JPH11508579A - 治療用発泡性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ローラー圧縮を用いて調製されたクエン酸一ナトリウム無水粉末および重炭酸ナトリウム粉末からなる発泡性カップルを含有してなる顆粒を医薬組成物に製剤化する。

Description

【発明の詳細な説明】 治療用発泡性組成物 本発明は、発泡性カップルを含有してなる新規顆粒、かかる顆粒を含有してな る医薬製剤、その製造方法および治療におけるかかる製剤の使用に関する。 発泡性医薬製剤は、当該技術分野でよく知られている。最も簡単なレベルでは 、かかる組成物は、クエン酸などの酸またはその一もしくは二水素塩および炭酸 水素ナトリウムのような炭酸または炭酸水素のアルキル金属塩などの二酸化炭酸 供給源からなるカップルを含む。これらは、乾燥している場合には一緒に反応し ないが、水の存在下で混合して二酸化炭素および発泡効果を放つ。該医薬組成物 は、投与前に水に溶解させるための錠剤の形態または水上に振り撒くための分散 性粉末の形態である。カップルの成分は、組成物の製造の間に一緒に配合される 。水を回避して、天然の発泡を防止するのは、重要である。後者は、クエン酸ま たは一水素塩／炭酸水素ナトリウムカップルの場合、二酸化炭素の形成を導き、 薬物が酸に対して敏感である場合にさらなる望ましくない分解を導く。 発泡性形成において用いるのに適している薬物は、スミスクライン・アンド・ フレンチ・ラボラトリーズ・アズ・タガメット（ＳmithＫline & Ｌaboratories as Ｔagamet）によって販売されているシメチジンである。シメチジン２００mg およびクエン酸／炭酸水素ナトリウム化学量論的カップルを含有する発泡性錠剤 調製物は、いくつかの欧州の国々で販売されている。該カップルは、湿顆粒化プ ロセスによって製造される。該発泡性製剤は、シメチジンの苦みを克服する助け をもする。さらに、EP 0 233 853-A（ラボラトリーズ・スミスクライン・アンド ・フレンチ（Ｌaboratories ＳmithＫline & Ｆrench））には、酸に対して敏感 なシメチジンなどのＨ₂アンタゴニストと一緒に用いるのに特に適している発泡 性カップルが開示されている。該カップルは、所定の比率のクエン酸のモノアル カリ金属塩およびジアルカリ金属塩の混合物からなる。これは、水中の炭酸また は重炭酸のアルカリ金属塩での処理によってクエン酸を部分的に中和し、ある量 の二酸化炭素が発生すると反応を停止することによって製造される。このプロセ スは、湿顆粒化および次なる乾燥を含むいくつかの工程を含む。より短くより有 効なプロセスは、商業的に魅力的である。 本発明者らは、ローラー圧縮器を含む乾燥顆粒化技術を用いてカップルの成分 を一緒に配合する場合に、改良されたカップルがより効率的に製造されることを 見いだした。ローラー圧縮器の使用は、製薬技術においてだんだん一般的になっ ている。該技術は、不確定な形状の断片または薄片を得るための微粉の圧縮に依 存する。次いで、通常、これらの薄片は、破砕されて、使用者が要求するサイズ にふるい分けされる顆粒が得られる。 便器清浄用の発泡性錠剤への一体化のための、硫酸水素ナトリウム／炭酸水素 ナトリウムカップルを含有してなる顆粒を製造するためのローラー圧縮器の使用 は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets，第1巻，H A LiebermanおよびLLac hman編（Marcel Dekkel，1980）に開示されている。 したがって、本発明は、カップルがクエン酸ナトリウム無水粉末および重炭酸 ナトリウム粉末からなり、顆粒がローラー圧縮器を用いて調製されることを特徴 とする、発泡性カップルを含有してなる医薬顆粒を提供するものである。 かかる顆粒は、水により早くかつより完全に溶解することが判明し、成分間の 化学的反応がないことが判明した。 最も有効な顆粒は、ある粒度範囲のクエン酸一ナトリウム無水粉末を用いて調 製される。クエン酸一ナトリウム無水粉末の適切なグレードは、実質的に（すな わち、約９０％以上）、０〜５００ミクロン、好ましくは３５５ミクロン、より 好ましくは０〜２５０ミクロンの範囲内の粒子をからなる。適切なグレードは、 ロシュ（Ｒoche）（クエン酸一ナトリウム無水粉末、粒度＞０.２５０mmの最大 ５％ｗ／ｗ）、ベーリンガー・インゲルハイム（Ｂoehringer Ｉngelheim）（ク エン酸一ナトリウム無水物 Ａrt-Ｎr ６６１ ５１１、粒度＜０.１５０mmの最小 ９０％ｗ／ｗ）およびハールマン・アンド・ライマー・コーポレーション（Ｈaa rmann ＆ Ｒeimer Ｃorp.）（粒度＞０.５００mmの最大１％）から入手可能であ る。 重炭酸ナトリウム粉末の適切なグレードは、実質的に（すなわち、約９０％以 上）、０〜５００ミクロン、好ましくは、２７０ミクロン、より好ましくは、０ 〜１３０ミクロンの範囲内の顆粒からなる。重炭酸ナトリウム粉末の適切なグレ ードは、ソルベイ（Ｓolvay）から入手可能であり、例えば、グレード０〜１３ （ふるい分け方法による粒度：＞０.１６mm 最大；１５g／kg）および特別微細 （ふるい分け方法による粒度：＞０.１２５mm 最大；２０g／kg）である。 低い粒度を有する顆粒を用いて調製された錠剤は、大きな粒度を有する顆粒を 用いて調製された錠剤よりも硬いが、他は匹敵していたことが見いだされた。 本発明の顆粒は、 ａ）カップルの成分を一緒に配合し； ｂ）配合物をローラー圧縮器に付して、薄片を生成し； ｃ）薄片を破砕して、顆粒を得；次いで、 ｄ）所望により、顆粒をサイズによってふるい分けする 工程からなるプロセスによって得られる。 適切には、カップルの成分を、制御した温度で、例えば約２０℃で、制御した 相対湿度で、例えば、２０％ＲＨで、一緒に配合し、ローラー圧縮器において処 理して薄片を形成する。ローラー圧縮は、線形圧縮強度の範囲で行われ、適切な 値は、炭酸水素一ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの粒度に影響される。小 さな粒度（例えば、前記したベーリンガー・インゲルハイムからのクエン酸一ナ トリウムおよびソルベイからの炭酸水素ナトリウム）について、約２０ＫＮ／cm の線形ローラー圧縮強度は、錠剤などの最終仕上げ形態への処理のために適して いる顆粒を提供することが判明する。大きな粒度（例えば、ユングブンツロイヤ ー（Ｊungbunzlauer）からのクエン酸一ナトリウム）については、約３０ＫＮ／ cmの線形圧縮強度が好ましい。したがって、得られた薄片を破砕して、さらなる 処理のために必要なサイズにふるい分けされる顆粒を得る。適切には、０〜１２ ５０ミクロンの範囲のサイズを用いる。適切には、得られた顆粒は、さらなる使 用の前に標準的なアッセイを用いて発泡能について換算する。 適切には、本発明の顆粒は、医薬製剤に一体化される。したがって、さらなる 態様では、本発明は、カップルがクエン酸一ナトリウム無水粉末および重炭酸ナ トリウム粉末からなり、顆粒がローラー圧縮器を用いて処理されることを特徴と する、発泡性カップルを含有してなる顆粒および所望により顆粒に一体化されて いてもよい薬物を含有してなる医薬製剤を提供するものである。 適切には、顆粒は、カップルの成分ならびに所望により医薬的に許容される賦 形剤および／または薬物を含有してなる。したがって、さらなる態様では、本発 明は、カップルがクエン酸一ナトリウム無水粉末および重炭酸ナトリウム粉末か らなり、顆粒がローラー圧縮器を用いて調製されることを特徴とする、発泡性カ ップルを含有してなる顆粒および薬物を含有してなる医薬製剤を提供するもので ある。 適切な薬物としては、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジンお よびロキサチンまたはその医薬的に許容される塩などの当該技術分野でよく知ら れているＨ₂−アンタゴニストが挙げられる。代表的な薬物は、シメチジンまた はその塩酸塩である。他の適切な薬物としては、例えばアスピリン、ケトプロフ ェン、ナプロキセン、パラセタモールおよびイブプロフェンのような鎮痛薬など の医師の処方不要の直接入手可能な薬物（ＯＴＣ薬物）が挙げられる。かかる発 泡性カップルが一体化される他の適切な生成物は、消化障害生成物、ビタミンサ プリメントおよび抗生物質が挙げられる。 適切には、薬物は、個々の錠剤が特定薬物の単位投与量を含有してなるような 量で、例えば、シメチジン２００mgまたはパラセタモール５００mgで一体化され る。 適切な医薬製剤としては、水分散性粉末を含有する発泡性の錠剤およびサシェ 剤が挙げられる。 本発明の医薬製剤は、ローラー圧縮によって形成された顆粒を最終形態に処理 する前に他の成分と一緒に配合することによって調製される。ローラー圧縮は、 薬物などの他の成分および滑沢剤、崩壊剤、フレーバーおよび甘味料などの賦形 剤を含むことに及ぶ。錠剤については、最終処理は、錠剤化装置を用いて錠剤に 圧縮することを含む。 好ましくは、前記で定義したクエン酸一ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを 一緒に配合し、次いで、好ましくは水の不在下で、ローラー圧縮し、薄片を形成 し、次いで、破砕して、顆粒を得る。次いで、得られた顆粒を、薬物、例えば、 シメチジン（またはその塩酸塩）、慣用的な錠剤化剤または充填剤ならびに所望 により甘味料、フレーバーおよび滑沢剤と合わせ、適切には制御した周囲条件下 で、一緒に圧縮または充填されて、各々錠剤またはサシェ剤を形成する。適切な 錠剤は、６〜１２Ｋｐの範囲の硬度を有するであろう。最終錠剤の硬度は、顆粒 を調製する際に用いた線形ローラー圧縮強度によって影響されることが判明する 。適切な線形圧縮強度は、次に、炭酸水素一ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウ ムの粒度によって影響される。小さな粒度（前記した例えば、ベーリンガー・イ ンゲルハイムからのクエン酸一ナトリウムおよびソルベイからの炭酸水素ナトリ ウムのグレード）については、約２０ＫＮ／cmの線形ローラー圧縮強度が好まし い。高い線形圧縮強度は、錠剤に一体化されると（１７Ｋｐまでの）硬い錠剤が 得られる顆粒に見られる。１６ＫＮ／cm未満の線形圧縮強度で、得られた錠剤は 、非常に軟らかいことが判明する。大きな粒度（例えば、ユングブンツロイヤー からのクエン酸一ナトリウム）については、約３０ＫＮ／cmの線形圧縮強度が好 ましい。シメチジンを含有してなる錠剤は、４０℃で２カ月間貯蔵した後、シメ チジン分解の問題は見られない。 さらに、薬物、例えばシメチジンをカップルの成分と一緒に配合し、次いで、 該混合物をローラー圧縮に付し、次いで、破砕して顆粒を得てもよい。次いで、 これらの顆粒を甘味料、フレーバーおよび滑沢剤と一緒に配合し、次いで、錠剤 に圧縮してもよい。甘味料およびフレーバーは、ローラー圧縮のために最初の配 合物に一体化されてもよい。 適切な甘味料は、当該技術分野によく知られており、アスパルテーム、ナトリ ウムサッカリン、アセスルファームカリウムおよびナトリウムシクラマートが挙 げられる。 適切な滑沢剤は、当該技術分野でよく知られており、ＰＥＧ６０００、安息香 酸ナトリウムおよびジメチコンが挙げられる。 本発明の製剤は、当該技術分野でよく知られているさらなる賦形剤および薬物 、例えば、崩壊剤、湿潤剤および着色剤を含んでもよい。 本発明の医薬製剤は、含有される薬物の同定に従って治療において有用なもの である。したがって、さらなる態様では、本発明は、治療用の前記定義の医薬製 剤を提供するものである。本発明は、また、治療薬の製造における前記定義のカ ップルの使用を提供するものである。シメチジンなどのＨ₂−アンタゴニストを 含有する医薬製剤は、十二指腸、胃、再発性および胃潰瘍形成性逆流食道炎の治 療において、および上胃腸管の出血により非常に危険な状態にある患者の管理に おいて有用なものである。 本発明を以下の実施例により説明する。 実施例１ シメチジンを含有してなる「２００mg」発泡性錠剤 １．化学量論的ローラー圧縮発泡性顆粒 クエン酸一ナトリウム無水粉末 １４２６.２g （例えば、ベーリンガー・インゲルハイム） 重炭酸ナトリウム粉末（例えば、ソルベイ） １１１８.８ 成分を一緒に配合し、２０−２５℃および約２０％ＲＨで２０ＫＮ／cmの線形 圧縮強度でローラー圧縮に付した。次いで、薄片を破砕し、ふるい分けすること によってサイズ分けして、錠剤製剤用顆粒を得た。 ２．錠剤 ｗ／ｗ 化学量論的ローラー圧縮発泡性顆粒 ２５４５g シメチジン塩基 ２００.０ フレーバー ２７.５ アスパルテーム １５.０ サッカリンナトリウム ８.０ ＰＥＧ ６０００ ２０.０ 安息香酸ナトリウム １００.０ 適切にスケールアップした上記成分を、２０−２５℃および約２０％ＲＨで混 合装置中で一緒に配合し、得られた配合物を２２mmパンチを装着した回転式プレ ス上で錠剤化した。これにより、２０℃の水に４５〜７５秒以内に溶解する硬度 約６〜１２Ｋｐを有する重量２９１５.５mgの平らな丸い錠剤が得られた。 実施例２ パラセタモールを含有してなる「５００mg」発泡性錠剤 １．化学量論的ローラー圧縮発泡性顆粒 クエン酸一ナトリウム無水粉末 １４２６.２g （例えば、ユングブンツロイヤー） 重炭酸ナトリウム粉末０／１３（例えば、ソルベイ） １１１８.８ 成分を一緒に配合し、２０−２５℃および約２０％ＲＨで３０ＫＮ／cmの線形 圧縮強度でローラー圧縮に付した。次いで、薄片を破砕し、１.２５mmスクリー ンを介してふるい分けすることによってサイズ分けして、錠剤製剤用顆粒を得た 。 ２．錠剤 （ｗ／ｗ） 化学量論的ローラー圧縮発泡性顆粒 １８４０.０mg パラセタモール（粉末） ５００.０mg ソルビトール ４００.０mg ＰＥＧ ６０００ １００.０mg ポリソルベート ８０ ３.０mg ナトリウムサッカリネート ８.０mg （合計 ２８５１.０mg） ポリソルベートをソルビトールの一部と混合して、均質な乾燥混合物を得た。 上記混合後、残りのソルビトールおよび他の成分を、２０−２５℃および約２ ０％ＲＨで混合装置中、一緒に配合した。得られた配合物を２０mmのパンチを装 着したプレス上で打錠した。 得られた錠剤は、以下の特性を示した： 重量 ２８５１mg 厚み 約４.４８mm 溶解時間 約４５秒

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．発泡性カップルがクエン酸一ナトリウム無水粉末および重炭酸ナトリウム 粉末からなり、顆粒がローラー圧縮器を用いて調製されることを特徴とする、発 泡性カップルを含有してなる医薬的顆粒。 ２．発泡性カップルがクエン酸一ナトリウム無水粉末および重炭酸ナトリウム 粉末からなり、顆粒がローラー圧縮器を用いて調製されることを特徴とする、発 泡性カップルおよび所望により顆粒に一体化されてもよい薬物を含有してなる顆 粒を含有してなる医薬製剤。 ３．クエン酸一ナトリウム無水粉末が実質的に０〜５００ミクロンのサイズ範 囲内である粒子を有する請求項１または２記載の顆粒を含有してなる医薬的顆粒 または医薬製剤。 ４．クエン酸一ナトリウム無水粉末が実質的に０〜３５５ミクロンのサイズ範 囲内である粒子を有する請求項３記載の顆粒を含有してなる医薬的顆粒または医 薬製剤。 ５．クエン酸一ナトリウム無水粉末が実質的に０〜２５０ミクロンのサイズ範 囲内である粒子を有する請求項４記載の顆粒を含有してなる医薬的顆粒または医 薬製剤。 ６．重炭酸ナトリウム粉末が実質的に０〜５００ミクロンのサイズ範囲内であ る粒子を有する請求項１〜５のいずれか１項記載の顆粒を含有してなる医薬的顆 粒または医薬製剤。 ７．重炭酸ナトリウム粉末が実質的に０〜２７０ミクロンのサイズ範囲内であ る粒子を有する請求項６記載の顆粒を含有してなる医薬的顆粒または医薬製剤。 ８．重炭酸ナトリウム粉末が実質的に０〜１３０ミクロンのサイズ範囲内であ る粒子を有する請求項７記載の顆粒を含有してなる医薬的顆粒または医薬製剤。 ９．薬物がＨ₂−アンタゴニストまたは鎮痛薬である請求項１〜８のいずれか １項記載の医薬的顆粒または医薬製剤。 １０．薬物がシメチジンもしくはその塩酸塩またはパラセタモールである請求 項９記載の顆粒を含有してなる医薬的顆粒または医薬製剤。 １１．錠剤または水分散性粉末の形態である請求項２〜１０のいずれか１項記 載の医薬製剤。 １２．ａ）カップルの成分を一緒に配合し； ｂ）該配合物をローラー圧縮して、薄片を生成し； ｃ）該薄片を破砕して、顆粒を得；次いで、 ｄ）所望により、該顆粒をサイズによりふるい分けする 工程からなることを特徴とする、請求項１および３〜９のいずれか１項記載の医 薬的顆粒の製造方法。 １３．適切な量でいずれかの順序で請求項１〜１０のいずれか１項記載の顆粒 を賦形剤および所望により薬物と混合することを特徴とする、請求項２〜１１の いずれか１項記載の医薬製剤の製造方法。 １４．ローラー圧縮器によって調製された発泡性カップルを含有してなる顆粒 の治療薬の製造における使用。