とした。この調製した粉体をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵ；菊水製作所株式会社製）を用い、約１３００ｋｇｆの打錠圧で粉体を圧縮成形し１錠重量約２００ｍｇの素錠を得た。なお、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製のＨＰＣ−Ｌ）の平均粒子径は、実施例４は８２．０４μｍ、実施例５は１５０．２μｍである。

各処方と配合率を以下表４に示す。

（試験例２）
実施例４及び実施例５について、硬度測定器（シュロイニゲル社製）内で錠剤が割れた際の錠剤外観を観察すると共に、その際の錠剤硬度を測定した。外観は目視で行い、表２の判定方法により評価した。錠剤硬度は１０錠の平均を算出した。その結果を表５に示す。

表５に示すとおり、いずれにおいても打錠障害は見られなかったが、錠剤硬度は実施例４の方が高く、より好ましい結果が得られた。

（実施例６）
Ｌ−カルボシステイン、ジメモルファンリン酸塩、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製）を表６記載の処方割合で４１０００錠分秤量し混合粉末を得た。次に、流動層造粒造粒機（ＦＤ-ＷＳＧ-２；株式会社パウレック製）を用いて流動層造粒を行い、乾燥後、２２メッシュの篩で整粒してＬ−カルボシステイン含有造粒物を得た。次に後末添加として、デンプングリコール酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製）、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠用粉末とした。この調製した粉体をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵ；菊水製作所株式会社製）を用い、約１３００ｋｇｆの打錠圧で粉体を圧縮成形し１錠重量約２１０ｍｇの素錠を得た。なお、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製のＨＰＣ−Ｌ）の平均粒子径は６６．３４μｍである。
処方と配合率を以下表６に示す。

（試験例３）
実施例６について、硬度測定器（シュロイニゲル社製）内で錠剤が割れた際の錠剤外観を観察した。外観は目視で行い、表２の判定方法により評価した。その結果を表７に示した。

表７に示すとおり、打錠障害は見られなかった。

本発明により、Ｌ−カルボシステインを含有する製剤を打錠する際に打錠障害がなく、包装時や輸送時における錠剤破損がない、強度に優れた内服用固形製剤を提供することが可能となる。

Claims

（ａ）製剤全体に対し４０質量％以上のＬ−カルボシステイン、（ｂ）ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロースからなる群から選ばれる少な
くとも１種の結合剤であって、Ｌ−カルボシステイン１質量部に対して０．０２〜０．２
質量部である前記結合剤、及び（ｃ）Ｌ−カルボシステイン１質量部に対して０．００２
〜０．０２質量部である軽質無水ケイ酸を含有することを特徴とする錠剤。
ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径が、１０〜１１０μｍである請求項１に記載の錠剤。
（ａ）製剤全体に対して４０質量％以上のＬ−カルボシステインと、（ｂ）Ｌ−カルボシステイン１質量部に対して０．０２〜０．２質量部であるヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の結合剤を含む造粒物に、（ｃ）Ｌ−カルボシステイン１質量部に対して０．００２〜０．０２質量部である軽質無水ケイ酸を添加後、打錠する工程を含む、錠剤の製造方法。