JP2003515553A - 発泡性ヒスタミンｈ２アンタゴニスト組成物 - Google Patents

発泡性ヒスタミンｈ２アンタゴニスト組成物

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JP2003515553A JP2001541483A JP2001541483A JP2003515553A JP 2003515553 A JP2003515553 A JP 2003515553A JP 2001541483 A JP2001541483 A JP 2001541483A JP 2001541483 A JP2001541483 A JP 2001541483A JP 2003515553 A JP2003515553 A JP 2003515553A
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エム・マムーン・フセイン
ジョン・ミグトン
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、酸性物質と相溶しないヒスタミンＨ２アンタゴニストを安定状態で取込んだ発泡性組成物を提供するが、該発泡性組成物に用いられる酸性物質はヒドロキシ基を含有しない酸性物質であって、かかる酸性物質は配合物中に存在する酸性物質の実質的全量として用いられる。発泡性組成物は、ヒドロキシ基含有酸性物質が全くないのが好ましく、酸性物質としてアジピン酸、コハク酸、フマル酸および無水コハク酸が使用されうる（アジピン酸が好ましい）。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、酸性物質（acidulants）と相溶しないヒスタミンＨ２アンタゴニス
トを含有する発泡性組成物、更に詳しくは、かかるアンタゴニストと相溶しうる
ことがわかった特定の酸性物質を含有する発泡性（effervescent）ヒスタミンＨ ２ アンタゴニスト組成物に関する。
【０００２】 （背景技術） 発泡性組成物は通常、賦形剤、活性成分および二酸化炭素源を包含し、概して
発泡性カップル（effeverscent couple）と呼ばれている。発泡性カップルは通
常、アルカリ性重炭酸塩または炭酸塩と酸からなる。水の存在下で、アルカリ性
重炭酸塩または炭酸塩と酸は二酸化炭素を生成する。このように、発泡性組成物
は湿気（水分）に対して極めて敏感である。このことは、原料や完成配合物が製
造プロセス中およびその後において湿気暴露するのを防ぐのに特別な処置を必要
とする。発泡性組成物の製造において、無水クエン酸が最も一般に用いられる酸
性物質である。しかしながら、無水クエン酸は極めて吸湿性である。そこで、二
酸化炭素源、すなわち、アルカリ性重炭酸塩および炭酸塩も最も一般的に用いら
れている。
【０００３】 上述の問題は、発泡性組成物が活性成分としてヒスタミンＨ２アンタゴニスト
を含有すべきときに、いっそう大きくなる。ヒスタミンＨ２アンタゴニストは、
酸、特に発泡性組成物で用いられる酸と相溶しない。公開されたＥＰ特許Ｎｏ．
２３３８５３明細書に、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト含有の発泡性組成物にお
けるクエン酸の使用は、Ｈ２アンゴニストと発泡性組成物に含まれる酸との不相
溶性を明示することが記載されている。これを解決する努力の成果として、クエ
ン酸の代わりに、モノおよびジ−アルカリ性クエン酸塩の混合物を用いた。
【０００４】 Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４８２４６６４は、ヒスタミンＨ２アンタゴニストが発泡
性製品に含まれる酸によって安定でないことを教示する。この不安定を克服する
努力は、発泡性混合物を粗砕し、次いで該粗砕中にモノおよびジ−アルカリクエ
ン酸塩の特定割合混合物を生成することによる。 Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５１０２６６５は、単独酸性物質としてモノ−アルカリク
エン酸塩を用いる安定な発泡性ラニチジンの製造を教示する。
【０００５】 （発明の概要） 上記従来技術の教示に照らして、当業者であれば、ヒスタミンＨ２アンタゴニ
スト、特にラニチジンの発泡性製品に含まれる酸による公知の不相溶性を考慮し
て、かかる組合せを断念するであろう。驚くべきかつ予想外に、本発明者らは、
ヒスタミンＨ２アンタゴニストを含有する発泡性組成物に特定の酸（すなわち、
ヒドロキシ基を含有しない酸性物質）を取込むことができ、かつ得られる組成物
が安定であることを見出した。換言すれば、驚くべきかつ予想外に、本発明の発
泡性組成物においてヒスタミンＨ２アンタゴニストは安定である。
【０００６】 （発明の詳細な説明） 本発明の発泡性ヒスタミンＨ２アンタゴニスト組成物の製造に使用できる酸性
物質は、ヒドロキシ基を含有しない酸性物質である。たとえば、アジピン酸、コ
ハク酸、フマル酸または加水分解してヒドロキシ基を含有しない酸性物質を形成
する、これらの誘導体は、たとえば無水コハク酸が挙げられる。
【０００７】 本発明の発泡性組成物において、少量のヒドロキシ含有酸性物質を取込んでも
よいが、本発明組成物は、実質的全ての酸性物質としてヒドロキシ基を含有しな
い酸性物質の使用が最も望ましい。本発明組成物は最も好ましくは、ヒドロキシ
基含有酸性物質が全くない。本発明組成物において、極く少量のヒドロキシ基含
有酸性物質を許容できる場合もある。
【０００８】 上述の如く、本発明者らは、発泡性組成物に典型的に用いられるヒドロキシ基
含有酸性物質，クエン酸が、発泡性組成物にヒスタミンＨ２アンタゴニストを組
込むと、該アンタゴニストと相溶しないことを見出した。さらに、リンゴ酸や他
のヒドロキシ基含有酸性物質は、クエン酸よりもよりいっそう多くの問題を呈示
する。また酒石酸も相溶性の問題を示すが、クエン酸よりも少ない。
【０００９】 驚くべきかつ予想外に、本発明者らは、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト含有の
発泡性配合物において、発泡性カップルの一部として用いられるヒドロキシ基含
有酸性物質（たとえばクエン酸および酒石酸）の代わりに、当量のヒドロキシ基
を含有しない酸性物質（たとえばアジピン酸またはコハク酸）を用いると、得ら
れる発泡性製品は許容されうる味覚、安定性および発泡を有することを知見した
。すなわち、本発明は、アルカリ性金属モノまたはジ−クエン酸塩の必要もなく
（それ自体を添加あるいは湿式粗砕により発泡性システムに生成のいずれにせよ
）、かつクエン酸を含む発泡性カップルの必要もなく、単に各成分の乾式混合（
ドライブレンド）によって、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト含有の発泡性製品の
製造を可能ならしめる。
【００１０】 本発明組成物は、活性成分として、ヒスタミンＨ２アンタゴニストを含有する
。ヒスタミンＨ２アンタゴニストは好ましくは、ラニチジン、シメチジン、ファ
モチジン、ニザチジンおよびこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選ば
れる。ラニチジンおよびシメチジンがより好ましい。ラニチジンおよびその医薬
的に許容しうる塩が最も好ましい。 ラニチジンの量は、その塩の形状で、投与単位当り４０〜３００ｍｇ、好まし
くは５０〜１５０ｍｇ、最も好ましくは５０〜７５ｍｇの範囲内であってよい。
【００１１】 ヒスタミンＨ２アンタゴニストの組成物中に存在する量は一般に、規定の（“
Ｒｘ”）あるいは店頭取引の（“Ｏ．Ｔ．Ｃ．”）使用に対し適切な米政府保健
当局（governmental health authority）が承認しているような量のヒスタミ
ンＨ２アンタゴニストを１回投与の組成物が含有するように設定される。米国に
おける、かかる量は以下の通りである。 ＯＴＣ用量 Ｒｘ用量 ラニチジン ７５ｍｇ １５０〜３００ｍｇ シメチジン ２００ｍｇ ３００〜８００ｍｇ ファモチジン １０ｍｇ ２０〜 ４０ｍｇ ニザチジン ７５ｍｇ １５０〜３００ｍｇ
【００１２】 本発明組成物に用いる発泡性カップルは、アルカリ性成分と酸性物質からなる
。アルカリ性成分と酸性物質は、水の存在下で反応して、二酸化炭素を生成する
（すなわち、発泡する）。上述の如く、酸性物質は実質的に、ヒドロキシ基を含
有しない酸性物質の１種以上で構成すべきである。アジピン酸、コハク酸、フマ
ル酸および無水コハク酸が好ましい。無水コハク酸は、加水分解してコハク酸を
形成するだろう。
【００１３】 発泡性カップルのアルカリ性成分として、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナ
トリウム・グリシンおよびこれらの混合物を使用しうる。
【００１４】 酸とアルカリ性重炭酸塩または炭酸塩の量は、それぞれ別々に、発泡性組成物
中２５〜６０％（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは３０〜５０％（Ｗ／Ｗ）を占める量
であってもよい。酸とアルカリ性炭酸塩または重炭酸塩の当量比もしくは化学量
論比は、１：２〜２：１の範囲内にあってよい。
【００１５】 本発明組成物は、甘味剤、たとえばスクロース、アスパルテーム、シクラミン
酸塩、アセスルファメ（acesulfame）−Ｋ、サッカリン酸もしくはその塩、およ
びこれらの混合物を含有することができる。また充填剤や流れ促進物質、たとえ
ば二酸化珪素も使用できる。
【００１６】 本発明の利点を説明するため、下記実施例１に従って、発泡性配合物（製剤）
を製造した。実施例の全てで用いるラニチジン塩酸塩の量は、ラニチジン７５ｍ
ｇ、すなわち、米国のＯＴＣ用量に相当する。酸性物質は、下記実施例２〜６で
示されるようにそれぞれ異なる。
【００１７】 実施例１ 以下に示す基本型粉剤の発泡性ヒスタミンＨ２アンタゴニスト組成物を製造す
る。いずれのヒスタミンＨ２アンタゴニストを用いても同様な結果を得ることが
できるが、全ての実施例でラニチジン塩酸塩を用いる。
【００１８】 Ｖ形ブレンダーにて全ての成分を、均一な組成物が得られるまでブレンドする
ことによって、組成物を製造する。該組成物の配合は、以下の通りである。 成分 ％（Ｗ／Ｗ） 量（ｇ／サッシェ） 重炭酸ナトリウム ４５．２５ ２．２９ 炭酸ナトリウム（無水） ４．５４ ０．２３ アジピン酸 ４３．８６ ２．２２ スクロース ２．１７ ０．１１ 二酸化珪素 ０．１０ ０．００５ ラニチジン塩酸塩 １．６６ ０．０８４ アスパルテーム ０．４０ ０．０２ グリシン（アミノ酢酸） １．９８ ０．１０ サッカリン・ナトリウム ０．０４ ０．００２ 計 １００．００ ５．０６１
【００１９】 実施例２ ２．２２ｇ／サッシェのアジピン酸の代わりに１．９５ｇ／サッシェのクエン
酸を用いる以外は、実施例１記載の組成物を製造する。
【００２０】 実施例３ ２．２２ｇ／サッシェのアジピン酸の代わりに２．０４ｇ／サッシェのリンゴ
酸を用いる以外は、実施例１記載の組成物を製造する。
【００２１】 実施例４ ２．２２ｇ／サッシェのアジピン酸の代わりに２．２９ｇ／サッシェの酒石酸
を用いる以外は、実施例１記載の組成物を製造する。
【００２２】 実施例５ ２．２２ｇ／サッシェのアジピン酸の代わりに１．８０ｇ／サッシェのコハク
酸を用いる以外は、実施例１記載の組成物を製造する。 なお、注目すべき点は、実施例２〜５で用いた各酸性物質の量は、実施例１で
用いたアジピン酸の量に対して当量であることである。換言すれば、全ての実施
例において、化学量論上当量の酸性物質が用いられたのである。
【００２３】 実施例６ 実施例１、２、３、４および５の各組成物の当量を周囲温度で貯蔵し、大気に
暴露する。かかる１２日の貯蔵後に、各組成物の物理的外観を判定する。結果を
下記表１に示す。
【００２４】 なお、注目すべき点は、実施例１および５が本発明に係る実施例であるのに対
し、実施例２、３および４が、使用酸性物質がヒドロキシ基含有酸性物質であっ
て、本発明に従わないものであることである。
【００２５】 表１実施例 酸性物質 １２日暴露後の物理的外観 ２ クエン酸 ひどいケーク状でさらさら感なし、退色なし ３ リンゴ酸 ひどいケーク状でさらさら感なし、退色大 ４ 酒石酸 ややケーク状、しかしさらさら、変色なし １ アジピン酸 非ケーク状でさらさら、変色なし ５ コハク酸 非ケーク状でさらさら、変色なし
【００２６】 注目すべき点は、それぞれアジピン酸およびコハク酸を含有する実施例１およ
び５の組成物が、１６日以上もの間大気に暴露したままにしておくことができる
ことである。非ケーク状を呈し続ける実施例１および５の各組成物は、さらさら
しており、かつ変色は全くなかった。
【００２７】 実施例７ 実施例２、３、１および５の各組成物の当量を、バイアルに入れる。バイアル
を密閉し、４０℃で貯蔵した後観察する。結果を下記表２に示す。 表２実施例 酸性物質 表示期間貯蔵後の物理的外観 ２ クエン酸 ３日後にひどいケーク状で、少し退色 ３ リンゴ酸 ３日後にひどいケーク状で、少し退色 ５ コハク酸 ４週間後に極くわずかな変色でさらさら し、１０週間後もなおさらさら感 １ アジピン酸 ４週間後に変色なしでさらさらし、１３ 週間後も変色なしで、なおさらさら感
【００２８】 実施例８ 上述の如く、従来技術はラニチジンが酸と相溶しないことを教示する。かかる
不相溶性の程度を評価するため、ラニチジンと酸性物質を１：１比で含有する二
成分混合物を調製する。次いでこれらの混合物を、下記表３に記載の、温度と相
対湿度を変えた貯蔵条件に付す。
【００２９】 表３
【００３０】 ラニチジン対酸の比率を非常に高くして、表３のデータを作った。さらに、湿
度と温度も変動した。これは、起こりうるいずれの崩壊をも促進させるために行
った。 表３のデータから、以下のことが十分に明らかとなる。すなわち、ラニチジン
を極端な条件下で評価した場合にも、ラニチジンはクエン酸、リンゴ酸または酒
石酸（ヒドロキシ基含有酸性物質）の場合より、アジピン酸（ヒドロキシ基を含
有しない酸性物質）の場合の方が、非常に安定である。このことは、全く予想外
で驚くべきことである。
【００３１】 実施例９ 本発明の発泡性組成物に用いる酸性物質が好ましくは、実質上完全にヒドロキ
シ基を含有しない酸性物質で構成すべきであり、特により好ましくは、ヒドロキ
シ基含有酸性物質が全く存在すべきでないことを証明するために、以下に示す組
成物を製造する。
【００３２】 成分 量（ｇ／サッシェ） ％（Ｗ／Ｗ） 重炭酸ナトリウム ２．２９ ４３．３６ 無水炭酸ナトリウム ０．２３ ４．３６ アジピン酸 ２．２２ ４２．０４ 酒石酸 ０．２２ ４．１７ スクロース ０．１１ ２．０８ 二酸化珪素 ０．００５ ０．０９ ラニチジン塩酸塩 ０．０８４ １．５９ アスパルテーム ０．０２ ０．３８ グリシン ０．１０ １．８９ サッカリン・ナトリウム ０．００２ ０．０４ 計 ５．２８１ １００．００
【００３３】 本例の組成物は、各粉末成分をＶ形ブレンダーにてドライブレンドとして、混
合物が均一となるまで混合することによって製造される。 上記と同じ操作を用い、上記組成物と同じ別の組成物、但し、酒石酸を省略し
たものを作る。両組成物を４０℃で貯蔵する。同温度で６週間後、ラニチジン塩
酸塩、アジピン酸および酒石酸を含有する組成物は、幾らかの退色を示した。
【００３４】 酒石酸を有さない同組成物は、４０℃で６週間後に全く退色を示さず、またよ
り重要なことに、４０℃で１３週間の貯蔵後でも全く退色を示さなかった。すな
わち、これらの結果から明らかな点は、本発明組成物に用いる酸性物質が好まし
くは、実質上完全にヒドロキシ基を含有しない酸性物質で構成すべきであり、最
も好ましくは、ヒドロキシ基含有酸性物質が存在すべきでないことである。
【００３５】 本発明について粉末およびサッシェに関して説明したが、かかる投与剤形に限
定されるべきでない。錠剤で製することもできる。下記実施例１０において、本
発明による錠剤の製造を説明する。
【００３６】 実施例１０ 組成は以下の通りである。 成分 ％／（Ｗ／Ｗ） ｇ／錠剤 ラニチジン塩酸塩 １．６１ ０．０８４ 二酸化珪素 ０．１ ０．００５ 炭酸ナトリウム（無水） ４．４１ ０．２３ 重炭酸ナトリウム ４３．９５ ２．２９ アジピン酸 ４２．６ ２．２２ アスパルテーム ０．３８ ０．０２ サッカリン・ナトリウム ０．０４ ０．００２ グリシン １．９２ ０．１０ スクロース ２．１１ ０．１１ 安息香酸ナトリウム ２．８８ ０．１５ 計 １００．００ ５．２１１ この配合をスケールアップして、５０個の錠剤を得る。
【００３７】 配合の中に、可溶性潤滑剤として安息香酸ナトリウムを入れる。当業者であれ
ば、他の潤滑剤も使用できることを認識するであろう。 ラニチジン塩酸塩を４０メッシュ・スクリーンでふるい分ける。二酸化珪素を
２０メッシュ・スクリーンに通す。残りの成分を３０メッシュ・スクリーンに通
す。各成分をドライブレンドし、得られる混合物をＦ３シングル・パンチ・プレ
ス（Ｓingle Ｐunch Ｐress、単一打抜プレス）で打錠する。このように製せ
られる錠剤は、全ての点で満足の行くものであった。
【００３８】 認識すべき点は、上記の実施例が本発明の単なる例示であって、いずれの点で
もこれに限定されるものでないことである。当業者であれば、通常の技術を用い
、本発明の精神および技術的範囲から逸脱することなく、上記例示の配合を適宜
に改変することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 47/12 47/12 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １１３ １１３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・ミグトン アメリカ合衆国07066ニュージャージー州 クラーク、ホール・ドライブ61番 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 AA36 CC29 DD25V DD42 DD67 FF52 FF54 FF63 4C084 AA17 MA05 MA35 MA43 NA02 NA03 NA09 ZC022 ZC132 ZC422 ZC442 4C086 AA01 AA02 BA03 BC38 BC82 MA03 MA05 MA09 MA35 MA43 NA02 NA03 ZC02 ZC42 ZC44

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効量のヒスタミンＨ２アンタゴニスト、酸性物質、および
    水の存在下酸性物質と反応して二酸化炭素を形成するアルカリ性物質から成る粉
    剤組成物において、ヒドロキシ基含有酸性物質が実質的に存在せず、かつ酸性物
    質が周囲条件で固体である実質的にヒドロキシ基を含有しない酸性物質であるこ
    とを特徴とする粉剤組成物。
  2. 【請求項２】 ヒドロキシ基含有酸性物質が全く存在しない請求項１に記載
    粉剤組成物。
  3. 【請求項３】 ヒドロキシ基を含有しない酸性物質が、アジピン酸、コハク
    酸、フマル酸、無水コハク酸およびこれらの混合物からなる群から選ばれる請求
    項１に記載の粉剤組成物。
  4. 【請求項４】 ヒドロキシ基を含有しない酸性物質が、アジピン酸である請
    求項３に記載の粉剤組成物。
  5. 【請求項５】 ヒドロキシ基を含有しない酸性物質が、コハク酸である請求
    項３に記載の粉剤組成物。
  6. 【請求項６】 ヒスタミンＨ２アンタゴニストが、ラニチジン、シメチジン
    、ニザチジン、ファモチジンおよびこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群か
    ら選ばれる請求項１に記載の粉剤組成物。
  7. 【請求項７】 ヒスタミンＨ２レセプタ・アンタゴニストが、ラニチジンま
    たはその医薬的に許容しうる塩である請求項１に記載の粉剤組成物。
  8. 【請求項８】 有効量のヒスタミンＨ２アンタゴニスト、酸性物質、水と接
    触する酸性物質と反応して二酸化炭素を形成するアルカリ性物質、および潤滑剤
    から成り、ヒドロキシ基含有酸性物質が実質的に存在せず、かつ酸性物質が周囲
    条件で固体である実質的にヒドロキシ基を含有しない酸性物質であることを特徴
    とする錠剤。
  9. 【請求項９】 ヒスタミンＨ２レセプタ・アンタゴニストが、ラニチジン、
    シメチジン、ニザチジン、ファモチジンおよびこれらの医薬的に許容しうる塩か
    らなる群から選ばれる請求項８に記載の錠剤。
  10. 【請求項１０】 ヒスタミンＨ２レセプタ・アンタゴニストが、ラニチジン
    またはその医薬的に許容しうる塩である請求項９に記載の錠剤。
  11. 【請求項１１】 ヒドロキシ基を含有しない酸性物質が、アジピン酸、コハ
    ク酸、フマル酸、無水コハク酸およびこれらの混合物からなる群から選ばれる請
    求項８に記載の錠剤。
  12. 【請求項１２】 ヒドロキシ基を含有しない酸性物質が、アジピン酸である
    請求項１１に記載の錠剤。
  13. 【請求項１３】 ヒドロキシ基を含有しない酸性物質が、コハク酸である請
    求項１１に記載の錠剤。
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