KR19990028710A - 발포성 치료 조성물 - Google Patents
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Abstract
무수 분말화 시트르산 일나트륨 및 분말화 중탄산 나트륨의 발포성 커플을 함유하고 롤러 압축기를 사용하여 제조되는 과립을 제약 조성물로 제형화시킨다.
Description
본 발명은 발포성의 커플을 함유하는 신규 과립 및 이 과립을 포함하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 치료에서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
발포성 제약 조성물은 당 업계에 잘 공지되어 있다. 가장 간단한 수준에서, 그와 같은 조성물은 시트르산 또는 그의 일수소 또는 이수소 염과 같은 산 및 탄산염 또는 탄산 수소 알칼리 금속염, 예를 들어 탄산 수소 나트륨과 같은 이산화 탄소원을 포함하는 커플을 포함한다. 이들은 건조시에는 함께 반응하지 않지만 물이 존재하면 배합되어 이산화탄소를 방출하며 발포 효과를 나타낸다. 제약 조성물은 물에 용해시키기 위한 정제 형태 또는 투여 직전에 물에 시용하기 위한 분산성 분말일 수 있다. 조성물의 제조 동안 커플의 성분들을 함께 블렌딩한다. 물을 피하고, 시기 상조의 발포성을 방지하는 것이 중요하다. 시트르산 또는 일수소 염/탄산 수소 나트륨 커플의 경우, 약물이 산에 민감할 때 물은 이산화탄소를 형성하게 하여 추가의 바람직하지 못한 분해를 야기할 수 있다.
발포성 조성물에 사용하기 위한 적당한 약물은 스미스 클라인 앤드 프렌치 래버러토리즈 (Smith Kline & French Laboratories)사가 타가메트 (Tagamet)로 판매하는 시메티딘이다. 여러 유럽 국가에서 200 mg의 시메티딘 및 시트르산/탄산수소 나트륨의 화학량론적 커플을 포함하는 발포정 제제가 판매된다. 커플은 습식 과립화 방법으로 생성된다. 또한 발포성 조성물은 시메티딘의 쓴맛을 극복하는 데 도움이 된다. 또한 유럽 특허 출원 제EP 0 233 853-A호 (래버러토리즈 스미스 클라인 앤드 프렌치)에 산에 민감한 시메티딘과 같은 H2길항제와 함께 사용하기에 특히 적당한 발포성 커플이 기술되어 있다. 커플은 한정된 비율의 시트르산 일알칼리 금속염과 시트르산 이알칼리 금속염과의 혼합물을 포함한다. 이것은 물에서 시트르산을 그의 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염으로 처리하여 부분적으로 중화시키고 특정량의 이산화탄소가 발생했을 때 반응을 중지시킴으로써 제조된다. 이 방법은 습식 과립화 및 그 이후의 건조를 포함하는 여러 단계를 포함한다. 더 간단하고 더 효율적인 방법이 상업적으로 매력있다.
이제 본 발명자들은 롤러 압축기를 포함하는 건식 과립화 기술을 사용하여 커플의 성분들을 함께 블렌딩한다면 개선된 커플을 더 효율적으로 제조시킬 수 있음을 밝혀내었다. 제약 기술에서 롤러 압축기의 사용은 점점 일반적이 되어가고 있다. 상기 기술은 무정형의 프래그먼트 또는 플레이크를 수득하기 위한 미세 분말의 치밀화에 의존적이다. 이어서 이들 플레이크를 일반적으로 분쇄하여 사용자가 요구하는 크기로 선별된 과립을 수득한다.
롤러 압축법을 사용하여 황산 수소 나트륨/탄산 수소 나트륨 커플을 포함하는 과립을 제조하고 그 후 화장실 변기를 세정시키는 데 사용하기 위한 발포정 내로 혼입시키는 것이 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol 1, ed H A Lieberman 및 L Lachman (Marcel Dekkel, 1980)]에 기술되어 있다.
따라서 본 발명은 발포성 커플이 무수 분말화 시트르산 일나트륨 및 분말화 중탄산 나트륨을 포함하고 롤러 압축기를 사용하여 과립을 제조시키는 것을 특징으로 하는, 발포성 커플을 함유하는 제약 과립을 제공한다.
상기와 같은 과립은 물에 더 빨리 그리고 더 완전히 용해되는 것으로 밝혀졌으며 성분들 사이에서 화학 반응이 또한 없다.
가장 효과적인 과립은 특정 입자 크기 범위의 무수 분말화 시트르산 일나트륨을 사용하여 제조된다. 적당한 등급의 무수 분말화 시트르산 일나트륨은 실질적으로 (즉 약 90% 이상이) 0 내지 500 마이크론 범위 내, 바람직하게는 0 내지 355 마이크론 범위 내, 더 바람직하게는 0 내지 250 마이크론 범위 내인 입자를 포함한다. 로슈 (Roche, 시트르산 일나트륨 무수 분말, 최대 5 %w/w가 과립 크기 ＞0.250 mm), 뵈링거 인겔하임 (Boehringer Ingelheim, 제품 번호 661 511의 무수 시트르산 일나트륨, 최소 90 %w/w가 과립 크기 ＜0.150 mm), 융번츠라우에르 (Jungbunzlauer, 최대 5 %w/w가 과립 크기 ＞0.355 mm) 및 하르만 운트 라이머 코포레이션 (최대 1%가 과립 크기 ＞0.500 mm)으로부터 적당한 등급품을 입수할 수 있다.
적당한 등급의 분말화 중탄산 나트륨은 실질적으로 (즉 약 90% 이상이) 0 내지 500 마이크론 범위 내, 바람직하게는 0 내지 270 마이크론, 더 바람직하게는 0 내지 130 마이크론 범위 내인 입자를 포함한다. 적당한 등급, 예를 들어 등급 0 내지 13 (체질 방법에 의한 입자 크기:＞0.16 mm 최대; 15 g/kg) 및 초미세 (체질 방법에 의한 입자 크기: ＞0.125 mm 최대; 20 g/kg)의 분말화 중탄산 나트륨을 솔베이로부터 입수할 수 있다.
입자 크기가 작은 과립을 사용하여 제조시킨 정제는 입자 크기가 큰 과립을 사용하여 제조시킨 것보다 더 경질이지만 다른 면에서는 유사한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 과립은
a) 커플의 성분들을 함께 블렌딩시키는 단계,
b) 블렌드를 롤러 압축시켜 플레이크를 제조하는 단계,
c) 플레이크를 분쇄하여 과립을 수득하는 단계와,
d) 필요하다면, 크기별로 과립을 선별하는 단계로 이루어지는 방법에 의해 수득될 수 있다.
적당하게는, 조정된 온도, 예를 들어 약 20℃ 및 조정된 상대 습도, 예를 들어 약 20%의 상대 습도에서 커플의 성분들을 함께 블렌딩시키고 롤러 압축기에서 가공하여 플레이크를 형성시킨다. 탄산수소 일나트륨 및 탄산수소 나트륨의 입자 크기에 의해 영향을 받는, 적당한 값의 선형 압축 강도 범위에 걸쳐 롤러 압축을 수행시킬 수 있다. 입자 크기가 작다면 (예를 들어, 이전에 언급된 뵈링거 인겔하임으로부터의 시트르산 일나트륨 등급 및 솔베이로부터의 탄산수소 나트륨 등급), 약 20 KN/cm의 선형 롤러 압축 강도가 정제와 같은 최종 완성 형태로 더 가공되기에 적당한 과립을 수득하게 하는 것으로 밝혀졌다. 입자 크기가 크다면 (예를 들어 융번츠라우에르로부터의 시트르산 일나트륨), 약 30 KN/cm의 선형 압축 강도가 바람직하다. 이어서 상기와 같이 수득된 플레이크를 분쇄시켜 과립을 수득하여 더 가공하는 데 필요한 크기로 선별하는데, 적당하게는 0 내지 1250 마이크론 범위의 크기가 사용된다. 적당하게는 상기와 같이 수득된 과립을 더 사용하기 전에 표준 분석법을 사용하여 발포능을 결정한다.
적당하게는, 본 발명에 따른 과립을 제약 조성물 내로 혼입시킨다. 따라서, 다른 실시 형태에서, 본 발명은 커플이 무수 분말화 시트르산 일나트륨 및 분말화 중탄산 나트륨을 포함하고 롤러 압축기를 사용함으로써 과립이 가공된 것을 특징으로 하는, 임의로 과립 내로 혼입시킬 수 있는 발포성 커플 및 약물을 함유하는 과립을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
적당하게는, 과립은 커플의 성분들과, 임의로 다른 제약적으로 허용가능한 부형제 및(또는) 약물을 포함할 수 있다. 따라서, 다른 실시 형태에서, 본 발명은 커플이 무수 분말화 시트르산 일나트륨 및 분말화 중탄산 나트륨을 포함하고 롤러 압축기를 사용함으로써 과립이 제조된 것을 특징으로 하는, 발포성 커플 및 약물을 함유하는 과립을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
적당한 약물은 당 업계에 잘 공지되어 있는 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 및 록사틴 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염들과 같은 H2길항제를 포함한다. 대표적인 약물은 시메티딘 또는 그의 염산염이다. 다른 적당한 약물로는 진통제, 예를 들어 아스피린, 케토프로펜, 나프록센, 파라세타몰 및 이부프로펜과 같은 '카운터에서' 직접적으로 수득가능한 것 (OTC 약품)들이 있다. 상기와 같은 발포성 커플을 혼입시킬 수 있는 다른 적당한 제품들로는 소화불량용 제품, 비타민 보충물 및 항생제가 있다.
적당하게는, 개개의 정제가 특정 의약의 단위 투여량, 예를 들어 시메티딘 200 mg 또는 파라세타몰 500 mg을 포함하는 양으로 약물을 혼입시킨다.
적당한 제약 조성물은 발포정 및 수분산성 분말을 함유하는 봉지를 포함한다.
최종 형태로 가공되기 전에 다른 성분들과 함께 롤러 압축법으로 형성시킨 과립과 함께 블렌딩시킴으로써 본 발명에 따른 제약 조성물을 제조할 수 있다. 또한 롤러 압축법은 다른 성분, 예를 들어 약물과 윤활제, 붕해제, 향료 및 감미료와 같은 부형제를 포함하도록 확장될 수 있다. 정제에서, 최종 가공은 타정 기계를 사용하여 정제로 압축시키는 것을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 명세서에서 이전에 정의된 바와 같이, 시트르산 일나트륨 및 중탄산 나트륨을 함께 블렌딩하고 이어서 바람직하게는 물 없이 롤러 압축시켜 플레이크를 형성시키고 이어서 분쇄시켜 과립을 생성시킨다. 이어서 상기와 같이 수득된 과립을 약물, 예를 들어 시메티딘 (또는 그의 염산염), 종래의 정제화제 또는 충전제와, 임의로 감미료, 향료 및 윤활제를 배합시키고 적당하게는 조정된 환경 조건 하에서 함께 압축시키거나 또는 충전시켜 각각 정제 또는 봉지로 형성시킬 수 있다. 적당한 정제는 6 내지 12 Kp 범위의 경도를 가질 것이다. 최종 정제의 경도는 과립을 제조하는 데 사용된 선형 롤러 압축 강도에 영향을 받는 것으로 밝혀졌다. 반대로 적당한 선형 압축 강도는 탄산수소 일나트륨 및 탄산수소 나트륨의 입자 크기에 영향을 받는다. 입자 크기가 작다면 (이전에 언급하였듯이 예를 들어 뵈링거 인겔하임으로부터의 시트르산 일나트륨 등급 및 솔베이로부터의 탄산수소 나트륨 등급) 약 20 KN/cm의 선형 롤러 압축 강도가 바람직하다. 정제 내로 혼입시킬 때 더 경질 (17 Kp 이하)의 정제를 생성시키는 과립에 대하여 더 높은 선형 압축 강도를 찾아내었다. 16 KN/cm 미만의 선형 압축 강도에서, 그 후의 정제는 매우 연질인 것으로 밝혀졌다. 입자 크기가 크다면 (예를 들어 융번츠라우에르로부터의 시트르산 일나트륨), 약 30 KN/cm의 선형 압축 강도가 바람직하다. 시메티딘을 포함하는 정제는 40℃에서 2달 동안 보관한 후에도 시메티딘 분해의 문제가 나타나지 않는다.
또한, 약물, 예를 들어 시메티딘을 커플의 성분들과 함께 블렌딩시킬 수 있으며 이어서 이 혼합물을 롤러 압축시키고 이어서 분쇄시킴으로써 과립을 생성시킬 수 있다. 이어서 이 과립을 감미료, 향료 및 윤활제와 함께 블렌딩시킬 수 있으며 이어서 정제로 압축시킬 수 있다. 또한 롤러 압축을 위한 초기 블렌드에 감미료 및 향료를 혼입시킬 수 있다.
적당한 감미료는 당 업계에 잘 공지되어 있으며 아스파르탐, 소듐 사카린, 아세술팜 포타슘 및 소듐 시클라메이트가 포함된다.
적당한 윤활제는 당 업계에 공지되어 있으며 PEG 6000, 소듐 벤조에이트 및 디메티콘이 포함된다.
또한 본 발명의 조성물은 당 업계에 잘 공지되어 있는 추가 부형제 및 제제, 예를 들어 붕해제, 습윤제 및 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 이 조성물에 포함되어 있는 약물의 본질에 따라 치료에 유용하다. 따라서, 다른 실시 형태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 이전에 정의된 제약 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어서 본 명세서에서 이전에 정의된 커플의 용도를 제공한다. 시메티딘과 같은 H2-길항제를 포함하는 상기와 같은 제약 조성물은 십이지장, 위, 재발성 및 위 궤양 유발 역류 식도염의 치료와, 상부 위장관의 출혈 위험이 높은 환자의 관리에 유용하다.
이제 본 발명을 하기 실시예로 예시한다.
실시예 1 - 시메티딘을 포함하는 '200 mg'의 발포정
1. 롤러 압축시킨 화학량론적 발포성 과립
| 무수 분말화 시트르산 일나트륨 (예: 뵈링거 인겔하임) | 1426.2 g |
| 분말화 중탄산 나트륨 (예: 솔베이) | 1118.8 |
20 내지 25℃에서 그리고 약 20% 상대 습도에서 성분들을 함께 블렌딩시켰으며 20 KN/cm의 선형 압축 강도에서 롤러 압축을 실시하였다. 이어서 플레이크를 분쇄시켰으며 체질로 크기 분류하여 정제 조성물에 사용하기 위한 과립을 생성시켰다.
2. 정제
| 중량/중량 | |
| 롤러 압착시킨 화학량론적 발포성 과립 | 2,545 g |
| 시메티딘 기재 | 200.0 |
| 향료 | 27.5 |
| 아스파탐 | 15.0 |
| 사카린 소듐 | 8.0 |
| PEG 6000 | 20.0 |
| 소듐 벤조에이트 | 100.0 |
적당히 저울에 단 상기 성분들을 20 내지 25℃에서 그리고 약 20% 상대 습도에서 혼합용 장치에서 함께 블렌딩시켰으며 그 결과물인 블렌드를 22 mm 펀치가 갖추어진 회전식 프레스에서 타정하였다. 경도가 약 6 내지 12 Kp이고 무게가 2915.5 mg이며 20℃에서 45 내지 75초만에 물에 용해되는 둥글고 평평한 정제를 생성시켰다.
실시예 2 - 파라세타몰을 포함하는 '500 mg'의 발포정
1. 롤러 압축시킨 화학량론적 발포성 과립
| 무수 분말화 시트르산 일나트륨 (예: 융번츠라우에르) | 1426.2 g |
| 분말화 중탄산 나트륨 0/13 (예: 솔베이) | 1118.8 |
20 내지 25℃에서 그리고 약 20% 상대 습도에서 성분들을 함께 블렌딩시켰으며 30 KN/cm의 선형 압축 강도에서 롤러 압축을 실시하였다. 이어서 플레이크를 분쇄시켰으며 1.25 mm 스크린을 통하여 체질함으로써 크기 분류시켜 정제 조성물에 사용하기 위한 과립을 생성시켰다.
2. 정제
| (중량/중량) | |
| 롤러 압착시킨 화학량론적 발포성 과립 | 1840.0 mg |
| 파라세타몰 (분말화) | 500.0 mg |
| 소르비톨 | 400.0 mg |
| PEG 6000 | 100.0 mg |
| 폴리소르베이트 80 | 3.0 mg |
| 소듐 사카리네이트 | 8.0 mg |
| 총량 | 2851.0 mg |
폴리소르베이트를 소르비톨 일부와 혼합시켜 균질한 건식 혼합물을 생성시켰다.
상기 혼합 후, 20 내지 25℃에서 그리고 약 20%의 상대 습도에서 남아있는 소르비톨 및 다른 성분들을 혼합용 장치에서 함께 블렌딩하였다. 그 결과물인 블렌드를 20 mm 펀치가 갖추어진 프레스에서 타정하였다.
수득된 정제는 하기 특성을 나타내었다:
| 중량 | 2851 mg |
| 두께 | 약 4.48 mm |
| 용해 시간 | 약 45초 |
Claims (14)
- 커플이 무수 분말화 시트르산 일나트륨 및 분말화 중탄산 나트륨을 포함하고, 과립이 롤러 압축기를 사용함으로써 제조된 것을 특징으로 하는, 발포성 커플을 함유하는 제약 과립.
- 커플이 무수 분말화 시트르산 일나트륨 및 분말화 중탄산 나트륨을 포함하고, 과립이 롤러 압축기를 사용함으로써 제조된 것을 특징으로 하는, 발포성 커플 및 임의로 과립 내로 혼입될 수 있는 약물로 이루어진 과립을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 무수 분말화 시트르산 일나트륨의 입자 크기가 실질적으로 0 내지 500 마이크론 범위 내인 제약 과립 또는 이 과립을 포함하는 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 무수 분말화 시트르산 일나트륨의 입자 크기가 실질적으로 0 내지 355 마이크론 범위 내인 제약 과립 또는 이 과립을 포함하는 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 무수 분말화 시트르산 일나트륨의 입자 크기가 실질적으로 0 내지 250 마이크론 범위 내인 제약 과립 또는 이 과립을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 분말화 중탄산 나트륨의 입자 크기가 실질적으로 0 내지 500 마이크론 범위 내인 제약 과립 또는 이 과립을 포함하는 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 분말화 중탄산 나트륨의 입자 크기가 실질적으로 0 내지 270 마이크론 범위 내인 제약 과립 또는 이 과립을 포함하는 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 분말화 중탄산 나트륨의 입자 크기가 실질적으로 0 내지 130 마이크론 범위 내인 제약 과립 또는 이 과립을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 H2길항제 또는 진통제인 제약 과립 또는 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 약물이 시메티딘 또는 그의 염산염 또는 파라세타몰인 제약 과립 또는 이 과립을 포함하는 제약 조성물.
- 제2항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태 또는 수분산성 분말 형태의 제약 조성물.
- a) 커플의 성분들을 함께 블렌딩시키는 단계,b) 블렌드를 롤러 압축시켜 플레이크를 제조하는 단계,c) 플레이크를 분쇄하여 과립을 수득하는 단계와,d) 필요하다면 그리고 그렇게 원한다면, 크기별로 과립을 선별하는 단계로 이루어지는, 제1항 및 제3항 내지 9항 중 어느 한 항에 정의된 제약 과립의 제조 방법.
- 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 과립을 적당한 양의 부형제 및 임의로 약물과 임의의 순서로 혼합시키는 것을 포함하는 제2항 내지 11항 중 어느 한 항에 정의된 제약 조성물의 제조 방법.
- 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 롤러 압축법으로 제조된 발포성 커플을 함유하는 과립의 용도.
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