JP2003528931A - 安定な甲状腺ホルモン製剤およびその製法 - Google Patents

安定な甲状腺ホルモン製剤およびその製法

Info

Publication number
JP2003528931A
JP2003528931A JP2001572182A JP2001572182A JP2003528931A JP 2003528931 A JP2003528931 A JP 2003528931A JP 2001572182 A JP2001572182 A JP 2001572182A JP 2001572182 A JP2001572182 A JP 2001572182A JP 2003528931 A JP2003528931 A JP 2003528931A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulation
levothyroxine
microcrystalline cellulose
silicified microcrystalline
lubricant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001572182A
Other languages
English (en)
Inventor
ラモン， アー． フロンタネス，
マリア， エス． ブルノ，
エクトル， エル． ガルシア，
パハラ シマモラ，
マリア， アー． ペレス，
Original Assignee
モヴァ ファーマシューティカル コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by モヴァ ファーマシューティカル コーポレーション filed Critical モヴァ ファーマシューティカル コーポレーション
Publication of JP2003528931A publication Critical patent/JP2003528931A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 甲状腺ホルモンの製剤および直接圧縮を用いてこの製剤の錠剤処方物を製造する方法が提供される。好ましい実施形態では、この製剤は、レボチロキシンナトリウムと、ケイ化微結晶性セルロースとを含有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、ホルモン障害を治療するための治療薬およびそのような治療薬を調
製するための方法を対象とする。より詳細には、本発明はチロキシン剤、特にチ
ロキシンの左旋異性体のナトリウム塩であるレボチロキシンナトリウムを含有す
る安定した薬学上の（pharmaceutical）製剤に関する。Ｌ−チロキシンは、正常
な甲状腺から分泌される主要なホルモンである。下垂体前葉腺で産生される甲状
腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の作用により、甲状腺は刺激されて、甲状腺ホルモン
を分泌する。さらにＴＳＨ分泌は、視床下部で産生される甲状腺刺激ホルモン放
出ホルモン（ＴＲＨ）により制御される。血液中を循環する甲状腺ホルモンは、
ＴＳＨおよびＴＲＨ分泌の両方のフィードバック阻害剤として作用する。
【０００２】 チロキシンは家畜の甲状腺から得ることもできるが、別法として、このホルモ
ンを合成により製造することもできる。例えば、粘液水腫、クレチン症および肥
満を含む様々な疾患状態で、甲状腺機能が低下しているか、全く欠けている場合
に、レボチロキシンおよび他の甲状腺ホルモンが、特異的な代償療法として役立
つことが知られている。レボチロキシンはさらに、甲状腺機能正常性甲状腺腫の
治療または予防における下垂体ＴＳＨ抑制剤であることも明らかにされている。
【０００３】 （関連技術の簡単な説明） レボチロキシンホルモンを含有する製剤は、均一性、安定性および貯蔵期間に
関して不完全性（deficiencies）を示すことが知られている。より具体的には、
レボチロキシンナトリウムホルモンは吸湿性であり、高湿度条件下あるいは他の
水分源または光の存在下および高温条件下において迅速に劣化する。さらにレボ
チロキシンは、ラクトース、スクロース、デキストロースおよびデンプンを含む
炭水化物などの特定の製剤用賦形剤、さらに特定の染料の存在下で劣化すること
が知られている。
【０００４】 現在市販されている製剤には、Ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ（登録商標）、Ｌｅｖｏ
ｘｙｌ（登録商標）、Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ（登録商標）およびＬｅｖｏ−Ｔ（登
録商標）がある。賦形剤マトリックスの主要な成分としてラクトースを含むこれ
らの製品は、安定性および均一性に関する特性が不十分である。Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第２版、ｐ
．２５７）に記載されているように、ラクトースと第一級アミン基を有する化合
物との間では、メイラード型縮合反応が生じて、褐色生成物が生じるようである
。したがって、ラクトースとレボチロキシンが反応して、薬剤の劣化が生じるこ
とが判明している。メイラード反応により、レボチロキシン分子のＬチロシン部
のアミノ基が、ラクトース賦形剤のグルコースユニットのグリコシド系ヒドロキ
シル基と反応すると考えられる。レボチロキシンのこの劣化により、薬剤処方物
の安定性が損なわれる。したがって、当技術分野では、レボチロキシンと反応し
て薬剤の劣化をもたらしうるラクトースまたは他の賦形剤を用いないレボチロキ
シン処方物が必要とされている。
【０００５】 前記の市販の製品の賦形剤を用いずにチロキシン処方物を調製する試みが、僅
かながらなされている。Ｃｈｅｎらに付与された米国特許第５，２２５，２０４
号には、ポロキサマーまたはポリビニルピロリドンを含有し、極性有機溶剤を用
いて顆粒化され、その後でセルロース化合物に均一に吸着された水和レボチロキ
シンナトリウムの投与処方物複合体が記載されている。この'２０４号特許の他
の実施形態には、有機溶剤を用いて、または無水状態で、レボチロキシンナトリ
ウムとセルロース化合物とを混合し、次いでこのこの混合物とセルロース担体と
を組み合わせることにより調製されたレボチロキシンナトリウム処方物が記載さ
れている。これらの処方物の安定性に関するデータは提示されていない。
【０００６】 Ｋｎｏｌｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙに付与された米
国特許第５，９５５，１０５号には、無機塩、５００を上回る分子量を有する炭
水化物またはグリシンで安定化された甲状腺ホルモン製剤が記載されている。適
切な炭水化物結合剤には、８０，０００から１，１５０，０００の分子量を有す
る微結晶性セルロース、マルトデキストリン、デンプンおよびヒドロキシプロピ
ルセルロースが含まれる。この発明の好ましい実施形態は、ラクトース、グルコ
ース、スクロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはポロキサマーが実質的
に存在しない状態で調製される。この'１０５号特許によると、米国特許第５，
２２５，２０４号のレボチロキシン処方物は適切な安定性を示していない。実施
例１は、ＰＶＰを使用するものであり、実施例２は、レボチロキシンナトリウム
とヒドロキシプロピルセルロースとの無水混合に続き、この混合物を微結晶性セ
ルロース担体と合わせるものである。'２０４号特許のこれらの実施例は、'１０
５号特許の出願人によって繰り返され、その処方物は安定性試験にかけられてい
る。これらの試験の結果は、'１０５号特許に提示されている。
【０００７】 Ｖｉｎｔａｇｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に付与された米
国特許第５，６３５，２０９号は、ヨウ化カリウムおよび微結晶性セルロースを
含有するレボチロキシンナトリウム薬剤の安定化された組成物を対象としている
。この処方物はさらに、崩壊剤、滑剤および染料を含有してもよい。レボチロキ
シンナトリウムの安定性の判定結果をゆがめる余分な成分であるヨウ化カリウム
を含有するので、'２０９号特許のこの組成物は望ましくない。
【０００８】 Ｋｎｏｌｌ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔに付与された米国特許第
５７５３２５４号は、固体の高速分散性剤形に関し、その際、甲状腺ホルモンを
含有するこの治療薬は、該ホルモン、崩壊剤、着香剤および滑剤を含有する処方
物を含む。崩壊剤は、デンプン、寒天、ベントナイト、セルロース、微結晶性セ
ルロース、メチルセルロース、カルメロース（ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、クロス
カルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、ア
ルギン酸、グアールガム、二酸化ケイ素およびラウリル硫酸ナトリウムでよい。
着香剤は、甘味剤、ハッカ油および／または果実芳香薬、芳香増強剤、あるいは
クエン酸やリンゴ酸のような有機酸などの唾液の生成を惹起する成分でよい。滑
剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸およ
びこれらの混合物でよい。追加成分も存在してよい。この処方物では、迅速な溶
解が目的とされており、安定性の問題は検討されていない。
【０００９】 これらの特許はそれぞれ、通常のラクトースの他に様々な賦形剤を使用するこ
とにより、市販のレボチロキシン製品の欠点を改善することを試みている。微結
晶性セルロース（ＭＣＣ）は、湿式顆粒化および直接圧縮法の両方で調製される
薬剤処方物のための充填剤および結合剤として広く使用されている。しかしなが
ら、'１０５号特許に記載されているように、'２０４号特許に開示されているよ
うなレボチロキシンと微結晶性セルロースとの組合せは、十分な安定性をもたら
さない。さらに、直接圧縮錠剤化で使用される微結晶性セルロースは、低いかさ
密度、高い滑剤不安定性、不十分なフロー特性、および圧縮特性に対する湿度の
影響などのいくつかの制限を伴う。
【００１０】 したがって、当技術分野には未だに、容易に剤形に形成することができ、当技
術分野で開示された処方物の欠点、欠陥および制限を実質的に伴わないレボチロ
キシンの安定で均一な処方物に対する要求が存在する。
【００１１】 本発明の一目的は、容易に形成して、投与処方物にすることができる安定した
甲状腺ホルモン製剤を提供することである。本発明の他の目的は、広く使用され
ている賦形剤を用いて、光、熱、湿度による劣化に対して耐性を有する甲状腺ホ
ルモンの安定化された製剤を提供することである。本発明の別の目的は、均一性
、安定性および貯蔵期間に関して、レボチロキシンナトリウム錠剤の製品特性を
改善する、新規の製剤およびこれを製造するための方法を提供する。
【００１２】 本発明の他の目的は、レボチロキシンナトリウムを捕捉および保護して、製剤
を安定化するためのマトリックスを賦形剤が提供している製剤を提供することで
ある。本発明の別の目的は、直接圧縮を用いて安定化されたレボチロキシン錠剤
を製造するための方法を提供することである。
【００１３】 （発明の概要） 前記の目的に従い、本発明は、治療上有効な量の甲状腺ホルモンと、ケイ化微
結晶性セルロースとを含有する安定化された製剤を提供する。
【００１４】 好ましい実施形態では、甲状腺ホルモンはレボチロキシンナトリウムである。
本発明の甲状腺ホルモン製剤は、治療上有効な量のレボチロキシンナトリウム粒
子を安定化性マトリックス内に捕捉し、そこで保護する、主にケイ化微結晶性セ
ルロースからなる安定化性マトリックスを備えている。
【００１５】 もう１つの実施形態では、本発明は、錠剤の形の製剤を製造するための直接圧
縮法を対象としており、この方法は、（ａ）ケイ化微結晶性セルロースと、１種
または複数の甲状腺ホルモンを含有する治療薬とをブレンドして、完全な混合物
にすることにより、活性ブレンドを生成するステップと、（ｂ）１種または複数
の薬剤として許容される染料と、ケイ化微結晶性セルロースとをブレンドして、
完全な混合物にすることにより、着色ブレンドを生成するステップと、（ｃ）活
性ブレンド、着色ブレンドおよび崩壊剤を組み合わせて、プレブレンドにするス
テップと、（ｄ）プレブレンドに滑剤を加えて、最終ブレンドを生成するステッ
プと、（ｅ）最終ブレンドを圧縮して、錠剤の形の製剤を生じさせるステップと
を含む。
【００１６】 （発明の詳細な説明） 甲状腺ホルモンを有する錠剤処方物中で、主要な賦形剤としてケイ化微結晶性
セルロースを使用することにより、甲状腺ホルモンの前記の製剤処方物の欠点を
克服することができることが意外にも判明した。ケイ化微結晶性セルロース（Ｓ
ＭＣＣ）は、微結晶性セルロースとコロイド二酸化ケイ素を組み合わせたもので
ある。微結晶性セルロースのケイ化は、Ｅｄｗａｒｄ Ｈ．Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃ
ｏ．，Ｉｎｃ．に付与された米国特許第５，５８５，１１５号に記載されている
方法により行うことができる。
【００１７】 ケイ化微結晶性セルロースと甲状腺ホルモンの組合せにより、優れた貯蔵期間
特性を有する安定で、均一な製剤が得られる。特定の理論に拘泥するものではな
いが、ケイ化微結晶性セルロースは、甲状腺ホルモンまたはレボチロキシンナト
リウム粒子のための安定化性マトリックスをもたらすと考えられる。この安定化
性マトリックスは、レボチロキシン粒子を捕捉および保護し、レボチロキシン薬
剤処方物で以前は見られた問題を排除するために必要とされる安定化をもたらす
。さらに、ケイ化微結晶性セルロースは、優れたフロー特性をもたらし、より良
好なプロセス条件および最終処方物中でのより高い均一性をもたらす。
【００１８】 したがって、本発明の新規製剤は、治療上有効な量のレボチロキシンナトリウ
ムと、ケイ化微結晶性セルロースとを含有する安定化された製剤を対象としてい
る。好ましくは、この安定化された製剤は、主にケイ化微結晶性セルロースから
なる安定化性マトリックスと治療上有効な量のレボチロキシンナトリウム粒子と
を含有し、レボチロキシンナトリウム粒子は、安定化性マトリックス内に捕捉さ
れ、そこで保護されている。
【００１９】 本発明の製剤中で使用可能な甲状腺ホルモンには、次のホルモン：Ｌ−３，５
，３'，５'−テトラヨードチロニン（レボチロキシンまたはＬＴ４）；Ｌ−３，
５，３'−トリヨードチロニン（リオチロニンまたはＬＴ３）；Ｌ−３，３'，５
'−トリヨードチロニン（ＬｒＴ３）；Ｌ−３，５−ジヨードチロニン（ＬＴ２
）；またはこれらの混合物が含まれる。本明細書では、甲状腺ホルモンという用
語は、薬剤として許容されるそれらの塩の全て、好ましくはナトリウム塩が含ま
れると理解すべきである。
【００２０】 甲状腺ホルモンは好ましくはレボチロキシンナトリウムであり、所望の治療効
果をもたらすのに十分な量で存在すべきである。「治療上有効な量」という用語
は、所望の治療効果に必要とされる量を意味し、投与の際に望ましい量を提供す
るために処方物中に必要と考えられる追加量または過剰量の活性成分も含む。
【００２１】 個々の治療目的に必要な量は、当業者には公知であり、望ましい治療に応じて
幅広く変わりうる。多くの甲状腺ホルモンによって示される高い効能（potency
）により、活性成分の量は通常、僅かで、一般的に約１重量％未満である。所望
の治療効果をもたらす有効量が提供されるのであれば、甲状腺ホルモンの最低量
は変わってもよい。通常、甲状腺ホルモンは、約０．０２５ｍｇから約０．３ｍ
ｇの量存在する。
【００２２】 本発明の製剤中で使用されるケイ化微結晶性セルロースは、顆粒化された微結
晶性セルロースとコロイド二酸化ケイ素の市販の組合せでよい。ＳＭＣＣは通常
、ＳｈｅｒｗｏｏｄらによるＰｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．（１９９８年１０月、７８
〜８８頁）および米国特許第５，５８５，１１５号に記載されているようなもの
であり、これらを参照によりそのまま本明細書に援用する。ＳＭＣＣは、Ｍｅｎ
ｄｅｌｌ，ａ Ｐｅｎｗｅｓｔ ＣｏｍｐａｎｙからＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ
（登録商標）の名称で市販されているものを得ることができる。入手可能なＳＭ
ＣＣには様々なグレードがあり、粒度が、グレードを分類する特性となっている
。例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（登録商標）９０は、ふるい分析で９０μ
ｍ（ミクロン）の領域に中央粒度を有する。ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（登録商
標）５０は、ふるい分析で約４０〜５０μｍの領域に中央粒度を有する。通常、
ＳＭＣＣの粒径は、約１５０ミクロンを上回るべきではない。
【００２３】 レボチロキシンナトリウム粒子は約２から約１０ミクロンの粒径を有するので
、ＳＭＣＣ粒径の選択は、ＳＭＣＣとレボチロキシンとの間の粒度差によりある
程度決定される。活性成分の粒度分布に近い粒度分布を有する物質を導入すると
、均一性が改善されると考えられる。したがって、好ましくは、ＳＭＣＣの粒径
は、約５０から約１００ミクロンである。様々なグレードのＳＭＣＣを組み合わ
せて使用することもできる。
【００２４】 一実施形態では、ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（登録商標）９０を、ＳＭＣＣと
して使用する。別の実施形態では、ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（登録商標）５０
を、ＳＭＣＣとして使用する。より好ましい実施形態では、ＰｒｏＳｏｌｖ Ｓ
ＭＣＣ（登録商標）５０とＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（登録商標）９０とを組み
合わせて使用する。
【００２５】 本発明の処方物中で使用されるケイ化微結晶性セルロースの量は、レボチロキ
シンナトリウム粒子を捕捉し、保護するマトリックス中でレボチロキシンナトリ
ウムを安定化するのに必要な量である。通常、ＳＭＣＣは、約５０％から約９９
％の量で存在する。好ましくは、ＳＭＣＣの量は、約９０％から約９９％である
。
【００２６】 図１Ａから１Ｄは、レボチロキシン粒子の平滑な結晶構造を示している。安定
したレボチロキシン薬剤処方物のために適切な賦形剤を選択する際に、この構造
は重要である。
【００２７】 図２Ａから２Ｄは、非晶質および結晶質ラクトースの混合物単独での構造を示
しており、図５Ａから５Ｄは、ラクトースおよびレボチロキシンナトリウムの薬
剤処方物の構造を示している。図５Ａから５ＤのＳＥＭ顕微鏡写真に示されてい
るように、レボチロキシンが表面にのみ沈着していることが観察される。
【００２８】 図３Ａから３Ｄおよび図４Ａから４Ｄは、ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（登録商
標）５０およびＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（登録商標）９０の、テクスチャ構造
を有する多孔性表面を示している。文献には、これらの材料は２〜３ミクロンの
平均直径の空孔により３０％ほど覆われた表面を有する多孔性物質であると記載
されている。図６Ａから６Ｄおよび図７Ａから７Ｄはそれぞれ、レボチロキシン
ナトリウムおよびＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（登録商標）５０あるいはレボチロ
キシンおよびＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（登録商標）９０を有する本発明の処方
物を示している。示されているように、ＳＭＣＣは担体として機能し、レボチロ
キシン粒子を多孔性マトリックス内に捕捉している。このような物理的相互作用
が、直接圧縮プロセス中に製剤製品の均一性を改善すると考えられる。マトリッ
クス内へのこの捕捉は特に、チロキシンホルモン処方物に存在する活性成分が通
常は低い量であることを考慮すると、重要である。
【００２９】 本発明の処方物は、薬剤組成物の最適な特性を得るために、いくつかの他の成
分も含有してよい。このような他の成分および使用すべきその量は、当技術分野
の通常の技量の範囲内であり、薬剤分野では公知である。これらには特に、崩壊
剤、滑剤および／または着色剤が含まれうる。適切な崩壊剤には例えば、デンプ
ングリコール酸ナトリウム、予めゼラチン化された（pregelatinized)デンプン
などの他のデンプンおよびセルロースが含まれる。ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、タルクおよびステアリン酸などの適切な滑剤を加える
こともできる。ＦＤＡにより認証されている着色剤、特にＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏ
ｗ♯６などを使用することができる。
【００３０】 本発明の製剤は、直接圧縮法、無水顆粒化法を用いるか、湿式顆粒化により調
製することができる。好ましくは、本発明の甲状腺ホルモン製剤を、直接圧縮法
を用いて調製する。この好ましい方法は、２つの主なステップ、すなわちブレン
ドと圧縮とからなる。図８は、本発明の一般的方法を示している。ブレンドステ
ップは、活性ブレンドと、着色ブレンドと、プレブレンドと最終ブレンド（滑ら
かにすること）とからなる。
【００３１】 一実施形態では、本発明は、錠剤の形の製剤を製造するための方法を提供する
。この方法は、（ａ）ケイ化微結晶性セルロースと、１種または複数の甲状腺ホ
ルモンを含有する治療薬とをブレンドして、完全な混合物にすることにより、活
性ブレンドを生成するステップと、（ｂ）１種または複数の薬剤として許容され
る染料と、ケイ化微結晶性セルロースとをブレンドして、完全な混合物にするこ
とにより、着色ブレンドを生成するステップと、（ｃ）活性ブレンドと、着色ブ
レンドと崩壊剤とを組み合わせて、プレブレンドにするステップと、（ｄ）プレ
ブレンドに滑剤を加えて、最終ブレンドを生成するステップと、（ｅ）最終ブレ
ンドを圧縮して、錠剤状の製剤を生じさせるステップとを含む。
【００３２】 この方法は、再現性があり、濃度に無関係であることが判明している。本発明
の方法を実施するためのブレンド装置の運転および調節は、当業者であれば理解
されるであろう。同様に、本発明の製剤の圧縮も、公知の方法により、当業者に
公知の装置および調節を用いて実施することができる。
【００３３】 活性粒子の凝集物（サイズ＞２５０ミクロン）がプレブレンド部に持ち込まれ
るのを防ぐために、ブレンドステップの活性ブレンドとプレブレンド部との間に
ふるい分けステップを導入することもできる。例えば、２５０ミクロンの開放表
面を有するふるい♯６０を使用することができる。粒子をふるい分けするために
使用される他の方法および装置も、当業者には知られているであろう。活性ブレ
ンドへのケイ化微結晶性セルロースの導入およびふるい分けステップによって、
混合物のフロー特性が影響を受けることはない。
【００３４】 本発明の直接圧縮法により生じた甲状腺ホルモン錠剤は、そのような処方物に
求められる安定性および均一性を示す。
【００３５】 次に、本発明を下記の実施例によりさらに詳述する。ただし、本発明の範囲は
、これらの実施例に限定されるものではない。
【００３６】 （実施例） 実施例１ 本発明による製剤を、次の成分を用いて調製した（Ｌｏｔ♯１３５５−００６
−０３９）：
【００３７】
【表１】 ＡＣＣ／４０℃：相対湿度７５％での、ロット１３５５−００６−０３９での
安定性結果を、次に示す。
【００３８】
【表２】
【００３９】 この結果は、優れた当初アッセイおよび安定性を示している。この処方物では
、３カ月の促進安定の後に、約５％の当初アッセイ低下が観察された。この安定
性特性は、同じ条件下に１８％の低下が観察されるラクトースベースの処方物を
上回る改善を示している。図９に示されているように、溶解プロファイルはＵ．
Ｓ．Ｐ要件に適っている。
【００４０】 実施例２ Ｐｒｏｓｏｌｖ（商標）５０（最終ブレンド中９．３ｗ／ｗ％）およびＰｒｏ
ｓｏｌｖ（商標）９０（最終ブレンド中８４．８ｗ／ｗ％）を含有する３つのロ
ット（活性薬剤２％以上含有）を工業規模で製造した。最終ブレンドの結果は、
９９．２％の平均百分率アッセイおよび０．９％のＲＳＤを示した。錠剤３０個
での含有率の均一性は、４．２％のＲＳＤで１０２．１％であると判明した。３
つのロットの成分は次のとおりであった：
【００４１】
【表３】 ３つのロットをそれぞれ、利用される直接圧縮法を示す流れ図である図８に従
って調製した。活性ブレンドは、ＰｒｏＳｏｌｖ５０（登録商標）とレボチロキ
シンとを含有し、これらを、ブレンダー中でブレンドした。一部のＰｒｏＳｏｌ
ｖ９０（登録商標）と着色剤とをブレンダー中でブレンドして、着色剤ブレンド
を生成させた。次いで、ロットのうち２つでは、活性ブレンドを♯６０メッシュ
スクリーンでふるい分けし、その後で、プレブレンドステップに供給した。残り
のＰｒｏＳｏｌｖ９０（商標）賦形剤を、着色ブレンドに加え、次いでこれを、
プレブレンドステップに加えた。プレブレンドをブレンダー中で混合したが、こ
れは活性成分と、着色ブレンドとデンプングリコール酸ナトリウムとを含有した
。プレブレンドステップの後、かつ最終ブレンドステップの前に、滑剤のステア
リン酸マグネシウムを加えた。最終ブレンドの後に、Ｃｏｕｒｔｏｙ錠剤圧縮装
置を用いて、直接圧縮により、物質を錠剤圧縮した。
【００４２】 製品の安定性を、下記の表に示す：
【００４３】
【表４】 本発明を好ましい実施形態で記載したが、当業者には明らかなように、変更お
よび修正が可能であることを理解されたい。このような変更および修正は、首記
の特許請求の範囲内とみなすべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 レボチロキシン粒子の平滑な結晶構造を示す走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）に
よる顕微鏡写真である。
【図１Ｂ】 レボチロキシン粒子の平滑な結晶構造を示す走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）に
よる顕微鏡写真である。
【図１Ｃ】 レボチロキシン粒子の平滑な結晶構造を示す走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）に
よる顕微鏡写真である。
【図１Ｄ】 レボチロキシン粒子の平滑な結晶構造を示す走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）に
よる顕微鏡写真である。
【図２Ａ】 非晶質および結晶質グレードのラクトースの直接混合物の構造を示すＳＥＭ顕
微鏡写真である。
【図２Ｂ】 非晶質および結晶質グレードのラクトースの直接混合物の構造を示すＳＥＭ顕
微鏡写真である。
【図２Ｃ】 非晶質および結晶質グレードのラクトースの直接混合物の構造を示すＳＥＭ顕
微鏡写真である。
【図２Ｄ】 非晶質および結晶質グレードのラクトースの直接混合物の構造を示すＳＥＭ顕
微鏡写真である。
【図３Ａ】 ケイ化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）５０）の構造を示す
ＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図３Ｂ】 ケイ化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）５０）の構造を示す
ＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図３Ｃ】 ケイ化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）５０）の構造を示す
ＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図３Ｄ】 ケイ化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）５０）の構造を示す
ＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図４Ａ】 ケイ化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）９０）の構造を示す
ＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図４Ｂ】 ケイ化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）９０）の構造を示す
ＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図４Ｃ】 ケイ化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）９０）の構造を示す
ＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図４Ｄ】 ケイ化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）９０）の構造を示す
ＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図５Ａ】 レボチロキシンがラクトースの表面に沈着している、ラクトースを含有する市
販のレボチロキシン処方物の構造を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図５Ｂ】 レボチロキシンがラクトースの表面に沈着している、ラクトースを含有する市
販のレボチロキシン処方物の構造を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図５Ｃ】 レボチロキシンがラクトースの表面に沈着している、ラクトースを含有する市
販のレボチロキシン処方物の構造を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図５Ｄ】 レボチロキシンがラクトースの表面に沈着している、ラクトースを含有する市
販のレボチロキシン処方物の構造を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図６Ａ】 ＳＭＣＣのマトリックス内にレボチロキシンが捕捉されている、ケイ化微結晶
性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）５０）を含有する本発明によるレボ
チロキシン製剤の構造を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図６Ｂ】 ＳＭＣＣのマトリックス内にレボチロキシンが捕捉されている、ケイ化微結晶
性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）５０）を含有する本発明によるレボ
チロキシン製剤の構造を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図６Ｃ】 ＳＭＣＣのマトリックス内にレボチロキシンが捕捉されている、ケイ化微結晶
性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）５０）を含有する本発明によるレボ
チロキシン製剤の構造を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図６Ｄ】 ＳＭＣＣのマトリックス内にレボチロキシンが捕捉されている、ケイ化微結晶
性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）５０）を含有する本発明によるレボ
チロキシン製剤の構造を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図７Ａ】 ＳＭＣＣのマトリックス内にレボチロキシンが捕捉されている、ケイ化微結晶
性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）９０）を含有する本発明によるレボ
チロキシン製剤の構造を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図７Ｂ】 ＳＭＣＣのマトリックス内にレボチロキシンが捕捉されている、ケイ化微結晶
性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）９０）を含有する本発明によるレボ
チロキシン製剤の構造を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図７Ｃ】 ＳＭＣＣのマトリックス内にレボチロキシンが捕捉されている、ケイ化微結晶
性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）９０）を含有する本発明によるレボ
チロキシン製剤の構造を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図７Ｄ】 ＳＭＣＣのマトリックス内にレボチロキシンが捕捉されている、ケイ化微結晶
性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）９０）を含有する本発明によるレボ
チロキシン製剤の構造を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図８】 本発明の甲状腺ホルモン製剤を製造するための、本発明による直接圧縮方法の
実施形態を示す流れ図である。
【図９】 実施例１に記載の本発明によるレボチロキシンナトリウム製剤の溶解プロファ
イルを示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｐ 5/14 Ａ６１Ｐ 5/14 Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｓｔａｔｅ Ｒｏａｄ Ｎｏ． １， Ｒ ／Ｋｍ． 34．８， Ｚｏｎａ Ｐａｒｑ ｕｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｖｉｌｌａ Ｂｌａｎｃａ， Ｚａｆｉｒｏ Ｓｔｒ ｅｅｔ （Ｆｉｎａｌ）， 00725， Ｃ ａｇｕａｓ， Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ， Ｕ．Ｓ．Ａ． (72)発明者 フロンタネス， ラモン， アー． アメリカ合衆国 プエルト リコ， 00725 カグアス， アルトス デ ラ フエンテス， エフ−18 ユーアールビー ストリート ４ (72)発明者 ブルノ， マリア， エス． アメリカ合衆国 プエルト リコ， 00969 グアイナボ， ユーアールビー オアシス ガーデンズ， リマ ストリー ト エー−１ (72)発明者 ガルシア， エクトル， エル． アメリカ合衆国 プエルト リコ， 00736 シドラ， ブソン 6975， バジ ャモン セクトル セルテネハス ２， ボ（番地なし) (72)発明者 シマモラ， パハラ アメリカ合衆国 テネシー州 38018， カルドヴァ， サウス バークシャー コ ーヴ 343 (72)発明者 ペレス， マリア， アー． アメリカ合衆国 プエルト リコ， 00703 アグアス ブエナス， ボックス 8036， エイチシー−01 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 CC30 DD28 DD41 EE31 EE38 FF06 FF09 4C084 AA02 DB30 MA05 MA35 NA03 ZC06

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療上有効な量のレボチロキシンナトリウムと、ケイ化微結
    晶性セルロースとを含有することを特徴とする安定化された製剤。
  2. 【請求項２】 さらに崩壊剤と滑剤とを含有することを特徴とする請求項１
    に記載の製剤。
  3. 【請求項３】 前記崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであることを
    特徴とする請求項２に記載の製剤。
  4. 【請求項４】 前記滑剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とす
    る請求項２に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 本質的にケイ化微結晶性セルロースからなる安定化性マトリ
    ックスと治療上有効な量のレボチロキシンナトリウム粒子とを含有し、該粒子が
    前記安定化性マトリックス内に捕捉され、そこで保護されていることを特徴とす
    る安定化された製剤。
  6. 【請求項６】 さらに崩壊剤と、滑剤と、着色剤とを含有することを特徴と
    する請求項５に記載の製剤。
  7. 【請求項７】 前記崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、予めゼラチ
    ン化された（pregelatinized)デンプンまたはセルロースであることを特徴とす
    る請求項６に記載の製剤。
  8. 【請求項８】 前記滑剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
    ウム、タルクまたはステアリン酸であることを特徴とする請求項６に記載の製剤
    。
  9. 【請求項９】 前記崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、前記
    滑剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする請求項６に記載の製剤
    。
  10. 【請求項１０】 前記安定化された製剤が錠剤であることを特徴とする請求
    項１に記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 治療上有効な量の甲状腺ホルモンとケイ化微結晶性セルロ
    ースとを含有することを特徴とする安定化された製剤。
  12. 【請求項１２】 錠剤状の製剤を製造するための方法であって、 （ａ）ケイ化微結晶性セルロースと、１種または複数の甲状腺ホルモンを含有す
    る治療薬とをブレンドして、完全な混合物にすることにより、活性ブレンドを生
    成するステップと、 （ｂ）１種または複数の薬剤として許容される染料と、ケイ化微結晶性セルロー
    スとをブレンドして、完全な混合物にすることにより、着色ブレンドを生成する
    ステップと、 （ｃ）前記活性ブレンドと、前記着色ブレンドと、前記崩壊剤とを組み合わせて
    、プレブレンドにするステップと、 （ｄ）前記プレブレンドに滑剤を加えて、最終ブレンドを生成するステップと、 （ｅ）前記最終ブレンドを圧縮して、錠剤状の製剤を生じさせるステップとを含
    むことを特徴とする方法。
  13. 【請求項１３】 前記甲状腺ホルモンがレボチロキシンナトリウムであるこ
    とを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであること
    を特徴とする請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記滑剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴と
    する請求項１３に記載の方法。
JP2001572182A 2000-03-30 2001-03-26 安定な甲状腺ホルモン製剤およびその製法 Pending JP2003528931A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/538,461 US6399101B1 (en) 2000-03-30 2000-03-30 Stable thyroid hormone preparations and method of making same
US09/538,461 2000-03-30
PCT/US2001/009411 WO2001074448A1 (en) 2000-03-30 2001-03-26 Stable thyroid hormone preparations and method of making same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003528931A true JP2003528931A (ja) 2003-09-30

Family

ID=24147038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001572182A Pending JP2003528931A (ja) 2000-03-30 2001-03-26 安定な甲状腺ホルモン製剤およびその製法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6399101B1 (ja)
EP (1) EP1267999A4 (ja)
JP (1) JP2003528931A (ja)
AU (2) AU5295301A (ja)
BR (1) BR0109736A (ja)
CA (1) CA2404369A1 (ja)
IL (2) IL152024A0 (ja)
WO (1) WO2001074448A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006520390A (ja) * 2003-03-14 2006-09-07 ムルイェ、ニルマル 徐放性錠剤の製造方法
JP2010280601A (ja) * 2009-06-04 2010-12-16 Suntory Holdings Ltd キシロオリゴ糖高含有錠剤

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632429B1 (en) 1999-12-17 2003-10-14 Joan M. Fallon Methods for treating pervasive development disorders
US20070141107A1 (en) * 2000-03-15 2007-06-21 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US20070053895A1 (en) 2000-08-14 2007-03-08 Fallon Joan M Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders
US6855333B1 (en) * 2000-10-03 2005-02-15 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid thyroid drug formulations
US6979462B1 (en) 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
US8030002B2 (en) * 2000-11-16 2011-10-04 Curemark Llc Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions
US20030032675A1 (en) * 2001-02-15 2003-02-13 Franz G. Andrew Manufacture of thyroid hormone tablets having consistent active moiety amounts
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
BR0207297A (pt) * 2001-02-15 2005-04-19 King Pharmaceuticals Inc Composição farmacêutica em forma sólida e método de preparar uma forma de dosagem sólida de um ingrediente farmaceuticamente ativo
US20030224047A1 (en) * 2001-02-15 2003-12-04 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions and methods
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US20030199585A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G Andrew Levothyroxine compositions and methods
US20030194436A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-16 Franz Andrew G. Immediate release pharmaceutical compositions
US20030198667A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz Andrew G. Methods of producing dispersible pharmaceutical compositions
US20030195253A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-16 Franz G. Andrew Unadsorbed levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration
US20030199587A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique Cmax properties
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US20030199586A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Unique levothyroxine aqueous materials
US20030203967A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-30 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique Tmax properties
US20030190359A1 (en) * 2001-10-29 2003-10-09 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
US6645526B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US20030099699A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-29 Hanshew Dwight D. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
EP1509204A4 (en) * 2001-11-29 2005-07-13 Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co AGGLOMERATED PARTICLES WITH AN ACTIVE SUBSTANCE PREPARED WITH MELTED MICROCRYSTALLINE CELLULOSE
US7179488B2 (en) 2001-11-29 2007-02-20 Bob Sherwood Process for co-spray drying liquid herbal extracts with dry silicified MCC
US7108869B2 (en) * 2002-11-07 2006-09-19 Access Business Group International Llc Nutritional supplement containing alpha-glucosidase and alpha-amylase inhibitors
US20050038063A1 (en) * 2002-11-29 2005-02-17 Kenneth Newman Method of treating acute pain with unitary dosage form comprising ibuprofen and oxycodone
EP1575584A4 (en) * 2002-11-29 2006-02-01 Forest Laboratories METHOD FOR THE TREATMENT OF ACUTE CHARACTERIZATION BY UNIFORM FORMING WITH IBUPROFEN AND OXYCODON
US20040265375A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets
US8293272B2 (en) * 2003-05-02 2012-10-23 Globopharm Pharmazeutische Produktions-Und Handelsgesellschaft M.B.H. Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine and/or liothyronine salts
DE502004011103D1 (de) * 2003-05-02 2010-06-10 Globopharm Pharmazeutische Pro Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend levothyroxin- und/oder liothyroninsalze
GB0316206D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulation
US20060198838A1 (en) * 2004-09-28 2006-09-07 Fallon Joan M Combination enzyme for cystic fibrosis
EP1874275A1 (en) * 2004-12-13 2008-01-09 McNEIL-PPC, INC. Compositons and methods for stabilizing active pharmaceutical ingredients
WO2006071844A2 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Oxygen-impervious packaging and methods for storing thyroid hormone
US20080058282A1 (en) 2005-08-30 2008-03-06 Fallon Joan M Use of lactulose in the treatment of autism
US20070116695A1 (en) * 2005-09-21 2007-05-24 Fallon Joan M Pharmaceutical preparations for attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder and other associated disorders
US20070104763A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Navinta Llc Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making
JP5235676B2 (ja) * 2005-12-20 2013-07-10 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー （ｅ）−７−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−〔メチル（メチルスルホニル）アミノ〕ピリミジン−５−イル〕−（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸を含む医薬組成物
CA2810522A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US7858663B1 (en) 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
US8658163B2 (en) 2008-03-13 2014-02-25 Curemark Llc Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US8084025B2 (en) * 2008-04-18 2011-12-27 Curemark Llc Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction
US9320780B2 (en) 2008-06-26 2016-04-26 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome
US11016104B2 (en) * 2008-07-01 2021-05-25 Curemark, Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders
US10776453B2 (en) * 2008-08-04 2020-09-15 Galenagen, Llc Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain
US20100092447A1 (en) 2008-10-03 2010-04-15 Fallon Joan M Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
ES2578618T3 (es) 2009-01-06 2016-07-28 Curelon Llc Composiciones que comprenden proteasa, amilasa y lipasa para su uso en el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus
ES2727746T3 (es) 2009-01-06 2019-10-18 Galenagen Llc Composiciones orales para el tratamiento o la prevención de infecciones por E. Coli
US9056050B2 (en) 2009-04-13 2015-06-16 Curemark Llc Enzyme delivery systems and methods of preparation and use
US20120190748A1 (en) * 2009-08-04 2012-07-26 Haren Treasurer Greater utility with thyroid hormone
US9511125B2 (en) 2009-10-21 2016-12-06 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of influenza
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
MX347770B (es) 2011-04-21 2017-05-12 Curemark Llc Compuesto para el tratamiento de alteraciones neuropsiquiatricas.
SG11201404705YA (en) 2012-02-07 2014-10-30 Biogen Idec Inc Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
US10350278B2 (en) 2012-05-30 2019-07-16 Curemark, Llc Methods of treating Celiac disease
EP2932963A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Stable pharmaceutical dosage forms comprising Levothyroxine sodium
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
AU2018250823A1 (en) 2017-04-10 2019-10-17 Curemark, Llc Compositions for treating addiction
CN109464411B (zh) * 2017-09-07 2021-05-04 中国药科大学 一种全粉末直接压片生产的甲状腺片及其制备工艺
US10231931B1 (en) 2018-03-23 2019-03-19 Genus Lifesciences Inc. Thyroid hormone oral dosage forms and methods of using the same
US11541009B2 (en) 2020-09-10 2023-01-03 Curemark, Llc Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995020953A1 (en) * 1994-02-01 1995-08-10 Knoll Ag Therapeutic agents containing thyroid hormones
WO1999063969A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Groenewoud Pieter J Stabilized thyroxine medications

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4415547A (en) 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
CH658188A5 (de) 1984-03-23 1986-10-31 Ciba Geigy Ag Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge.
US5200193A (en) 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
US5004613A (en) 1987-07-27 1991-04-02 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
US5073380A (en) 1987-07-27 1991-12-17 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
US4910023A (en) 1988-06-09 1990-03-20 Warner-Lambert Company Drug in combination with flavor masking agent and method for making same
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5032405A (en) 1989-09-27 1991-07-16 Warner-Lambert Company Oral pharmaceutical composition for acid sensitive proteinaceous agents
US5225202A (en) 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
US5225204A (en) 1991-11-05 1993-07-06 Chen Jivn Ren Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production
DE4220782A1 (de) 1992-06-25 1994-01-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Retardformen
IT1264696B1 (it) 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
HU213407B (en) 1993-12-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tablet with diffusive-osmotic release
US5536507A (en) 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
ES2082723B1 (es) 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
US5948438A (en) 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
IL116674A (en) 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
US5635209A (en) 1995-10-31 1997-06-03 Vintage Pharmaceuticals, Inc. Stabilized composition of levothyroxine sodium medication and method for its production
PT861073E (pt) 1995-11-14 2004-10-29 Abbott Gmbh & Co Kg Preparacoes de hormona da tiroide estabilizadas e metodos para prepara-las
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US5800834A (en) 1996-06-10 1998-09-01 Spireas; Spiridon Liquisolid systems and methods of preparing same
US5895663A (en) 1997-07-31 1999-04-20 L. Perrigo Company Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets
FI109088B (fi) 1997-09-19 2002-05-31 Leiras Oy Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995020953A1 (en) * 1994-02-01 1995-08-10 Knoll Ag Therapeutic agents containing thyroid hormones
WO1999063969A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Groenewoud Pieter J Stabilized thyroxine medications

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006520390A (ja) * 2003-03-14 2006-09-07 ムルイェ、ニルマル 徐放性錠剤の製造方法
JP2010280601A (ja) * 2009-06-04 2010-12-16 Suntory Holdings Ltd キシロオリゴ糖高含有錠剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1267999A1 (en) 2003-01-02
AU2001252953B2 (en) 2005-08-11
EP1267999A4 (en) 2003-05-21
WO2001074448A1 (en) 2001-10-11
IL152024A (en) 2007-10-31
CA2404369A1 (en) 2001-10-11
BR0109736A (pt) 2003-06-17
AU5295301A (en) 2001-10-15
US6399101B1 (en) 2002-06-04
IL152024A0 (en) 2003-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003528931A (ja) 安定な甲状腺ホルモン製剤およびその製法
AU2001252953A1 (en) Stable thyroid hormone preparations and method of making same
Bolhuis et al. Improvement of dissolution of poorly soluble drugs by solid deposition on a super disintegrant. II. The choice of super disintegrants and effect of granulation
ES2224184T3 (es) Preparaciones estabilizadas de hormonas tiroideas y metodos para su fabricacion.
US5211958A (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
JP3721192B2 (ja) ブプロピオンを含有する安定な医薬製剤
HUP0202062A2 (hu) Eljárás maszkírozott ízű és azonnali hatóanyag-leadású bevont szemcsék előállítására
JP2001517616A (ja) 活性成分としてクロドロン酸塩および賦形剤としてケイ化微晶質セルロースを含む医薬製剤
CZ188095A3 (en) Fluoxetin pharmaceutical formulae
JP4619537B2 (ja) 架橋セルロース誘導体とエンタカポンもしくはニトカポンとを含有する医薬組成物
MXPA02000290A (es) Forma de dosificacion oral de liberacion inmediata rapida.
PL200163B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o nieprzedłużonym działaniu i sposób jej wytwarzania
US8974824B2 (en) Lanthanum composition
AU784128B2 (en) Ibuprofen containing active agent preparation
AU2010274589A1 (en) Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof
SK283249B6 (sk) Tableta vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú a spôsob jej výroby
FI89455C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition
EP0266707A2 (en) Sustained release labetalol tablet
US6171616B1 (en) Solid preparation and a method of manufacturing it
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
WO2005077341A1 (en) Orally disintegrating pharmaceutical compositions of ondansetron
US20130143819A1 (en) Ferrimannitol-ovalbumin tablet composition
JP2003515553A (ja) 発泡性ヒスタミンｈ２アンタゴニスト組成物
JPH11508579A (ja) 治療用発泡性組成物
JP2000336026A (ja) 造粒組成物及び錠剤

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20051216

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20051216

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080311

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110221

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110502

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110512

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110819

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120416