ES2578618T3 - Composiciones que comprenden proteasa, amilasa y lipasa para su uso en el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus - Google Patents
Composiciones que comprenden proteasa, amilasa y lipasa para su uso en el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención de la infección por S. aureus en un ave o un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de enzimas digestivas que comprenden proteasa, amilasa, y lipasa.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones que comprenden proteasa, amilasa y lipasa para su uso en el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus
Campo de la invencion
Esta descripcion se refiere a composiciones, que incluyen composiciones farmaceuticas tales como composiciones de antibioticos, para el tratamiento o la prevencion de las infecciones por Staphyloccocus aureus (S. aureus, tambien referido como SA en la presente memoria) en seres humanos y otros animales. Esta descripcion tambien se refiere a composiciones, para erradicar o reducir la presencia de S. aureus sobre superficies biologicas (p. ej., piel, heridas), y/o para atenuar la infectividad de S. aureus con el fin de prevenir y/o reducir la propagacion de infecciones por S. aureus.
Antecedentes
Staphylococcus aureus, tambien referido simplemente como "staf', es una bacteria normalmente portada sobre la piel o en la nariz de personas sanas. Las bacterias staph son una de las causas mas comunes de infecciones de la piel en los Estados Unidos. La mayor parte de estas infecciones de piel son poco graves (tales como espinillas y forunculos) y pueden ser tratadas sin antibioticos. No obstante, la bacteria staph tambien puede causar infecciones graves, tales como infecciones de heridas quirurgicas, infecciones del torrente sangumeo, y neumoma.
Los estafilococos son bacterias esfericas Gram-positivas que aparecen en agrupaciones microscopicas que parecen uvas. En 1884, Rosenbach describio los dos tipos de colonias pigmentadas de estafilococos y propuso la nomenclatura apropiada: Staphylococcus aureus (de color amarillo) y Staphylococcus albus (de color blanco). La ultima especie se denomina actualmente Staphylococcus epidermidis. Los estafilococos son anaerobios facultativos que crecen por respiracion aerobia o por fermentacion que produce principalmente acido lactico. Las bacterias son catalasa positivas y oxidasa negativas. S. aureus puede crecer a un intervalo de temperatura de 15 a 45 grados y a concentraciones de NaCl tan elevadas como 15 por ciento.
Algunas bacterias staph son resistentes a los antibioticos. Staphylococcus aureus Resistente a Meticilina (SARM) es un tipo de staph que es resistente a los antibioticos denominados beta-lactamas. Los antibioticos beta-lactamicos incluyen meticilina y otros antibioticos mas comunes tales como oxacilina, penicilina y amoxicilina. La mayona de las infecciones por SARM se producen entre pacientes en los hospitales u otros centros asistenciales (referidas como infecciones por SARM adquiridas en hospitales o SARM-AH); sin embargo, Staph y SARM tambien pueden causar enfermedades en personas fuera de los hospitales y las instalaciones de atencion sanitaria. Las infecciones por SARM que son adquiridas por personas que no han sido recientemente hospitalizadas (en el plazo de un ano) o no han tenido un procedimiento medico (tal como dialisis, cirugfa, cateteres) se conocen como infecciones por SARM adquiridas en la comunidad (SARM-AC). Aproximadamente 75 por ciento de las infecciones SARM-AC se localizan en la piel y los tejidos blandos y normalmente pueden ser tratadas de manera eficaz. No obstante, las cepas SARM- AC presentan una mayor virulencia, se propagan mas rapidamente y causan enfermedades mas graves que las infecciones por SARM-AH tradicionales, y pueden afectar a organos vitales conduciendo a una infeccion generalizada (sepsis), smdrome de choque toxico y neumoma.
No se sabe por que algunas personas sanas desarrollan infecciones en la piel por SARM-AC que son tratables mientras otras infectadas por la misma cepa desarrollan infecciones graves, fatales. Los estudios han demostrado que las tasas de infeccion por SARM-AC estan aumentando. En 1999, se informo de que cuatro ninos en Minnesota y Dakota del Norte habfan fallecido por infecciones fulminantes por SARM-AC. Un estudio sobre los ninos del sur de Texas encontro que los casos de sArM-AC aumentaron 14 veces entre 1999 y 2001. Alrededor de 2007, SARM-AC fue la causa mas frecuente de infecciones de la piel y los tejidos blandos observadas en los departamentos de urgencias de los Estados Unidos.
Las cepas de S. aureus de los hospitales son normalmente resistentes a una variedad de antibioticos diferentes. Unas pocas cepas son resistentes a todos los antibioticos clmicamente utiles excepto la vancomicina, y cada vez se informa mas sobre cepas resistentes a la vancomicina (SARV). La resistencia a la metilicina es amplia (SARM) y la mayor parte de las cepas resistentes a meticilina tambien son resistentes a multiples farmacos. Por anadidura, S. aureus muestra resistencia a antisepticos y desinfectantes, tales como compuestos de amonio cuaternario, lo que puede ayudar a su supervivencia en el entorno hospitalario.
En la actualidad muere mas gente en los Estados Unidos por infeccion debida a SARM que por SIDA. SARM fue responsable de aproximadamente 94.000 infecciones que pusieron la vida en peligro y de 18.650 muertes en 2005, como informa CDC en la publicacion del 17 de Oct. de 2007 de The Journal of the American Medical Association. La estimacion nacional es mas del doble de prevalencia de SARM invasivo referido cinco anos antes. El mismo ano, murieron aproximadamente 16.000 personas en los Estados Unidos por SIDA, de acuerdo con CDC.
Compendio
La presente invencion se define por medio de las reivindicaciones.
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Esta descripcion se refiere a la prevencion y/o el tratamiento de infecciones por S. aureus, incluyendo infecciones por SARM y SARV, con el uso de una composicion farmaceutica que comprende enzimas digestivas, tales como enzimas pancreaticas u otras enzimas del tracto digestivo (p. ej., enzimas pancreaticas porcinas) o enzimas derivadas de plantas, hongos, o microorganismos, que descomponen los componentes de los alimentos. Segun se utiliza en la presente memoria, una composicion farmaceutica se puede utilizar para indicaciones humanas o veterinarias. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas pueden ser utiles para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de poblaciones de seres humanos o de otros mairnferos (p. ej., cerdo, caballo, vaca, oveja, mono, rata, raton, gato, perro) o poblaciones de aves (p. ej., pato, ganso, pollo, pavo).
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento o prevencion de una infeccion por S. aureus en un ave o un mamffero, que comprende enzimas digestivas que comprenden proteasa, amilasa, y lipasa.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de un mamffero o un ave que muestran uno o mas smtomas debidos a una infeccion por S. aureus que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de enzimas digestivas que comprenden proteasa, amilasa, y lipasa.
Las composiciones farmaceuticas se pueden utilizar por sf mismas, y/o combinadas con otros regfmenes antibacterianos o antibioticos (p. ej., anti-S. aureus), y/o con otros agentes terapeuticos o antibioticos despues de la infeccion para tratar infecciones por S. aureus.
Asimismo se proporcionan en la presente memoria composiciones bactericidas y/o bacteriostaticas que comprenden una o mas enzimas digestivas para su uso como o en desinfectantes, higienizantes, detergentes, y antisepticos, p. ej., en hospitales, residencias de ancianos, guardenas, centros de dfa, colegios, entornos laborales, servicios de alimentacion, transporte publico, y banos, para reducir, atenuar, y/o destruir el S. aureus presente en tales entornos. Las superficies tratadas con las composiciones descritas pueden ser tejido vivo (manos, p. ej., detergentes para lavar las manos; heridas, p. ej., heridas quirurgicas o heridas resultantes de accidentes/traumas). Las composiciones pueden ser utiles de ese modo para el tratamiento de superficies para reducir o erradicar S. aureus en ellos, o para atenuar o reducir la infectividad de S. aureus, y prevenir o reducir de ese modo la propagacion de S. aureus. Asimismo se describe un metodo para el tratamiento o la prevencion de la infeccion por S. aureus en un ave o un mamffero que comprende la administracion al ave o mamffero de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende enzimas digestivas. En algunas realizaciones, las enzimas digestivas comprenden enzimas seleccionadas del grupo que consiste en proteasas, amilasas, celulasas, sacarasas, maltasas, papama, y lipasas. En algunas realizaciones, las enzimas digestivas comprenden una o mas enzimas pancreaticas. Las enzimas digestivas derivan, independientemente, de una fuente animal, una fuente microbiana, una fuente vegetal, una fuente fungica, o se preparan sinteticamente. En algunas realizaciones, la fuente animal es un pancreas de cerdo.
En algunas realizaciones, una composicion farmaceutica comprende al menos una amilasa, una mezcla de proteasas que comprende quimotripsina y tripsina, y al menos una lipasa. En algunas realizaciones, una composicion farmaceutica comprende al menos una proteasa y al menos una lipasa, y en donde la razon de proteasas totales con respecto a lipasas totales (en unidades USP) oscila de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica es una formulacion de dosificacion seleccionada del grupo que consiste en: pfldoras, comprimidos, capsulas, comprimidos oblongos, espolvoreables, cremas, lociones, aerosoles, emulsiones, polvos, lfquidos, geles, y una combinacion de cualquiera de los mismos.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica se formula para la administracion oral, o para la administracion topica, o para la administracion intranasal, o transmucosal.
Asimismo se describe un metodo de tratamiento de un mamffero o ave que muestra uno o mas smtomas de infeccion por S. aureus que comprende la administracion al marnffero o ave de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende enzimas digestivas.
Adicionalmente se describe un metodo para promover la curacion de heridas y/o la reduccion de cicatrices en un individuo con una herida, que comprende la administracion de una composicion farmaceutica que comprende enzimas digestivas al individuo. La herida puede ser, p. ej., una herida quirurgica o una herida traumatica.
Por consiguiente, en un aspecto adicional la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en la promocion de la curacion de heridas en un individuo con una herida infectada con S. aureus, que comprende enzimas digestivas que comprenden proteasa, amilasa, y lipasa. En algunas realizaciones, dicha composicion se utiliza para promover la curacion de heridas y la reduccion de las cicatrices en un individuo con una herida infectada con S. aureus.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones por S. aureus en animales reduciendo la cantidad de S. aureus presente
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en una region de la piel, tejido, o herida de un mai^ero o ave, en donde la composicion se formula para su aplicacion a la region de la piel, tejido, o herida, en donde la composicion comprende enzimas digestivas que comprenden proteasa, amilasa, y lipasa.
Tambien se describe un metodo para higienizar o desinfectar una superficie para reducir la cantidad de S. aureus en la misma o para erradicar S. aureus de la misma, que comprende la aplicacion a la superficie de una composicion que comprende enzimas digestivas. La superficie puede ser una superficie viva (p. ej., piel, herida).
Tambien se describe un metodo para reducir la cantidad de S. aureus presente sobre una region de la piel, tejido, o herida de un mairnfero o ave que comprende la aplicacion a la region de la piel, tejido, o herida de una composicion que comprende enzimas digestivas.
La descripcion tambien proporciona un antibiotico que comprende enzimas digestivas, en donde el antibiotico es bactericida y/o bacteriostatico para S. aureus.
Tambien se proporciona un antiseptico que comprende enzimas digestivas, en donde el antiseptico es bactericida y/o bacteriostatico para S. aureus.
La descripcion tambien proporciona un desinfectante que comprende enzimas digestivas, en donde el desinfectante es bactericida y/o bacteriostatico para S. aureus
Los detalles de una o mas realizaciones de la invencion se muestran en los dibujos adjuntos y en la siguiente descripcion.
Descripcion detallada
El termino "administracion" o "administrar" hace referencia a un metodo para proporcionar una dosificacion de una composicion o composicion farmaceutica a un vertebrado o invertebrado, incluyendo un mamffero, un ave, un pez, o un anfibio, en el que el metodo es por cualquier via, p. ej., intrarrespiratoria, nasal, topica, oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, transmucosal, bucal, rectal, vaginal, o sublingual. El metodo de administracion preferido puede variar dependiendo de diversos factores, p. ej., los componentes de la composicion farmaceutica, el sitio de la enfermedad, la enfermedad implicada, y la gravedad de la enfermedad.
El termino "mamffero" se utiliza en su sentido biologico habitual. De este modo, incluye espedficamente seres humanos, ganado vacuno, caballos, perros, y gatos, pero tambien incluye muchas otras especies.
El termino "portador farmaceuticamente aceptable" o "excipiente farmaceuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes para conferir isotonicidad y para retrasar la absorcion y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmaceuticamente activas es bien conocido en la tecnica. Salvo en la medida en la que cualquier medio o agente convencional es incompatible con los ingredientes activos, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas. Tambien se pueden incorporar a las composiciones ingredientes activos complementarios, tales como antibioticos, antifungicos, antimicrobianos. Ademas, se pueden incluir coadyuvantes diversos tales como los comunmente utilizados en la tecnica. Estos y otros de tales compuestos se describen en la bibliograffa, p. ej., en el Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Las consideraciones para la inclusion de diversos componentes en las composiciones farmaceuticas son descritas, p. ej., por Gilman et al. (Eds.) (2006); Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11a Ed., The McGraw-Hill Companies.
"Sujeto" o "paciente" o "individuo" segun se utiliza en la presente memoria, representa un mamffero humano o no humano, p. ej., un perro, un gato, un raton, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano o un ave, p. ej., un pollo, asf como cualquier otro vertebrado o invertebrado.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad farmaceuticamente eficaz" es tfpicamente aquella que es suficiente para lograr el efecto deseado y puede variar de acuerdo con la naturaleza y la gravedad del estado de enfermedad, la naturaleza del sujeto, y la potencia de la composicion. Se apreciara que se pueden emplear diferentes concentraciones para la profilaxis que para el tratamiento de una enfermedad activa. Esta cantidad puede depender adicionalmente de la altura, el peso, el sexo, la edad y el historial medico del paciente.
Un efecto terapeutico alivia, hasta cierto punto, uno o mas de los smtomas de la enfermedad, e incluye la curacion de una enfermedad. "Curar" significa que los smtomas de la enfermedad activa se eliminan. Sin embargo, ciertos efectos a largo plazo o permanentes de la enfermedad pueden existir incluso despues de lograrse la curacion (tal como una lesion tisular).
"Tratar," "tratamiento", o "tratando", segun se utiliza en la presente memoria hace referencia a la administracion de una composicion farmaceutica para fines terapeuticos. El termino "tratamiento terapeutico" hace referencia a la administracion del tratamiento a un paciente que ya padeda una enfermedad causando de ese modo un efecto terapeuticamente beneficioso, tal como el alivio de los smtomas existentes, la prevencion de otros smtomas, el alivio o la prevencion de las causas metabolicas subyacentes de los smtomas, el aplazamiento o la prevencion del
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desarrollo adicional de un trastorno y/o la reduccion de la gravedad de los smtomas que se desarrollaran o se espera que se desarrollen.
La presente descripcion proporciona composiciones que comprenden enzimas digestivas para el tratamiento y/o la prevencion de las infecciones por S. aureus, incluyendo las formas resistentes a antibioticos de S. aureus tales como SARM y SARV. La presente descripcion tambien proporciona composiciones que comprenden enzimas digestivas y metodos de utilizacion de las mismas como antisepticos, detergentes, desinfectantes, e higienizantes, p. ej., como composiciones bactericidas y/o bacteriostaticas, para erradicar o atenuar S. aureus y/o para reducir su infectividad. Las composiciones descritas en la presente memoria incluyen enzimas digestivas, que se postula que ayudan a la reduccion, debilitamiento, o erradicacion de S. aureus, y por lo tanto a prevenir la adquisicion de infecciones por S. aureus o para tratar las infecciones por S. aureus (p. ej., mejorar o aliviar los smtomas o reducir el transcurso del tiempo de la infeccion).
Composiciones
Una composicion para su uso como se describe en la presente memoria incluye enzimas digestivas. Si bien no se desea estar limitado por la teona, se cree que las enzimas digestivas de la composicion pueden degradar la pared celular, la membrana, y/o las estructuras proteicas de S. aureus, conduciendo a la actividad bacteriostatica y/o bactericida. Las composiciones demuestran una actividad bactericida/bacteriostatica espedfica de la especie contra S. aureus y E. coli, pero no contra S. enterica, demostrando posiblemente que la vulnerabilidad de los dos organismos deriva de la degradacion proteolftica de una secuencia de protemas similar presente en los dos organismos.
Una enzima digestiva como se describe en la presente memoria es una enzima que puede descomponer uno o mas componentes de los alimentos (p. ej., protemas, grasas, carbohidratos). Las enzimas digestivas pueden ser enzimas derivadas de animales (p. ej., enzimas pancreaticas u otras enzimas del tracto digestivo), o derivadas de plantas, hongos, o microorganismos, o se pueden preparar sinteticamente. Muchas enzimas digestivas se encuentran disponibles en el mercado o se pueden aislar y purificar a partir de otras fuentes mediante metodos bien conocidos por los expertos normales en la tecnica. La actividad enzimatica de las enzimas tambien se puede evaluar utilizando analisis convencionales.
Las enzimas digestivas pueden ser de cualquier combinacion de fuentes enzimaticas. En algunos casos, las enzimas digestivas comprenden enzimas seleccionadas del grupo que consiste en proteasas, amilasas, celulasas, sacarasas, maltasas, papama (p. ej., de papaya), bromelama (p. ej., de pina), hidrolasas, y lipasas. En algunos casos, las enzimas digestivas comprenden una o mas enzimas pancreaticas. En algunos casos, la composicion comprende una o mas proteasas, una o mas lipasas, y una o mas amilasas. En algunos casos, las una o mas proteasas comprenden quimotripsina y tripsina. En algunos casos, una composicion como la descrita en la presente memoria consiste esencialmente en, o consiste en, las una o mas enzimas digestivas.
En ciertas realizaciones, la composicion puede comprender al menos una amilasa, al menos dos proteasas, y al menos una lipasa. En ciertos casos, la composicion puede incluir adicionalmente una o mas hidrolasas, papama, bromelama, papaya, celulasas, pancreatina, sacarasas, y maltasas.
Como se indica, las enzimas digestivas pueden derivar de una fuente animal. En algunas realizaciones, la fuente animal es un cerdo, p. ej., un pancreas de cerdo. Los extractos y formulaciones de enzima pancreatica de cerdo son conocidos por los expertos normales en la tecnica y se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar utilizando metodos conocidos. Por ejemplo, se puede adquirir una composicion de enzima pancreatica de cerdo de Scientific Protein Laboratories (denominada PEC). Una composicion de enzima pancreatica, o cualquier composicion de la presente memoria, se puede ajustar para modificar la cantidad de enzimas digestivas contenidas en la misma, p. ej., el contenido de lipasa, amilasa, o proteasa, por ejemplo mediante metodos de produccion y/o procesamiento o mediante la adicion selectiva de enzimas exogenas, activadores, o inhibidores a la composicion.
En ciertas circunstancias, puede ser deseable tener una actividad relativamente mayor de proteasas que de lipasas. De este modo, en algunas realizaciones, una composicion comprende al menos una proteasa y al menos una lipasa, en donde la razon de proteasas totales con respecto a lipasas totales (en unidades USP) oscila de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1 incluyendo 1:1, 2:1, 3;1, 4:1, 5;1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11;1, 12;1, 13;1, 14:1, 15:1, 16;1, 17:1,18:1, 19:1 y 20:1, junto con todos los valores intermedios. En algunas realizaciones, la razon de proteasas con respecto a lipasas oscila de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 10:1 incluyendo 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, y 10:1, junto con todos los valores intermedios.
En ciertas circunstancias puede resultar util modificar la cantidad de actividad de una enzima concreta en una composicion dada. La actividad de las enzimas digestivas se puede ajustar de diferentes maneras conocidas por el experto en la tecnica, p. ej., aumentando la cantidad de la enzima concreta, o ajustando los componentes de la composicion, p. ej., a traves del uso de estabilizadores, inhibidores, y activadores. En algunos casos, una composicion descrita en la presente memoria incluye una o mas proteasas que tienen una actividad de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 400 Unidades USP por mg de la composicion, o cualquier valor intermedio (p. ej., 0.1; 0,2; 0,25; 0,5; 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 75, 100, 150, 200, 250,
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300, 350 Unidades USP por mg). En algunos casos, una composicion descrita en la presente memoria incluye una o
mas lipasas que tienen una actividad de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 50 Unidades por mg de la
composicion, o cualquier valor intermedio (p. ej., 0,01, 0,02, 0,025, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, 28, 30, 35, 38, 40, 45 Unidades USP por mg). En algunos casos, una composicion descrita en la presente memoria incluye una o mas amilasas que tienen una actividad de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 400 Unidades USP por mg de la composicion, o cualquier valor intermedio (p. ej., 0,1; 0,2; 0,25; 0,5; 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350 Unidades USP por mg). En algunos casos, una composicion descrita en la presente memoria incluye una o
mas proteasas en el intervalo de actividad anterior, una o mas lipasas en el intervalo de actividad anterior, y una o
mas amilasas en el intervalo de actividad anterior. Un caso ilustrativo incluye una o mas proteasas que tienen una actividad en el intervalo de aproximadamente 150-250 unidades USP/mg; una o mas lipasas que tienen una actividad en el intervalo de aproximadamente 20-40 unidades USP/mg; y una o mas amilasas que tienen una actividad en el intervalo de aproximadamente 200-300 unidades USP/mg.
En algunos casos, se puede formular una composicion con el fin de estabilizar las enzimas digestivas, p. ej., para conservar la actividad enzimatica de las enzimas. Las tecnicas de estabilizacion pueden limitar o prevenir la auto- degradacion de las enzimas en una composicion y ayudar a mantener la actividad enzimatica, aumentar la vida util, y ayudar a la tolerancia de la actividad de las composiciones a los cambios de temperatura, humedad, y condiciones de almacenamiento. Por ejemplo, en algunos casos, las enzimas de la composicion estan encapsuladas, p. ej., encapsuladas en lfpidos. En otras aplicaciones, se pueden emplear variaciones en los excipientes, el pH, los inhibidores de enzimas, etc. para ayudar a estabilizar las enzimas. Las tecnicas de estabilizacion apropiadas dependeran de la aplicacion pretendida para la composicion (p. ej., antibiotico vs. detergente), de la via de administracion, la forma de la composicion, el sitio de suministro/actividad pretendido, y otros factores, y pueden ser determinadas por los expertos normales en la tecnica.
Ciertos estabilizadores de actividad enzimatica utiles incluyen compuestos que proporcionan una fuente de calcio libre en una solucion tal como por ejemplo sales de calcio; alquilalcoholes o ramificados tales como por ejemplo etanol y alcohol isopropflico; alcanolamidas tales como por ejemplo trietanolamina; acidos tales como acidos organicos; y mezclas de productos destilados del petroleo.
En ciertos casos, el estabilizador de la actividad enzimatica puede ser una composicion seleccionada entre (1) composiciones que se sabe que son eficaces en la estabilizacion de enzimas en soluciones acuosas lfquidas, incluyendo compuestos y sistemas que estabilizan enzimas, (2) "inhibidores de micelas" seleccionados, y mezclas de (1) y (2). En algunos casos, la actividad estabilizadora es una concentracion adecuada de aniones de boro. En algunos casos, el estabilizador de la actividad esta solvatado en un poliol y se puede combinar con sinergistas o coadyuvantes estabilizadores de enzimas que forman un sistema de estabilizacion de enzimas. Los "inhibidores de micelas" preferidos incluyen especies que se sabe que modifican y tambien que inhiben la formacion de micelas y se pueden seleccionar entre disolventes miscibles con agua tales como alcanoles C1-C6, dioles C1-C6, eteres de alquilen(C2-C24)glicol eteres, alquilenglicol alquileteres, y mezclas de los mismos. Un inhibidor de micelas altamente preferido es el metileter de di-(propilenglicol) ("DPM") y los analogos del mismo que modifican la formacion de micelas.
Un ejemplo de un "sistema de estabilizacion de enzima" es un compuesto de boro (p. ej. acido borico) que en el pasado se utilizaba solo o con otros coadyuvantes o sinergistas seleccionados (p. ej. compuestos amino polifuncionales, antioxidantes, etc.) para proteger las enzimas proteoltticas y otras enzimas en el almacenamiento y en diversos productos.
Se puede seleccionar un estabilizador de la actividad para minimizar sustancialmente la Concentracion Inhibidora Minima ("CIM") de la enzima digestiva en la formulacion. La CIM es una medida de la concentracion minima del biocida que permite la prevencion del crecimiento bacteriano en un cultivo durante un penodo de tiempo especificado, por ejemplo 24 hrs. Los detalles del ensayo de CIM se muestran en "Bailey & Scott 'Diagnostic Microbiology', 8a edicion, 1990 en la pagina 177.
En algunos casos, una composicion descrita en la presente memoria se puede recubrir con una variedad de recubrimientos naturales o sinteticos, p. ej., para proporcionar una liberacion programada de las enzimas, para proporcionar un enmascaramiento del sabor u olor, o para estabilizar las enzimas. Las preparaciones de enzimas recubiertas, incluyendo las composiciones de enzimas recubiertas con lfpidos o encapsuladas con lfpidos, que comprenden una o mas enzimas digestivas utiles para los metodos y composiciones descritas en la presente memoria se describen en el documento U.S. Num. de Serie 12/386,051, presentado el 13 de abril de 2009. Tales preparaciones recubiertas pueden proporcionar las caractensticas deseadas, incluyendo un aumento de la estabilidad de almacenamiento, una reduccion de la aerosolizacion de las formulaciones en polvo o solidas, un enmascaramiento del olor y el sabor, una estabilizacion de las enzimas, y una liberacion retardada o programada de las enzimas.
Otros aditivos para su inclusion en las composiciones descritas en la presente memoria pueden ser determinados por los expertos normales en la tecnica, y se basaran en numerosos rasgos, incluyendo la aplicacion pretendida, p. ej., aplicaciones en seres humanos vs. veterinarias; el perfil de liberacion deseado; la farmacocinetica deseada; la
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seguridad; la estabilidad; y las caractensticas ffsicas (olor, color, sabor, vertibilidad, aerosolizacion). Los ingredientes, excipientes, aglutinantes, agentes voluminizantes, aromatizantes, colorantes, etc. de formulacion adecuados se pueden determinar y evaluar mediante metodos conocidos por los expertos normales en la tecnica.
Composiciones farmaceuticas y antibioticos para uso humano o veterinario
Las composiciones descritas en la presente memoria se pueden formular como composiciones farmaceuticas, p. ej., pueden incluir una composicion como se ha descrito previamente formulada con uno o mas portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables. Las composiciones farmaceuticas son utiles para el tratamiento o la prevencion de las infecciones por S. aureus en seres humanos y otros animales, tales como mairnferos (p. ej., vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, monos, gatos, perros, ratones, ratas) y aves (pollos, pavos, patos, gansos). Una composicion farmaceutica para el tratamiento de las infecciones por S. aureus tambien puede ser referida como antibiotico o composicion de antibiotico en la presente memoria.
La susceptibilidad de S. aureus, incluyendo SARM y SARV, a una composicion de antibiotico descrita en la presente memoria se puede determinar mediante metodos conocidos por los expertos normales en la tecnica. Un procedimiento rapido utiliza discos de papel de filtro disponibles en el mercado que han sido impregnados con una cantidad espedfica de la composicion de antibiotico. Estos discos se colocan sobre la superficie de placas de agar en las que se ha sembrado en estnas un cultivo del S. aureus que esta siendo sometido a ensayo, y las placas se observan para determinar las zonas de inhibicion del crecimiento. El ensayo de susceptibilidad de dilucion del caldo implica la preparacion de tubos de ensayo que contienen diluciones seriadas de la composicion en medios de cultivo lfquidos, inoculando a continuacion el organismo que esta siendo sometido a ensayo en los tubos. La concentracion mas baja de farmaco que inhibe el crecimiento de la bacteria despues de un penodo de incubacion adecuado es referida como concentracion inhibidora minima (CIM).
La resistencia o susceptibilidad de S. aureus a un antibiotico descrito en la presente memoria se puede determinar basandose en el resultado clmico, esto es, si la administracion de ese antibiotico a un sujeto infectado por ese organismo cura satisfactoriamente al sujeto. Alternativamente, para facilitar la identificacion de la resistencia o susceptibilidad al antibiotico utilizando los resultados del ensayo in vitro, el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) ha formulado patrones para la susceptibilidad al antibiotico que se corresponden al resultado clmico para determinaciones in vitro de la concentracion inhibidora minima del antibiotico.
La administracion de las composiciones farmaceuticas en la presente memoria puede ser a traves de cualquiera de los modos de administracion aceptados para agentes que sirven para utilidades similares incluyendo, pero no limitados a, oralmente, subcutaneamente, intravenosamente, intranasalmente, topicamente, transdermicamente, transmucosalmente, intraperitonealmente, intramuscularmente, intrapulmonarmente, vaginalmente, rectalmente, o intraocularmente. Las administraciones oral, transmucosal, topica, y parenteral, por ejemplo, son habituales en el tratamiento de indicaciones para infeccion por S. aureus.
En las composiciones farmaceuticas, las concentraciones eficaces de una o mas enzimas digestivas se mezclan con un excipiente o portador farmaceutico adecuado. Las concentraciones de las enzimas digestivas en la composicion son eficaces para el suministro de una cantidad, tras la administracion, que es util en la reduccion o erradicacion de la bacteria S. aureus, y/o para tratar o aliviar uno o mas de los smtomas asociados con la infeccion por S. aureus.
Las composiciones de antibioticos se pueden formular para su administracion en una sola dosis. Para formular una composicion, la fraccion en peso de enzimas digestivas se disuelve, suspende, dispersa o mezcla de otro modo en un portador seleccionado a una concentracion eficaz de manera que las bacterias se reduzcan o erradiquen, la afeccion tratada se alivie, o uno o mas smtomas se mejoren.
Las enzimas digestivas estan incluidas en el portador farmaceuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapeuticamente util en ausencia de efectos secundarios no deseables sobre el paciente tratado. La concentracion terapeuticamente eficaz se puede determinar empmcamente sometiendo a ensayo las enzimas digestivas in vitro e in vivo, y a continuacion extrapolar de allf para determinar las dosificaciones para seres humanos.
La concentracion de enzimas digestivas en la composicion farmaceutica dependera de las tasas de absorcion, inactivacion y excrecion de las enzimas, las caractensticas fisicoqmmicas de las enzimas, el programa de dosificacion, la forma de dosificacion, y la cantidad administrada asf como de otros factores conocidos por los expertos en la tecnica.
La composicion farmaceutica puede ser administrada de una vez, o se puede dividir en varias dosis mas pequenas que se van a administrar a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificacion precisa y la duracion del tratamiento es una funcion de la enfermedad que este siendo tratada y se puede determinar empmcamente utilizando protocolos de ensayo conocidos o mediante extrapolacion a partir de los datos de ensayo in vivo o in vitro. Se debe observar que las concentraciones y los valores de dosificacion pueden variar tambien con la gravedad de la afeccion que se vaya a aliviar. Se debe entender adicionalmente que para cualquier sujeto concreto, los regfmenes de dosificacion espedficos se deben ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administracion de las composiciones, y que los intervalos de concentracion
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mostrados en la presente memoria son meramente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance o la practica de las composiciones reivindicadas.
Despues de la mezcla o adicion de las enzimas digestivas, la mezcla resultante puede ser una solucion, suspension, gel, polvo, emulsion o similar. La forma de la mezcla resultante depende de diversos factores, incluyendo el modo deseado de administracion y la solubilidad de las enzimas digestivas en el portador o vetuculo seleccionados.
Las composiciones deseadas para uso farmaceutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos. Las composiciones farmaceuticamente aceptables incluyen formas de dosificacion solidas, semi-solidas, lfquidas, geles, polvos, y aerosoles, tales como, p. ej., comprimidos, capsulas, comprimidos oblongos, espolvoreables, polvos, lfquidos, suspensiones, emulsiones, geles, supositorios, aerosoles o similares. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de pelfculas por medio de metodos tales como precipitacion, cristalizacion, liofilizacion, secado mediante pulverizacion, o secado mediante evaporacion. Para este fin se puede utilizar secado mediante microondas o radiofrecuencia. Las composiciones tambien se pueden administrar en formas de dosificacion sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de deposito, bombas osmoticas, pfldoras, recubrimientos especializados (p. ej., recubrimientos entericos) sobre formas de dosificacion oral, parches transdermicos (incluyendo electrotransporte), y similares, para la administracion en pulsos prolongada y/o programada, a un ritmo predeterminado. En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion unitaria adecuadas para la administracion unica de una dosis precisa.
Las composiciones se pueden administrar solas o mas tfpicamente combinadas con un portador, excipiente farmaceutico convencional o similar. El termino "excipiente" se utiliza en la presente memoria para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos (enzimas) utilizados en la composicion. Los excipientes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de liberacion de farmacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-a- tocoferol-polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificacion farmaceuticas tales como Tween u otras matrices de liberacion polimericas similares, protemas sericas, tales como albumina de suero humana, sustancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sodica, poliacrilatos, ceras, polfmeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, y grasa de lana. Tambien se pueden utilizar ventajosamente ciclodextrinas tales como a-, U, y Y-ciclodextrina, o derivados modificados qmmicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-b-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar el suministro de las composiciones descritas en la presente memoria. Los metodos actuales para preparar tales formas de dosificacion son conocidos, o resultaran evidentes para los expertos en esta tecnica; por ejemplo, veanse Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edicion (Lippincott Williams & Wilkins. 2005).
En un caso preferido, las composiciones adoptaran la forma de una forma de dosificacion tal como una pfldora o comprimido y por tanto la composicion puede contener, junto con el ingrediente activo, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicalcico, o similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o similar; y un aglutinante tal como almidon, goma arabiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma de dosificacion solida, un polvo, solucion o suspension (p. ej., en carbonato de propileno, aceites vegetales o trigliceridos) es encapsulado en una capsula de gelatina. Tambien se contemplan las formas de dosificacion unitarias en las que dos o mas ingredientes estan separados ffsicamente; p. ej., capsulas con granulos con una o varias enzimas y granulos de otros ingredientes; comprimidos de dos capas; capsulas de gel de dos compartimentos, etc.
Las composiciones lfquidas administrables farmaceuticamente se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc. una o mas enzimas digestivas y coadyuvantes farmaceuticos opcionales en un portador (p. ej., agua, solucion salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solucion o suspension. Si se desea, la composicion farmaceutica puede contener tambien cantidades mmimas de sustancias auxiliares no toxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes tamponadores del pH y similares (p. ej., acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitan, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, y similares). Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea en forma de soluciones o suspensiones lfquidas, en forma de emulsiones, o en formas solidas adecuadas para su disolucion o suspension en lfquidos antes de su inyeccion.
Las composiciones solidas se pueden proporcionar en varios tipos diferentes de formas de dosificacion, dependiendo de las propiedades fisicoqmmicas de las enzimas, la tasa de disolucion deseada, consideraciones de coste, y otros criterios. En uno de los casos, la composicion solida es una sola unidad. Esto implica que una dosis unitaria del farmaco esta incluida en una sola forma o artfculo ffsicamente solidos. En otras palabras, la composicion solida es coherente, lo que esta en contraposicion a una forma de dosificacion unitaria multiple, en la que las unidades son incoherentes.
Los ejemplos de las unidades unicas que se pueden utilizar como formas de dosificacion para la composicion solida incluyen comprimidos, tales como comprimidos, unidades en forma de pelfcula, unidades en forma de lamina,
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obleas, unidades de matrices liofilizadas, y similares. En un caso, la composicion solida es una forma liofilizada altamente porosa. Tales productos liofilizados, a veces denominados tambien obleas o comprimidos liofilizados, son particularmente utiles por su rapida disgregacion, que tambien posibilita la rapida disolucion del compuesto activo.
Por otro lado, para algunas aplicaciones la composicion solida tambien se puede formar como una forma de dosificacion unitaria multiple. Los ejemplos de las unidades multiples son polvos, espolvoreables, granulos, micropartfculas, microcapsulas, bolitas, cuentas, polvos liofilizados, y similares. En un caso, la composicion solida es un polvo liofilizado. Tal sistema liofilizado disperso comprende una multitud de partfculas de polvo, y debido al procedimiento de liofilizacion utilizado en la formacion del polvo, cada partfcula tiene una microestructura irregular, porosa a traves de la cual el polvo es capaz de absorber agua muy rapidamente, dando como resultado su rapida disolucion. En otros casos, la composicion solida es una formulacion espolvoreable.
Otro tipo de sistema multiparticulado que tambien es capaz de lograr la rapida disolucion del farmaco es el de polvos, granulos, o bolitas de excipientes solubles en agua que recubiertos con los ingredientes de la composicion (p. ej., enzimas), de manera que las enzimas se localizan en la superficie externa de las partfculas individuales. En este tipo de sistema, el excipiente de bajo peso molecular soluble en agua es util para preparar los nucleos de tales partfculas recubiertas, que se pueden recubrir a continuacion con una composicion de recubrimiento que comprende una o varias enzimas y, preferiblemente, uno o mas excipientes adicionales, tales como un aglutinante, un formador de poros, un sacarido, un alcohol de azucar, un polfmero formador de pelfcula, un plastificante, o otros excipientes utilizados en composiciones farmaceuticas de recubrimiento.
Las dosificaciones apropiadas para tratar o prevenir las infecciones por S. aureus dependeran del paciente (especie, edad, peso, salud), la gravedad de la enfermedad, la cepa de S. aureus presente, el tipo de formulacion (p. ej., liquida o pomada) y otros factores conocidos por los expertos normales en la tecnica. Se debe observar que las concentraciones y los valores de dosificacion pueden variar con la gravedad de la afeccion que se vaya a aliviar. Se debe entender adicionalmente que para cualquier paciente concreto, los regfmenes de dosificacion espedficos se deben ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administre o supervise la administracion de las composiciones.
En algunos casos, la composicion farmaceutica comprende por dosis: amilasas de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 60.000 U.S.P, incluyendo 10.000, 15.000, 20.000, 25.000, 30.000, 35.000, 40.000, 45.000,
50.000, 55.000, y 60.000 U.S.P, junto con todos los valores intermedios, proteasas de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 70.000 U.S.P, incluyendo 10.000, 15.000, 20.000, 25.000, 30.000, 35.000, 40.000, 45.000,
50.000, 55.000, 60.000, 65.000, y 70.000, junto con todos los valores intermedios, y lipasas de aproximadamente
4.000 a aproximadamente 30.000 U.S.P, incluyendo, 4.000, 5.000, 10.000, 15.000, 20.000, 25.000, y 30.000, junto con todos los valores intermedios. Una composicion farmaceutica puede incluir una o mas de: quimotripsina de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg incluyendo 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, y 5,0 mg, junto con todos los valores intermedios; tripsina de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 mg incluyendo 50, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, y 100 mg, incluyendo todos los valores intermedios; papama de aproximadamente 3.000 a aproximadamente
10.000 unidades USP incluyendo 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000, y 10.000 USP, junto con todos los valores intermedios; y papaya de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 mg, incluyendo 30, 35, 40, 45, 50, 55, y 60 mg, junto con todos los valores intermedios.
Mas abajo se proporciona informacion adicional sobre las formas de dosificacion concretas de las composiciones.
1. Composiciones para administracion oral
Las formas de dosificacion farmaceuticas orales son solidas, en gel o lfquidas. Las formas de dosificacion solidas son comprimidos, capsulas, granulos, y polvos a granel. Los tipos de comprimidos orales incluyen grageas y comprimidos, masticables que pueden tener recubrimiento enterico, recubrimiento de azucar o recubrimiento de pelfcula. Las capsulas pueden ser capsulas de gelatina duras o blandas, mientras que los granulos y polvos se pueden proporcionar en forma no efervescente o en forma efervescente con la combinacion de otros ingredientes conocidos por los expertos en la tecnica.
a. Composiciones solidas para administracion oral
En ciertos casos, las formulaciones son formas de dosificacion solidas, en una realizacion, capsulas o comprimidos. Los comprimidos, pfldoras, capsulas, trociscos y similares pueden contener uno o mas de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante; un lubricante; un diluyente; un antiapelmazante; un agente disgregante; un agente colorante; un agente edulcorante; un agente aromatizante; un agente humectante; un recubrimiento emetico; y un recubrimiento de pelfcula. Los ejemplos de los aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, goma de tragacanto, solucion de glucosa, mudlago de acacia, solucion de gelatina, melazas, polvinilpirrolidina, povidona, crospovidonas, sacarosa y pasta de almidon. Los lubricantes incluyen talco, almidon, estearato de magnesio o calcio, licopodio y acido estearico. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidon, caolm, sal, manitol y fosfato dicalcico. Los antiapelmazantes incluyen, pero no se limitan a, dioxido de silicio coloidal. Los agentes disgregantes incluyen croscarmelosa sodica, glicolato de almidon sodico, acido algmico, almidon de mafz, almidon de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los
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agentes colorantes incluyen, por ejemplo, cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua certificados aprobados, mezclas de los mismos; y colorantes Fd y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alumina. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina, y cualquier numero de aromas sometidos a secado mediante pulverizacion. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extrafdos de plantas tales como frutas y combinaciones sinteticas de compuestos que producen una sensacion agradable, tales como, pero no limitados a menta y salicilato de metilo. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen lauril eter. Los recubrimientos emeticos incluyen acidos grasos, grasas, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y acetato ftalato de celulosa. Los recubrimientos de pelfcula incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, polietilenglicol 4000 y acetato ftalato de celulosa.
Las enzimas digestivas se pueden proporcionar en una composicion que las protege del entorno acido del estomago. Por ejemplo, la composicion se puede formular en un recubrimiento enterico que mantiene su integridad en el estomago y libera las enzimas digestivas en el intestino. La composicion tambien se puede formular combinada con un antiacido u otro de tales ingredientes.
Cuando la forma unitaria de dosificacion es una capsula, esta puede contener, ademas del material del tipo anterior, un portador lfquido tal como un aceite graso. Ademas, las formas unitarias de dosificacion pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma ffsica de la unidad de dosificacion, por ejemplo, recubrimientos de azucar y otros agentes entericos. Las enzimas digestivas tambien se pueden administrar como un componente de un elixir, suspension, jarabe, oblea, espolvoreable, chicle o similar. Un jarabe puede contener, ademas de las enzimas digestivas activas, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes y aromas.
Las enzimas digestivas tambien se pueden mezclar con otras sustancias activas que no confieren la accion deseada, o con sustancias que complementan la accion deseada, tales como antiacidos, bloqueadores H2, y diureticos. Se pueden incluir concentraciones superiores, hasta aproximadamente 98% en peso de las enzimas digestivas.
En todas las realizaciones, las formulaciones en comprimidos y en capsulas se pueden recubrir como conocen los expertos en la tecnica con el fin de modificar o mantener la disolucion de las enzimas digestivas. De este modo, por ejemplo, se pueden recubrir con un recubrimiento digerible entericamente convencional, tal como salicilato de fenilo, ceras y acetato ftalato de celulosa.
b. Composiciones liquidas para administracion oral
Las formas de dosificacion oral lfquidas incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones son de aceite en agua o de agua en aceite.
Los elixires son preparaciones hidroalcoholicas, edulcoradas, transparentes. Los portadores farmaceuticamente aceptables utilizados en los elixires incluyen disolventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azucar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener un conservante. Una emulsion es un sistema de dos fases en el que un lfquido es dispersado en forma de pequenos globulos a traves de otro lfquido. Los portadores farmaceuticamente aceptables utilizados en las emulsiones son lfquidos no acuosos, agentes emulsionantes y conservantes. Las suspensiones utilizan agentes suspensores y conservantes farmaceuticamente aceptables. Las sustancias farmaceuticamente utilizadas en los granulos no efervescentes, que se van a reconstituir en una forma de dosificacion oral lfquida, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Las sustancias farmaceuticamente aceptables utilizadas en los granulos efervescentes, que se van a reconstituir en una forma de dosificacion oral lfquida, incluyen acidos organicos y una fuente de dioxido de carbono. Los agentes colorantes y aromatizantes se utilizan en todas las formas de dosificacion anteriores.
Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etflico y jarabe. Los ejemplos de los conservantes incluyen glicerina, metil y propilparabenos, acido benzoico, benzoato sodico y alcohol. Los ejemplos de los lfquidos no acuosos utilizados en las emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodon. Los ejemplos de los agentes emulsionantes incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita, y tensioactivos tales como monooleato de polioxietilensorbitan. Los agentes suspensores incluyen carboximetilcelulosa sodica, pectina, tragacanto, Veegum y acacia. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilenlaurileter. Los acidos organicos incluyen acido cttrico y tartarico. Las fuentes de dioxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua certificados y aprobados, y mezclas de los mismos. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extrafdos de plantas tales como frutas, y combinaciones sinteticas de compuestos que producen una sensacion de sabor agradable.
Para una forma de dosificacion solida, la solucion o suspension, en por ejemplo carbonato de propileno, aceites vegetales o trigliceridos, estan en una realizacion encapsulada en una capsula de gelatina. Tales soluciones, y su
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preparacion y encapsulacion, se describen en las Patentes de Estados Unidos Num. 4.328.245; 4.409.239; y4.4l0.545. Para una forma de dosificacion lfquida, la solucion, por ejemplo, en polietilenglicol, se puede diluir con una cantidad suficiente de un portador Kquido farmaceuticamente aceptable, p. ej., agua, para medirla facilmente para su administracion.
Alternativamente, se pueden preparar formulaciones orales Kquidas o semisolidas disolviendo o dispersando las enzimas digestivas en aceites vegetales, glicoles, trigliceridos, esteres de propilenglicol (p. ej., carbonato de propileno) y otros de tales portadores, y encapsulando estas soluciones o suspensiones en cubiertas de capsulas de gelatina duras o blandas. Otras formulaciones utiles incluyen las mostradas en las Patentes de Estados Unidos Num.RE28.819 y 4.358.603. En resumen, tales formulaciones incluyen, pero no se limitan a, aquellas que contienen las enzimas digestivas proporcionadas en la presente memoria, un mono- o poli-alquilenglicol dialquilado, incluyendo, pero sin limitarse a, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, dimetileter de polietilenglicol-350, dimetileter de polietilenglicol-550, dimetileter de polietilenglicol-750 en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular medio aproximado del polietilenglicol, y uno o mas antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, acido ascorbico, acido malico, sorbitol, acido fosforico, acido tiodipropionico y sus esteres, y ditiocarbamatos.
Otras formulaciones incluyen, pero no se limitan a, disoluciones alcoholicas acuosas incluyendo un acetal farmaceuticamente aceptable. Los alcoholes utilizados en estas formulaciones son disolventes miscibles con agua farmaceuticamente aceptables cualesquiera que tienen uno o mas grupos hidroxilo, incluyendo, pero sin limitarse a, propilenglicol y etanol. Los acetales incluyen, pero no se limitan a, di(alquil inferior)acetales de alquil-aldehfdos inferiores tales como dietilacetal de acetaldetudo.
2. Inyectables, soluciones y emulsiones
La administracion parenteral, en una realizacion caracterizada por la inyeccion, por via subcutanea, intramuscular o intravenosa tambien es contemplada en la presente memoria. Los inyectables se pueden preparar en las formas convencionales, en forma de soluciones o suspensiones lfquidas, formas solidas adecuadas para solucion o suspension en lfquido antes de su inyeccion, o en forma de emulsiones. Los inyectables, soluciones y emulsiones tambien contienen uno o mas excipientes. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solucion salina, dextrosa, glicerol o etanol. Ademas, si se desea, las composiciones farmaceuticas que se van a administrar pueden contener tambien cantidades mmimas de sustancias auxiliares no toxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, y otros de tales agentes, tales como por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas.
La implantacion de un sistema de liberacion lenta o de liberacion sostenida, de manera que se mantenga un nivel de dosificacion constante (vease, p. ej., la Patente de Estados Unidos Num. 3.710.795) tambien se contempla en la presente memoria. En resumen, las enzimas digestivas proporcionadas en la presente memoria se dispersan en una matriz interna solida, p. ej., poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poli(cloruro de vinilo) plastificado o no plastificado, nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolfmeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolfmeros de carbonato de silicona, polfmeros hidrofilos tales como hidrogeles de esteres de acido acnlico y metacnlico, colageno, poli(alcohol vimlico) entrecruzado y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado entrecruzado, que esta rodeada de una membrana polimerica externa, p. ej., polietileno, polipropileno, copolfmeros de etileno/propileno, copolfmeros de etileno/acrilato de etilo, copolfmeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolfmeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionomero de tereftalato de polietileno, caucho butflico, cauchos de epiclorhidrina, copolfmero de etileno/alcohol vimlico, terpolfmero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vimlico, y copolfmero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en los fluidos corporales. Las enzimas digestivas se difunden a traves de la membrana polimerica externa en una etapa de control de la velocidad de liberacion. El porcentaje de enzimas digestivas contenidas en tales composiciones parenterales es altamente dependiente de su naturaleza espedfica, asf como de la actividad de la enzima digestiva o de sus mezclas y de las necesidades del sujeto.
La administracion parenteral de las composiciones incluye administraciones intravenosa, subcutanea e intramuscular. Las preparaciones para administracion parenteral incluyen soluciones esteriles listas para su inyeccion, productos solubles secos esteriles, tales como polvos liofilizados, listos para ser combinados con un disolvente inmediatamente antes de su uso, incluyendo comprimidos hipodermicos, suspensiones esteriles listas para su inyeccion, productos insolubles secos esteriles listos para ser combinados con un vetuculo inmediatamente antes de su uso y emulsiones esteriles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas.
Si se administran intravenosamente, los portadores adecuados incluyen solucion salina fisiologica o solucion salina tamponada con fosfato (PBS), y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol, y polipropilenglicol y mezclas de los mismos.
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Los portadores farmaceuticamente aceptables utilizados en las preparaciones parenterales incluyen vehmulos acuosos, vehmulos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotonicos, tampones, antioxidantes, anestesicos locales, agentes suspensores y dispersantes, agentes emulsionantes, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias farmaceuticamente aceptables.
Los ejemplos de los vehmulos acuosos incluyen Inyectable de Cloruro de Sodio, Inyectable de Ringer, Inyectable de Dextrosa Isotonica, Inyectable de Agua Esteril, Inyectable de Dextrosa y de Ringer con Lactato anadido. Los vehmulos parenterales no acuosos incluyen aceites fijados de origen vegetal, aceite de semilla de algodon, aceite de mafz, aceite de sesamo y aceite de cacahuete. Se deben anadir agentes antimicrobianos a concentraciones bacteriostaticas o fungistaticas a las preparaciones parenterales envasadas en contenedores de dosis multiples que incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bendlico, clorobutanol, esteres de acido metil y propil p- hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de benzetonio. Los agentes isotonicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Los tampones incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los anestesicos locales incluyen hidrocloruro de procama. Los agentes suspensores y dispersantes incluyen carboximetilcelulosa sodica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes incluyen Polisorbato 80 (TWEEN® 80). Los agentes secuestrantes o quelantes de iones metalicos incluyen EDTA. Los portadores farmaceuticos tambien incluyen alcohol etflico, polietilenglicol y propilenglicol para vehmulos miscibles con agua; e hidroxido de sodio, acido clorhfdrico, acido cftrico o acido lactico para el ajuste de pH.
Las preparaciones parenterales de dosis unitaria se envasan en una ampolla, un vial o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para administracion parenteral deben ser esteriles, como se sabe y practica en la tecnica.
Ilustrativamente, la infusion intravenosa o intraarterial de una solucion acuosa esteril que contiene enzimas digestivas es un modo de administracion eficaz. Otra realizacion es una solucion o suspension acuosas u oleosas esteriles que contienen enzimas digestivas que pueden ser inyectadas cuando sea necesario para producir el efecto farmacologico deseado.
Los inyectables se disenan para administracion local o sistemica. En una realizacion, una dosificacion terapeuticamente eficaz se formula para que contenga una concentracion de al menos aproximadamente 0,1% p/p a aproximadamente 90% p/p o mas, en ciertas realizaciones mas de 1% p/p de las enzimas digestivas para el tejido o tejidos tratados.
Las enzimas digestivas se pueden suspender en una forma micronizada u otra forma adecuada o se puede derivatizar para producir un producto activo mas soluble. La forma de la mezcla resultante depende de diversos factores, incluyendo el modo de administracion deseado y la solubilidad de las enzimas digestivas en el portador o vehfculo seleccionados. La concentracion eficaz es suficiente para mejorar los smtomas de la afeccion y se puede determinar empmcamente.
3. Polvos liofilizados
Tambien tienen interes en la presente memoria los polvos liofilizados, que pueden ser reconstituidos para su administracion en forma de soluciones, emulsiones y otras mezclas. Tambien se pueden reconstituir y formular en forma de solidos o geles.
El polvo liofilizado, esteril se prepara disolviendo las enzimas digestivas proporcionadas en la presente memoria en un disolvente adecuado. El disolvente puede contener un excipiente que mejora la estabilidad u otro componente farmacologico del polvo o solucion reconstituida, preparada a partir del polvo. Los excipientes que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, dextrosa, sorbital, fructosa, jarabe de mafz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado. El disolvente puede contener tambien un tampon, tal como citrato, fosfato de sodio o potasio u otro de tales tampones conocidos por los expertos en la tecnica, en una realizacion, a aproximadamente pH neutro. La posterior filtracion en condiciones esteriles de la solucion seguida de liofilizacion en condiciones convencionales conocidas por los expertos en la tecnica proporciona la formulacion deseada. En una realizacion, la solucion resultante sera repartida en viales para liofilizacion. Cada vial contendra una sola dosificacion o multiples dosificaciones de las enzimas digestivas. El polvo liofilizado se puede almacenar en condiciones apropiadas, por ejemplo de aproximadamente 4°C a temperatura ambiente.
La reconstitucion de este polvo liofilizado con agua para inyectables proporciona una formulacion para su uso en la administracion parenteral. Para su reconstitucion, el polvo liofilizado se anade a agua esteril u otro portador adecuado. La cantidad precisa depende de las enzimas digestivas seleccionadas. Tal cantidad se puede determinar empmcamente.
4. Administracion topica
Se pueden preparar mezclas topicas como se describe para la administracion local y sistemica. La mezcla resultante puede ser una solucion, suspension, emulsion o similares y se formula en forma de cremas, geles, pomadas, emulsiones, polvos, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, apositos, parches dermicos o cualquier otra formulacion adecuada para la administracion topica.
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Las enzimas digestivas se pueden formular en forma de aerosoles para aplicacion topica, tal como mediante inhalacion (veanse, p. ej., las Patentes de Estados Unidos Num. 4.044.126, 4.414.209, y 4.364.923, que describen aerosoles para la liberacion de un esteroide util para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, particularmente asma). Estas formulaciones para administracion al tracto respiratorio pueden estar en forma de un aerosol o solucion para un nebulizador, o en forma de polvo microfino para insuflacion, solo o combinado con un portador inerte tal como lactosa. En tal caso, las partfculas de la formulacion tendran, en una realizacion, diametros de menos de 50 micras, en una realizacion menos de 10 micras.
Las enzimas digestivas se pueden formular para aplicacion local o topica, tal como para aplicacion topica a la piel y membranas mucosas, tal como en el ojo, en forma de geles, cremas, y lociones y para aplicacion al ojo o para aplicacion intracisternal o intraespinal. La administracion topica se contempla para el suministro transdermico y tambien para la administracion a los ojos o la mucosa, o para terapias mediante inhalacion. Tambien se pueden administrar soluciones nasales de las enzimas digestivas solas o combinadas con otros excipientes farmaceuticamente aceptables.
Estas soluciones, particularmente aquellas destinadas a uso oftamico, se pueden formular en forma de soluciones isotonicas al 0,01% -10%, pH de aproximadamente 5-7, con sales apropiadas.
Los polvos se pueden formar con la ayuda de cualquier base para polvo adecuada, p. ej., talco, lactosa, almidon, y similares. Las soluciones se pueden formular con una base acuosa o no acuosa, y tambien pueden incluir uno o mas agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes solubilizantes, y similares. Los geles topicos se preparan utilizando polfmeros que tienen peso molecular y nivel de concentracion eficaz para formas una solucion viscosa o gel coloidal de una solucion o suspension acuosa o no acuosa de enzimas digestivas. Los polfmeros a partir de los cuales se pueden preparar geles topicos incluyen polifosfoesteres, polietilenglicoles, poli(acido lactico) de alto peso molecular, hidroxipropilcelulosas, quitosano, poliestirensulfonatos, y similares.
Las pomadas, cremas y lociones se formulan, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa y adicion de un agente espesante, agente gelificante, agente estabilizante, agente emulsionante, agente dispersante, agente suspensor, o agente regulador de la consistencia adecuados, y similares. Las bases incluyen agua, un alcohol o un aceite, tal como parafina lfquida, aceite mineral, o un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete o de ricino. Los agentes espesantes que se pueden utilizar de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoesteanlico, propilenglicol, polietilenglicoles, polifosfoesteres, poli(acido lactico), hidroxietilcelulosas, hidroxipropilcelulosas, gomas de celulosa, polfmeros de acrilato, agentes gelificantes hidrofilos, quitosano, poliestirensulfonato, vaselina, grasa de lana, lanolina hidrogenada, cera de abejas, y similares.
Las pomadas, pastas, cremas, geles, y lociones pueden contener tambien excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido silfcico, talco, oxido de cinc, y mezclas de los mismos. Los polvos y las pulverizaciones pueden contener tambien excipientes tales como acido silfcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las soluciones, suspensiones o dispersiones se pueden convertir en aerosoles o pulverizaciones por cualquiera de los medios conocidos utilizados rutinariamente para preparar aerosoles para aplicacion topica. En general, tales metodos comprenden presurizar o proporcionar un medio para presurizar un contenedor de una solucion, suspension o dispersion, usualmente con un gas portador inerte, y hacer pasar el gas presurizado a traves de un orificio pequeno. Los pulverizadores y aerosoles pueden contener tambien propelentes habituales, p. ej., clorofluorohidrocarburos o hidrocarburos no sustituidos volatiles, tales como butano y propano.
Los excipientes incluyen compuestos que promueven la absorcion por la piel, tales como dimetil sulfoxido (DMSO), gliceridos parciales de acidos grasos, y similares, presentes a niveles de hasta aproximadamente 10% en peso del peso de la formula total. Los ejemplos de los gliceridos parciales de acidos grasos incluyen, pero no se limitan a IMWITOR 742 y IMWITOR 308 disponibles en SASOL North America, Inc. de Houston, Tex. Las formulaciones topicas tambien pueden incluir opcionalmente ingredientes inactivos para mejorar la aceptabilidad cosmetica, incluyendo pero no limitados a, humectantes, tensioactivos, fragancias, agentes colorantes, emolientes, cargas, y similares.
Las composiciones topicas tambien pueden incluir otros agentes antibioticos, cuyos ejemplos incluyen bacitracina, neomicina, polimixina, beta-lactamas, incluyendo penicilina, meticilina, moxalactama y cefalosporinas, tales como cefaclor, cefadroxil, cefamandol nafato, cefazolina, cefixima, cefinetazol, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotanme, cefotaxima, cefotetan, cefoxitina, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefriaxona, cefuroxima, cefalexina, cefalosporina C, sal sodica de ceflosporina C, cefalotina, sal sodica de cefalotina, cefalotina dihidrato, cefapirina, cefradina, cefuroxima axetilo, loracarbef, y similares. Esencialmente se puede utilizar cualquier agente anti-infeccioso/antibiotico que sea eficaz cuando se aplique topicamente. De este modo, los metodos de la presente invencion tanto para el tratamiento de infecciones activas como para la descolonizacion de poblaciones de patogenos de la piel incluyen metodos en los que las enzimas digestivas se aplican de manera singular o combinadas, ya sea sin otro agente anti-infeccioso, ya sea con al menos otro agente anti-infeccioso.
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Las composiciones topicas se pueden administrar directamente mediante espolvoreo de un polvo, pulverizacion de un aerosol o distribucion de una pelfcula de una pomada, crema, locion, solucion o gel en la zona deseada de la piel utilizando las puntas de los dedos del paciente o de un profesional sanitario u otra aplicacion convencional tal como un hisopo o una toallita. El producto se puede aplicar primero a la piel y extender con las puntas de los dedos o un aplicador o se puede aplicar a las puntas de los dedos y extender sobre la piel. Las composiciones tambien se pueden aplicar primero como recubrimiento sobre la superficie de un aplicador topico, tal como un aposito, hisopo, toallita tejida o no tejida humeda y similares, que a continuacion se aplica a la porcion de la piel que va a recibir la composicion.
Las composiciones topicas de la presente invencion se pueden preparar con formulaciones base que son esencialmente convencionales para un experto normal en la tecnica con respecto a los ingredientes empleados, las cantidades de los mismos, y los metodos de preparacion, ninguno de los cuales requiere una descripcion adicional. Las composiciones topicas de acuerdo con la presente invencion tambien se pueden preparar en forma de una crema o locion basada en una formulacion en emulsion que posee una actividad bactericida no reconocida hasta ahora, ademas de una buena compatibilidad con la piel y propiedades de curacion de heridas que sea particularmente adecuada para la formulacion con enzimas digestivas.
Como se ha comentado anteriormente, la presente invencion no se limita a formulaciones topicas en crema o gel. Las formulaciones topicas basadas en pulverizaciones, nieblas, aerosoles, lociones, cremas, soluciones acuosas y no acuosas o lfquidos, aceites, geles, pomadas, pastas, unguentos, emulsiones y suspensiones convencionales contendran una cantidad de enzimas digestivas, y opcionalmente uno o mas agentes anti-infecciosos diferentes, a una concentracion total de entre aproximadamente 0,125 y aproximadamente 10% en peso o mas, reconociendo de nuevo que las dosificaciones optimas pueden diferir solamente en 0,05% en peso, de manera que las realizaciones en crema y locion representativas incluiran incrementos de concentracion de 0,05% en peso cada uno dentro de este intervalo.
Las composiciones topicas de la presente invencion se utilizan para tratar infecciones de la piel e infecciones de heridas tales como heridas superficiales, y heridas penetrantes. Las heridas adecuadas para el tratamiento incluyen heridas por abrasiones de la piel, cortes de la piel o superficiales, de decubito, quemaduras y heridas quirurgicas. Las composiciones topicas de la presente invencion se pueden utilizar tambien para descolonizar poblaciones de bacteria S. aureus para evitar las infecciones secundarias, incluyendo el pre-tratamiento de zonas antes de la cirugfa o la insercion de cateteres.
Las formulaciones de suministro mucosal pueden incluir enzimas digestivas como las descritas en la presente memoria combinadas o administradas de manera coordinada con un portador o vehfculo adecuados para el suministro mucosal. Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "portador" representa una carga, diluyente, o material encapsulante solido o lfquido farmaceuticamente aceptable. Un portador lfquido que contiene agua puede contener aditivos farmaceuticamente aceptables tales como agentes acidulantes, agentes alcalinizantes, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes tamponadores, agentes quelantes, agentes complejantes, agentes solubilizantes, humectantes, disolventes, agentes de suspension y/o aumentadores de la viscosidad, agentes de tonicidad, agentes humectantes u otros materiales biocompatibles. Se puede encontrar una tabulacion de ingredientes enumerados en las categonas anteriores en U.S. Pharmacopeia National Formulary, pags. 18571859, 1990. Algunos ejemplos de los materiales que puede servir como portadores farmaceuticamente aceptables son los azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidon de mafz y almidon de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sodica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres tales como oelato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua libre de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer, alcohol metflico y soluciones de tampon fosfato, asf como otras sustancias compatibles no toxicas utilizadas en formulaciones farmaceuticas. Tambien pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes emulsionantes, y lubricantes tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes, de acuerdo con los deseos del formulador. Los ejemplos de los antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen antioxidantes solubles en agua tales como acido ascorbico, hidrocloruro de cistema, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y agentes quelantes de metales tales como acido cftrico, acido etilendiamino tetraacetico (EDTA), sorbitol, acido tartarico, acido fosforico y similares. La cantidad de enzimas digestivas que se puede combinar con los materiales portadores para producir una unica forma de dosificacion variara dependiendo del modo concreto de administracion.
Las formulaciones mucosales son generalmente esteriles, libres de partfculas y estables para uso farmaceutico. Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "libre de partfculas" representa una formulacion que satisface los requerimientos de la especificacion de la USP para disoluciones parenterales de pequeno volumen. El termino "estable" representa una formulacion que satisface todas las especificaciones qrnmicas y ffsicas con respecto a la
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identidad, fuerza, calidad, y pureza que se han establecido de acuerdo con los principios de Buenas Practicas de Fabricacion, estipuladas por los organismos reguladores gubernamentales apropiados.
En las composiciones de suministro mucosal, se pueden emplear diversos agentes potenciadores del suministro que potencian el suministro de enzimas digestivas hacia el interior o a traves de una superficie mucosal. Segun se utiliza en la presente memoria, los "agentes potenciadores del suministro mucosal" incluyen agentes que potencian el suministro o la solubilidad (p. ej., a partir de un vefuculo de suministro de la formulacion), la tasa de difusion, capacidad y plazo de penetracion, absorcion, tiempo de residencia, estabilidad, vida media eficaz, niveles de concentracion maxima o sostenida, aclaramiento y otras caractensticas de suministro mucosal deseadas (p. ej., medidas en el sitio de suministro, o en un sitio diana de actividad seleccionado tal como el torrente sangumeo o el sistema nervioso central) de enzimas digestivas u otro compuesto u otros compuestos biologicamente activos. La potenciacion del suministro mucosal se puede producir por lo tanto mediante cualquiera de una variedad de mecanismos, por ejemplo aumentando la difusion, el transporte, la persistencia o la estabilidad de las enzimas digestivas, aumentando la fluidez de la membrana, modulando la disponibilidad o la accion del calcio y otros iones que regulan la penetracion intracelular o paracelular, solubilizando los componentes de la membrana mucosal (p. ej., lfpidos), cambiando los niveles de sulfhidrilo no proteico y proteico en los tejidos mucosales, incrementando el flujo de agua a traves de la superficie de la mucosa, modulando la fisiologfa juntural epitelial, reduciendo la viscosidad del moco que recubre el epitelio mucosal, reduciendo las tasas de aclaramiento mucociliar, y otros mecanismos.
Si bien el mecanismo de promocion de la absorcion puede variar con los diferentes agentes potenciadores del suministro intranasal de la invencion, los reactivos utiles en este contexto no afectaran adversamente de manera sustancial el tejido mucosal y se seleccionaran de acuerdo con las caractensticas fisicoqmmicas de las enzimas digestivas concretas u otro agente potenciador del suministro o activo. En este contexto, los agentes potenciadores del suministro que incrementan la penetracion o la permeabilidad de los tejidos mucosales a menudo daran como resultado cierta alteracion de la barrera de permeabilidad protectora de la mucosa. Para que tales agentes de potenciacion del suministro, tengan valor en la invencion, generalmente se desea que cualquier cambio significativo en la permeabilidad de la mucosa sea reversible en un marco temporal apropiado para la duracion deseada de suministro del farmaco. Ademas, no debe haber una toxicidad cumulativa, sustancial, ni ningun cambio perjudicial permanente inducido en las propiedades de barrera de la mucosa con la utilizacion a largo plazo.
En algunos casos, se seleccionan agentes promotores de la absorcion para la administracion coordinada o la formulacion combinatoria con las enzimas digestivas descritas en la presente memoria entre moleculas hidrofilas pequenas, incluyendo pero no limitadas a, dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida, etanol, propilenglicol, y las 2- pirrolidonas. Alternativamente, se pueden emplear moleculas anfipaticas de cadena larga, por ejemplo, desacilmetil sulfoxido, azona, lauril sulfato de sodio, acido oleico, y las sales biliares, para potenciar la penetracion mucosal de las enzimas digestivas. En aspectos adicionales, se emplean tensioactivos (p. ej., polisorbatos) como compuestos accesorios, agentes de procesamiento, o aditivos de formulacion para potenciar el suministro intranasal de las enzimas digestivas. Estos agentes potenciadores de la penetracion interaccionan tfpicamente en los grupos de cabeza polar o en las regiones de cola hidrofila de moleculas que comprende la bicapa lipfdica de las celulas epiteliales que revisten la mucosa nasal (Barry, Pharmacology of the Skin, Vol. 1, pags. 121-137, Shroot et al., Eds., Karger, Basel, 1987; y Barry, J. Controlled Release 6:85-97, 1987). La interaccion en estos sitios puede tener el efecto de interrumpir el rellenado de las moleculas de lfpidos, incrementando la fluidez de la bicapa, y facilitando el transporte de las enzimas digestivas a traves de la barrera mucosal. La interaccion de estos potenciadores de la penetracion con los grupos de cabeza polar tambien pueden causar o permitir que las regiones hidrofilas de las bicapas adyacentes absorban mas agua y se separen, abriendo de ese modo la via paracelular para el transporte de las enzimas digestivas. Ademas de estos efectos, ciertos potenciadores pueden tener efectos directos sobre las propiedades de volumen de las regiones acuosas de la mucosa nasal. Agentes tales como DMSO, polietilen glicol, y etanol pueden entrar, si estan presentes a concentraciones suficientemente elevadas en el entorno de suministro (p. ej., mediante la administracion previa o la incorporacion a una formulacion terapeutica), en la fase acuosa de la mucosa y alterar sus propiedades de solubilizacion, potenciando de ese modo el reparto de las enzimas digestivas desde el vefuculo hacia la mucosa.
Otros agentes potenciadores del suministro mucosal que son utiles en los metodos de administracion coordinada y procesamiento y en las formulaciones combinatorias de la invencion incluyen, pero no se limitan a, micelas mixtas; enaminas; donadores de oxido mtrico (p. ej., S-nitroso-N-acetil-DL-penicilamina, NOR1, NOR4, que se administran preferiblemente de manera simultanea con un captador de NO tal como carboxi-PITO o diclofenaco sodico); salicilato de sodio; esteres de glicerol de acido acetoacetico (p. ej., gliceril-1,3-diacetoacetato o 1,2- isopropilidenglicerin-3-acetoacetato); y otros agentes de liberacion-difusion o promotores de la penetracion intra- o trans-epitelial que son fisiologicamente compatibles para el suministro mucosal. Otros agentes promotores de la absorcion se seleccionan entre una variedad de portadores, bases y excipientes que potencian el suministro mucosal, la estabilidad, la actividad o la penetracion trans-epitelial de las enzimas digestivas. Estos incluyen, entre otros, cliclodextrinas y derivados de 13-ciclodextrina (p. ej., 2-hidroxipropil- 13-ciclodextrina y heptakis(2,6-di-O-metil- 13- ciclodextrina). Estos compuestos, opcionalmente conjugados con uno o mas de los ingredientes activos y formulados opcionalmente en una base oleaginosa, potencian la biodisponibilidad en las formulaciones mucosales de la invencion. Otros agentes potenciadores de la absorcion mas adaptados para el suministro mucosal incluyen acidos grasos de cadena media, incluyendo mono- y digliceridos (p. ej., caprato de sodio-extractos de aceite de coco, Capmul), y trigliceridos (p. ej., amilodextrina, Estaram 299, Migliol 810).
Las composiciones terapeuticas y profilacticas mucosales se pueden complementar con cualquier agente promotor de la penetracion adecuado que facilite la absorcion, difusion, o penetracion de enzimas digestivas a traves las barreras mucosales. El promotor de la penetracion puede ser cualquier promotor que sea farmaceuticamente aceptable. De este modo, en aspectos mas detallados de la invencion se proporcionan composiciones que 5 incorporan uno o mas agentes promotores de la penetracion seleccionados entre salicilato de sodio y derivados de acido salidlico (p. ej., salicilato de acetilo, salicilato de colina, salicilamida); aminoacidos y sales de los mismos (p. ej. acidos monoaminocarboxflicos tales como glicina, alanina, fenilalanina, prolina, hidroxiprolina; hidroxiaminoacidos tales como serina; aminoacidos acidos tales como acido aspartico, acido glutamico; y aminoacidos alcalinos tales como lisina, incluyendo sus sales de metales alcalinos o alcalinoterreos); y N-acetilaminoacidos (N-acetilalanina, N- 10 acetilfenilalanina, N-acetilserina, N-acetilglicina, N-acetilisina, acido N-acetilglutamico, N-acetilprolina, N- acetilhidroxiprolina, etc.) y sus sales (sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinoterreos). Tambien se proporcionan como agentes promotores de la penetracion en los metodos y composiciones de la invencion sustancias que se utilizan generalmente como emulsionantes (p. ej. oleilfosfato de sodio, laurilfosfato de sodio, laurilsulfato de sodio, miristilsulfato de sodio, polioxietilen alquil eteres, polioxietilen alquil esteres, etc.), acido 15 caproico, acido lactico, acido malico y acido dtrico y sales de metales alcalinos de los mismos, acidos pirrolidinocarboxflicos, esteres de acidos alquilpirrolidoncarboxflicos, N-alquilpirrolidonas, esteres adlicos de prolina, y similares.
5. Composiciones para otras vias de administracion
Tambien se contemplan en la presente memoria otras vfas de administracion, tales como parches transdermicos, 20 incluyendo dispositivos iontoforeticos y electroforeticos, y administracion rectal.
Los parches transdermicos, incluyendo los dispositivos iontoforeticos y electroforeticos, son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, tales parches se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nums. 6.267.983, 6.261.595, 6.256.533, 6.167.301, 6.024.975, 6.010.715, 5.985.317, 5.983.134, 5.948.433, y 5.860.957.
Por ejemplo, las formas de dosificacion farmaceutica para la administracion rectal son los supositorios rectales, las 25 capsulas y los comprimidos con efecto sistemico. Los supositorios rectales que se utilizan en la presente memoria representan cuerpos solidos para la insercion en el recto que se funden o se reblandecen a la temperatura corporal liberando uno o mas ingredientes farmacologicamente o terapeuticamente activos. Las sustancias farmaceuticamente aceptables utilizadas en los supositorios rectales son bases o veldculos y agentes para elevar el punto de fusion. Los ejemplos de las bases incluyen manteca de cacao (aceite de teobroma), glicerina-gelatina, 30 Carbowax (polioxietilenglicol) y mezclas apropiadas de mono-, di- y trigliceridos de acidos grasos. Se pueden utilizar combinaciones de las diversas bases. Los agentes para elevar el punto de fusion de los supositorios incluyen espermaceti y cera. Los supositorios rectales se pueden preparar mediante un metodo de compresion o mediante moldeo. El peso de un supositorio rectal, en una realizacion, es de aproximadamente 2 a 3 gm.
Los comprimidos y las capsulas para la administracion rectal se fabrican utilizando la misma sustancia 35 farmaceuticamente aceptable y mediante los mismos metodos que para las formulaciones para la administracion oral.
6. Formulaciones de liberacion sostenida
Tambien se proporcionan formulaciones de liberacion sostenida para suministrar las enzimas digestivas a la diana deseada. Se entiende que los niveles de las enzimas digestivas se mantienen durante un cierto penodo de tiempo 40 segun se desee y pueden ser facilmente determinados por un experto en la tecnica. Tales formulaciones de liberacion sostenida y/o controlada se pueden elaborar mediante metodos de liberacion sostenida de dispositivos de suministro que son bien conocidos por los expertos normales en la tecnica, tales como los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nums. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 4.710.384; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476;5.354.556 y 5.733.566. Estas composiciones farmaceuticas 45 se pueden utilizar para proporcionar la liberacion lenta o sostenida de una o mas enzimas digestivas utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, otras matrices polimericas, geles, membranas permeables, sistemas osmoticos, recubrimientos de multiples capas, micropartfculas, liposomas, microesferas, o similares. Las formulaciones de liberacion sostenida adecuadas conocidas por los expertos en la tecnica, incluyendo aquellas descritas en la presente memoria, se pueden seleccionar facilmente para su uso con las composiciones farmaceuticas 50 proporcionadas en la presente memoria. De este modo, las formas de dosificacion unitaria individuales adecuadas para la administracion oral, tales como, pero no limitadas a, comprimidos, capsulas, capsulas de gel, comprimidos oblongos, polvos y similares, que se adaptan para la liberacion sostenida se contemplan en la presente memoria.
En un caso, la formulacion de liberacion sostenida contiene un compuesto activo tal como, pero no limitado a, celulosa microcristalina, maltodextrina, etilcelulosa, y estearato de magnesio. Como se ha descrito anteriormente, se 55 contemplan en la presente memoria todos los metodos conocidos para la encapsulacion que son compatibles con las propiedades de las enzimas digestivas descritas. La formulacion de liberacion sostenida se encapsula recubriendo partfculas o granulos de las composiciones farmaceuticas proporcionadas en la presente memoria con un grosor variable de polfmeros lentamente solubles o mediante microencapsulacion. En un caso, la formulacion de liberacion sostenida se encapsula con un material de recubrimiento de grosor variable (p. ej. de aproximadamente 1
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micra a 200 micras) que permite la disolucion de la composicion farmaceutica de aproximadamente 48 horas a aproximadamente 72 horas despues de la administracion a un mairnfero. En otro caso, el material de recubrimiento es un aditivo alimentario autorizado.
En otro caso, la formulacion de liberacion sostenida es un dispositivo de disolucion en matriz que se prepara mediante compresion del farmaco con un portador polimerico lentamente soluble en un comprimido. En un caso, las partfculas recubiertas tienen un intervalo de tamano entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 300 micras, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nums. 4.710.384 y 5.354.556. Cada una de las partfculas esta en forma de una micromatriz, con el ingrediente activo distribuido uniformemente por todo el polfmero.
Las enzimas digestivas proporcionadas en la presente memoria se pueden formular como una formulacion de liberacion sostenida y/o controlada. Todos los productos farmaceuticos de liberacion sostenida tienen el objetivo comun de mejorar la terapia con farmacos por encima de lo logrado por sus contrapartes de liberacion no sostenida. Idealmente, el uso de una preparacion de liberacion sostenida optimamente disenada en el tratamiento medico se caracteriza por un mmimo de enzimas digestivas que se emplean para curar o controlar una afeccion. Las ventajas de las formulaciones de liberacion sostenida pueden incluir: 1) un actividad ampliada de la composicion, 2) una menor frecuencia de dosificacion, y 3) una mayor conformidad del paciente. Adicionalmente, las formulaciones de liberacion sostenida se pueden utilizar para influir en el tiempo de comienzo de la accion u otras caractensticas, tales como los niveles en sangre de la composicion, y por lo tanto pueden influir en la aparicion de efectos secundarios.
Las formulaciones de liberacion sostenida proporcionadas en la presente memoria se disenan para liberar inicialmente una cantidad de la composicion terapeutica que produce inmediatamente el efecto terapeutico deseado, y liberar de manera gradual y continua otras cantidades de la composicion para mantener este nivel de efecto terapeutico a lo largo de un penodo de tiempo prolongado. Con el fin de mantener este nivel constante en el organismo, la composicion terapeutica debe ser liberada de la forma de dosificacion a una velocidad que remplace la composicion que esta siendo metabolizada y excretada del organismo.
La liberacion sostenida de un ingrediente activo puede ser estimulada por diversos inductores, por ejemplo pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiologicas o compuestos.
Las preparaciones para la administracion oral se pueden formular adecuadamente para proporcionar una liberacion controlada de las enzimas digestivas. En una realizacion, las enzimas digestivas se formulan como polvos de liberacion controlada de micropartfculas discretas que pueden ser facilmente formuladas en forma lfquida. El polvo de liberacion controlada comprende partfculas que contienen un ingrediente activo y opcionalmente, un excipiente con al menos un polfmero no toxico.
El polvo puede ser dispersado o suspendido en un vehfculo lfquido y mantendra sus caractensticas de liberacion sostenida durante un penodo de tiempo util. Estas dispersiones o suspensiones tienen ambas estabilidad qrnmica y estabilidad en terminos de velocidad de disolucion. El polvo puede contener un excipiente que comprende un polfmero, que puede ser soluble, insoluble, permeable, impermeable, o biodegradable. Los polfmeros pueden ser polfmeros o copolfmeros. El polfmero puede ser un polfmero natural o sintetico. Los polfmeros naturales incluyen polipeptidos (p. ej., zema), polisacaridos (p. ej., celulosa), y acido algmico. Los polfmeros sinteticos representativos incluyen aquellos descritos, pero no limitados a, los descritos en la columna 3, lmeas 33-45 de la Patente de Estados Unidos Num. 5.354.556. Los polfmeros particularmente adecuados incluyen los descritos, pero no limitados a, los descritos en la columna 3, lmea 46, columna 4, lmea 8 de la Patente de Estados Unidos Num. 5.354.556.
Las composiciones de liberacion sostenida proporcionadas en la presente memoria se pueden formular para la administracion parenteral, p. ej., mediante inyecciones intramusculares o implantes para tejidos subcutaneos y diversas cavidades corporales y dispositivos transdermicos. En una realizacion, las inyecciones intramusculares se formulan en forma de suspensiones acuosas u oleosas. En una suspension acuosa, el efecto de liberacion sostenida se debe, en parte, a la reduccion de la solubilidad de las enzimas digestivas tras la formacion de complejos o a una disminucion de la velocidad de disolucion. Se adopta un enfoque similar con las suspensiones y soluciones oleosas, en donde la velocidad de liberacion de las enzimas digestivas se determina repartiendo las enzimas digestivas fuera del aceite en el medio acuoso circundante. Solamente son adecuadas las enzimas digestivas que son solubles en aceite y tienen las caractensticas de reparto deseadas. Los aceites que se pueden utilizar para la inyeccion intramuscular incluyen, pero no se limitan a, aceite de sesamo, oliva, araquis, mafz, almendra, soja, semilla de algodon y ricino.
Administracion simultanea con otras composiciones farmaceuticas
Las composiciones farmaceuticas se pueden utilizar por sf mismas, y/o combinadas con otros regfmenes terapeuticos o antibioticos (p. ej., anti-S. aureus). Por ejemplo, se le pueden administrar a un paciente otros agentes terapeuticos, tales como anti-inflamatorios o anestesicos, para abordar otros aspectos de una infeccion por S. aureus (p. ej., dolor, dano tisular) o incluso otras patologfas a las que se puede estar enfrenando el paciente. En otras realizaciones, se le puede administrar a un paciente una composicion farmaceutica como las descritas en la presente memoria, y uno o mas antibioticos adicionales. Los uno o mas antibioticos adicionales pueden ser eficaces contra S. aureus u otras bacterias, o ambos (p. ej., si el paciente tiene multiples infecciones) y pueden estar en el
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mismo formato o en formates diferentes del de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion (p. ej., uno puede ser un Kquido y el otro puede ser un antibiotico topico). Las principales clases de antibioticos son (1) las U- lactamas, incluyendo las penicilinas, cefalosporinas y monobactamas; (2) los aminoglicosidos, p. ej., gentamicina, tobramicina, netilmicina, y amikacina; (3) las tetraciclinas; (4) las sulfonamidas y trimetoprim; (5) las fluoroquinolonas, p. ej., ciprofloxacino, norfloxacino, y ofloxacino; (6) vancomicina; (7) los macrolidos, que incluyen por ejemplo, eritromicina, azitromicina, y claritromicina; y (8) otros antibioticos, p. ej., las polimixinas, el cloranfenicol y las lincosamidas.
En algunas realizaciones, el antibiotico adicional es un antibiotico de beta-lactama (p. ej., una penicilina o derivados de penicilina, una cefalosporina, una monobactama, un penam, un penemo, un carbapenemo o un carbapenamo, un cefemo, un carbacefemo, un oxacefemo, una monobactama). En algunos casos, el antibiotico adicional puede ser un inhibidor de beta-lactamasa. En algunos casos, el antibiotico adicional puede ser un antibiotico aminoglicosfdico. En algunos casos, el antibiotico adicional se selecciona entre penicilina o un derivado de penicilina, oxacilina, amoxicilina, nafcilina, cloxacilina, meticilina, temocilina, ampicilina, co-amoxiclav, azlocilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefaclor, cefuroxima, cefamandol, cefotetan, cefoxitina, ceftriaxona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, cefepima, cefpiroma, vancomicina, teicoplanina, telavancina, bleomicina, ramoplanina, decaplanina, oritavancina, y dalbavancina.
Se pueden administrar por separado una composicion de antibiotico descrita en la presente memoria y un antibiotico adicional o en una sola forma de dosificacion. Si se administran por separado, se pueden administrar en cualquier orden y frecuencia relativa.
Desinfectantes e higienizantes
Las composiciones que comprenden enzimas digestivas como las descritas en la presente memoria tambien se pueden utilizar como desinfectantes e higienizantes, p. ej., para desinfectar objetos inanimados y superficies, sin limitacion, en entornos hospitalarios, domesticos, y comunitarios erradicando, atenuando o reduciendo S. aureus en tales localizaciones. Los desinfectantes son agentes antimicrobianos que se aplican a objetos no vivos para destruir microorganismos. Los desinfectantes se deben distinguir generalmente de los antibioticos que destruyen los microorganismos dentro del organismo, y de los antisepticos, que destruyen los microorganismos en los tejidos vivos. Los higienizantes son desinfectantes que reducen el numero de microorganismos a un nivel seguro. Una definicion de un higienizante establece que un higienizante debe ser capaz de destruir 99,999%, conocido como una reduccion log de 5, de una poblacion de ensayo bacteriana espedfica, y de hacerlo en 30 segundos. La principal diferencia entre un higienizante y un desinfectante es que a una dilucion de uso especificada, el desinfectante debe tener mayor capacidad de destruccion para las bacterias patogenas en comparacion con la de un higienizante.
Un desinfectante o un higienizante como se describen en la presente memoria pueden incluir enzimas digestivas, en diversas realizaciones como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente pueden incluir otros ingredientes activos e inactivos, incluyendo estabilizadores (p. ej., estabilizadores de enzimas), otros desinfectantes conocidos por los expertos normales en la tecnica, excipientes de formulacion, colorantes, perfumes, etc. Un experto normal en la tecnica puede seleccionar los ingredientes activos o inactivos adicionales para incluirlos en un desinfectante. Los ejemplos de los desinfectantes adicionales incluyen: fuentes de cloro activo (es decir, hipocloritos, cloraminas, dicloroisocianurato y tricloroisocianurato, cloro humedo, dioxido de cloro etc.); fuentes de oxfgeno activo (peroxidos, tales como acido peracetico, persulfato de potasio, perborato sodico, percarbonato de sodio y perhidrato de urea); soluciones de yodo y yodoforo (povidona yodada (povidona-yodo, Betadine), solucion de Lugol, tintura de yodo, tensioactivos no ionicos yodados); alcoholes concentrados (principalmente etanol, 1-propanol, tambien denominado n-propanol y 2-propanol, denominado isopropanol y mezclas de los mismos; adicionalmente, 2-fenoxietanol y 1- y 2- fenoxipropanoles); sustancias fenolicas (tales como fenol (tambien denominado "acido carbolico"), cresoles (denominados "Lysol" combinados con jabones de potasio lfquido), fenoles halogenados (clorados, bromados), tales como hexaclorofeno, triclosan, triclorofenol, tribromofenol, pentaclorofenol, Dibromol y sales de los mismos); tensioactivos cationicos, tales como algunos cationes de amonio cuaternario (tales como cloruro de benzalconio, bromuro o cloruro de cetil trimetilamonio, cloruro de didecildimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzetonio) y otros; compuestos no cuaternarios, tales como clorhexidina, glucoprotamina, dihidrocloruro de octenidina; oxidantes fuertes, tales como ozono y soluciones de permanganato; metales pesados y sus sales, tales como plata coloidal, nitrato de plata, cloruro de mercurio, sales de fenilmercurio, sulfato de cobre, y cloruro de oxido de hierro; acidos fuertes concentrados (acidos fosforico, mtrico, sulfurico, amidosulfurico, toluenesulfonico) y alcalis (hidroxidos de sodio, potasio, calcio), tales como los de pH < 1 o > 13, concretamente a una temperatura elevada (por encima de 60°C). En algunos casos, un desinfectante como los descritos en la presente memoria consistira esencialmente en las enzimas digestivas. En algunos casos, el desinfectante consistira esencialmente en las enzimas digestivas, y no incluira otros agentes desinfectantes.
Se puede incorporar una composicion desinfectante que comprende enzimas digestivas como se describe en la presente memoria a otros ingredientes para formar una variedad de productos desinfectantes que incluyen, pero no se limitan a, limpiadores de manos, enjuagues bucales, batas quirurgicas, colonias corporales, geles y espumas higienizantes para las manos, toallitas desinfectantes, y productos similares para el cuidado personal. Otros tipos de productos incluyen espumas desinfectantes, cremas, espumas y similares, y composiciones que contienen materiales de relleno organicos e inorganicos, tales como emulsiones, lociones, cremas, pastas, y similares. Las
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composiciones tambien se pueden utilizar como limpiador antibacteriano para superficies duras, por ejemplo, lavabos y encimeras en hospitales, zonas donde se sirven alimentos, y plantas de procesamiento de carne. Las composiciones desinfectantes tambien se pueden utilizar como nieblas desinfectantes y vaporizaciones desinfectantes. Las presentes composiciones de enzimas digestivas se pueden elaborar en forma de composiciones diluidas listas para su uso, o en forma de productos concentrados que se diluyen antes de su uso. Los diversos productos en los que se utilizan los desinfectantes tambien pueden incluir fragancias, dependiendo de la naturaleza del producto. Por ejemplo, puede ser deseable una fragancia de pino o limon para su uso en toallitas de limpieza para la cocina debido a su asociacion atractiva con la limpieza para muchos consumidores. Adicionalmente, tambien se pueden aromatizar geles o aerosoles por razones similares u otras razones.
Las composiciones desinfectantes se pueden utilizar para elaborar toallitas desinfectantes. Se puede utilizar una toallita desinfectante para limpiar una variedad de superficies duras y otras superficies, incluyendo, por ejemplo, manos y piel humanos, instrumental y dispositivos medicos, encimeras, suelos, paredes, y ventanas. Las toallitas pueden estar elaboradas de una variedad de generos. Los generos se definen para que incluyan telas y papeles, asf como materiales tejidos y no tejidos. Los generos tejidos y no tejidos se pueden elaborar a partir de materiales adecuados tales como rayon, nailon, o algodon, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de los generos no tejidos se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nums. 3.786.615; 4.395.454; y4.l99.322. Los generos o papeles se pueden impregnar con la solucion desinfectante mediante cualquier metodo conocido en la tecnica. Las toallitas se pueden empaquetar de cualquier manera conocida en la tecnica incluyendo blisters individuales o en paquetes de multiples toallitas envueltas o apiladas.
La composicion desinfectante que comprende enzimas digestivas se puede formular en una composicion higienizante en gel o gelatinosa. Ademas de las composiciones desinfectantes, los higienizantes en gel pueden incluir un agente espesante o gelificante, en donde "agente espesante" y "agente gelificante" se utilizan indistintamente. Segun se utilizan en la presente memoria, los terminos composiciones higienizantes en "gel" o "gelatinosas" hacen referencia a sustancias lfquidas desinfectantes que pueden tener una viscosidad de aproximadamente 1 Pa.s a aproximadamente 100 Pa.s, o de 2 Pa.s a 50 Pa.s en otro caso, aunque no se pretende que estos intervalos sean limitantes. Por ejemplo, un gel de manos puede ser considerablemente menos viscoso que un gel utilizado para limpieza industrial o para fines desinfectantes. Los ejemplos de los agentes gelificantes o espesantes incluyen, pero no se limitan a, gomas naturales tales como guar y derivados de guar, un polfmero sintetico, una arcilla, un aceite, una cera, gel de aloe vera, un homopolfmero de acrilato, un copolfmero de acrilato, un carbomero, celulosa, un derivado de celulosa, algina, un derivado de algina, un alcohol C8-C20 insoluble en agua, carragenano, sflice ahumada, mezclas de los mismos, y similares. El agente gelificante puede estar presente en la composicion higienizante gelatinosa en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a 50 % en peso de la composicion gelatinosa. En otro caso, el agente gelificante esta presente en una cantidad de 0,25 % en peso a 10 % en peso de la composicion gelatinosa. La cantidad de agente gelificante puede depender de una variedad de factores incluyendo el tipo de agente gelificante y la viscosidad deseada del gel. Los higienizantes gelatinosos se pueden utilizar para una variedad de aplicaciones incluyendo la higienizacion de la piel humana p. ej., higienizante de manos en gel, y la higienizacion de superficies duras. En un caso concreto, la composicion desinfectante se puede mezclar con gel de aloe vera natural para formar una formulacion de aloe desinfectante. Semejante formulacion sena util para la aplicacion a quemaduras, infecciones de la piel, y otras irritaciones. El aloe puede actuar como un agente espesante, o tambien puede incluir otro agente espesante o gelificante como se ha descrito anteriormente, dependiendo de la viscosidad deseada del gel desinfectante.
La composicion desinfectante que comprende enzimas digestivas se puede formular en una espuma desinfectante o una composicion espumante. Las espumas desinfectantes o composiciones espumantes incluyen la composicion desinfectante y agentes espumantes. Se puede utilizar cualquier agente espumante conocido en la tecnica dependiendo de la aplicacion deseada y de las caractensticas de la espuma desinfectante resultante. Como con la composicion desinfectante, las espumas desinfectantes de la presente invencion se pueden utilizar tanto en aplicaciones humanas (p. ej. lavado de manos) como industriales.
La composicion desinfectante que comprende enzimas digestivas puede estar en forma de un aerosol o niebla desinfectante. La nebulizacion, tambien referida como nebulizacion termica, es el procedimiento por medio del cual se aplican como aerosoles los desinfectantes. Las partfculas en aerosol del desinfectante se suspenden en el aire durante un penodo de tiempo con el fin de desinfectar el propio aire y las superficies, incluyendo las partes inaccesibles de una estructura tales como las rendijas de ventilacion. Las partfculas en aerosol del desinfectante pueden tener un tamano de partfcula de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 200 pm. En otra realizacion, la partfcula en aerosol puede tener un tamano de partfcula de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 150 pm.
Los metodos para la evaluacion de la capacidad desinfectante de una composicion concreta son conocidos por los expertos normales en la tecnica. Tfpicamente, la eficacia relativa de un desinfectante se puede medir comparando lo bien que desinfecta en comparacion de un desinfectante conocido. El fenol es un desinfectante conocido convencional, y el correspondiente sistema de clasificacion se denomina "Coeficiente fenol". El desinfectante que se va a someter a ensayo se compara con el fenol sobre un microbio convencional, p. ej., E. coli o S. aureus. Los desinfectantes que son mas eficaces que el fenol tienen un coeficiente > 1. Los que son menos eficaces tienen un coeficiente < 1. Para calcular el coeficiente del fenol, se divide la concentracion del compuesto de ensayo a la cual el compuesto destruye el organismo de ensayo en 10 minutos, pero no en 5 minutos, por la concentracion de fenol que
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destruye el organismo en las mismas condiciones. El coeficiente de fenol se puede determinar en presencia de una cantidad patron de materia organica anadida o en ausencia de materia organica. Un analisis del coeficiente de fenol concreto utiliza el metodo de Rideal-Walker. El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos tambien tiene un metodo que proporciona el coeficiente del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos. Los expertos normales en la tecnica conocen otros metodos.
Un desinfectante como se describe en la presente memoria puede tener un coeficiente de fenol para S. aureus que es > 1, p. ej., mayor de 1,05, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, o mayor. En algunos casos, el coeficiente de fenol esta en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 20, p. ej., de aproximadamente 4 a aproximadamente 10, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6, de aproximadamente 6 a aproximadamente 12, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 15.
Un desinfectante como se describe en la presente memoria puede tener un coeficiente de fenol para E. coli que es > 1, p. ej., mayor de 1,05, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18. En algunos casos, el coeficiente de fenol esta en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 20, p. ej., de aproximadamente 4 a aproximadamente 10, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6, de aproximadamente 6 a aproximadamente 12, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 15.
Un desinfectante o un higienizante como los descritos en la presente memoria pueden ser bactericidas y/o bacteriostaticos para S. aureus. En algunas realizaciones, un desinfectante o un higienizante como se describen en la presente memoria pueden ser bactericidas y/o bacteriostaticos contra SARM o SARV, o ambos.
Detergentes
Una composicion desinfectante que comprende enzimas digestivas descritas en la presente memoria tambien se puede formular como detergente. Un detergente es un material destinado a ayudar a la limpieza. Un detergente puede contener enzimas digestivas, como las descritas previamente, en una formulacion adecuada para mantener su capacidad desinfectante, y puede contener ingredientes activos o inactivos opcionales, p. ej., estabilizadores de enzimas, desinfectantes adicionales, blanqueadores, jabones, tensioactivos, colorantes y perfumes, abrasivos, modificadores del pH, acidos, alcalis, o compuestos causticos, descalcificadores, oxidantes, agentes de suspension, suavizantes de ropa, agentes espumantes o agentes anti-espumantes, modificadores de la viscosidad, inhibidores de la corrosion, y blanqueadores opticos. Un detergente como los descritos en la presente memoria puede ser bacteriostatico y/o bactericida para S. aureus, y en algunas realizaciones puede ser bacteriostatico y/o bactericida contra SARM o SARV, o ambos.
Una composicion detergente que comprende enzimas digestivas, especialmente aquellas elaboradas para su uso con agua, puede incluir componentes adicionales tales como tensioactivos para "cortar" (disolver) la grasa y para humedecer superficies, abrasivos para restregar, sustancias para modificar el pH o afectar al funcionamiento o la estabilidad, acidos para descalcificar o causticos para romper compuestos organicos, descalcificadores para contrarrestar el efecto de los iones de "dureza", oxidantes (oxidantes) para blanquear, desinfectar, y romper compuestos organicos, materiales no tensioactivos que mantienen la suciedad en suspension, enzimas para digerir protemas, grasas, o carbohidratos en las manchas o para modificar el tacto del tejido, ingredientes que modifican las propiedades espumantes de los tensioactivos de limpieza, para estabilizar o contrarrestar la espuma, ingredientes para aumentar o disminuir la viscosidad de la solucion, o para mantener otros ingredientes en solucion, en un detergente suministrado como disolucion en agua o gel, ingredientes que afectan a las propiedades esteticas del artfculo que se va a limpiar, o del propio detergente antes o durante su utilizacion, tales como blanqueadores opticos, suavizantes para ropa, colores, y perfumes, ingredientes tales como inhibidores de la corrosion para contrarrestar el dano al equipo con el que se utiliza el detergente, ingredientes para reducir el perjuicio o producir beneficios en la piel, cuando el detergente se utiliza con las manos descubiertas sobre objetos inanimados o se utiliza para limpiar la piel, y conservantes para evitar el deterioro de otros ingredientes.
La composicion detergente puede estar en cualquier forma seca conveniente, p. ej., una barra, un comprimido, un polvo, un granulo o una pasta. Tambien puede ser un detergente lfquido.
La enzima o las enzimas digestivas de la composicion detergente se pueden estabilizar utilizando agentes estabilizadores convencionales, p. ej., un poliol tal como propilen glicol o glicerol, un azucar o alcohol de azucar, acido lactico, acido borico, o un derivado de acido borico, p. ej., un ester de borato aromatico, o un derivado de acido fenilboronico tal como acido 4-formilfenil boronico, y la composicion se puede formular como se describe p. ej. en los documentos WO 92/19709 y WO 92/19708.
Antisepticos
Tambien se pueden utilizar diversas realizaciones de composiciones que comprenden una o mas enzimas digestivas como agentes antisepticos, p. ej., para reducir, erradicar, o atenuar S. aureus sobre la piel u otros tejidos vivos. Los antisepticos son sustancias antimicrobianas que se aplican a tejido vivo/piel para reducir la posibilidad de infeccion, sepsis, o putrefaccion. Generalmente se deben distinguir de los antibioticos que destruyen las bacterias dentro del organismo, y de los desinfectantes, que destruyen los microorganismos encontrados en objetos no vivos. Algunos
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antisepticos son verdaderos germicidas, capaces de destruir microbios (bactericidas), mientras otros son bacteriostaticos y solamente previenen o inhiben su crecimiento.
Los antisepticos descritos en la actualidad pueden encontrar usos concretos en entornos hospitalarios o del cuidado de la salud, p. ej., en formulaciones para manos, faciales o de lavado corporal; como antisepticos para su uso antes y despues del tratamiento quirurgico; y como antisepticos para su uso en la limpieza y tratamiento de heridas, tales como heridas traumaticas o quirurgicas. En el entorno comunitario, los antisepticos son utiles en cualquier entorno en el que las infecciones adquiridas por la comunidad sean una preocupacion, p. ej., centros de dfa, grandes instituciones, colegios, etc. Los antisepticos tambien pueden ser utiles en el entorno domestico en formulaciones para las manos, faciales o de lavado corporal, o para el tratamiento de heridas.
Un antiseptico puede incluir enzimas digestivas, en diversas realizaciones como se ha descrito previamente, y opcionalmente pueden incluir uno o mas ingredientes activos o inactivos, tales como otros agentes antisepticos conocidos por los expertos normales en la tecnica, estabilizadores (p. ej., estabilizadores de enzimas), colorantes, perfumes, y otros excipientes. Los ejemplos de los agentes antisepticos que se incluyen con las enzimas digestivas incluyen alcoholes (p. ej., etanol, 1- y 2-propanol, o mezclas de los mismos), compuestos de amonio cuaternario (cloruro de benzalconio, bromuro de cetil trimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, y cloruro de bencetonio), acido borico, gluconato de clorhexidina, peroxidos (p. ej., peroxido de hidrogeno, peroxido de benzoflo); soluciones de yodo y yodoforo (p. ej., povidona-yodo), dicloruro de octenidina, compuestos Fenolicos (acido carbolico) y derivados fenolicos, cloruro de sodio, hipoclorito sodico, e hipoclorito calcico.
Un antiseptico descrito en la presente memoria puede ser bactericida y/o bacteriostatico para S. aureus, y en algunas realizaciones puede ser bactericida y/o bacteriostatico para SARM o SARV, o ambos.
En un caso, una composicion antiseptica comprende enzimas digestivas y opcionalmente uno o mas de un agente anti-inflamatorio, un analgesico, o un anestesico.
Un agente anti-inflamatorio puede incluir compuestos anti-inflamatorios esteroideos y no esteroideos. En un caso, la composicion antiseptica incluye uno o mas esteroides. En un caso, las composiciones antisepticas pueden comprender un agente anti-inflamatorio que es un farmaco anti-inflamatorio no esteroideo. Los ejemplos no limitantes de los farmacos anti-inflamatorios no esteroideos adecuados incluyen aspirina (Anacin, Ascriptin, Bayer, Bufferin, Ecotrin, Excedrin), colina y salicilatos de magnesio (CMT, Tricosal, Trilisate), salicilato de colina (Artliropan), celecoxib (Celebrex), diclofenaco potasico (Cataflam), diclofenaco sodico (Voltaren, Voltaren XR), diclofenaco sodico con misoprostol (Arthrotec), diflunisal (Dolobid), etodolac (Lodine, Lodine XL), fenoprofeno calcico (Nalfon), flurbiprofeno (Ansaid), ibuprofeno (Advil, Motrin, Motrin IB, Nuprin), indometacina (Indocin, Indocin SR), ketoprofeno (Actron, Orudis, Orudis kT, Oruvail), salicilato de magnesio (Arthritab, Bayer Select, Doan's Pills, Magan, Mobidin, Mobogesic), meclofenamato sodico (Meclomen), acido mefenamico (Ponstel), meloxicam (Mobic), nabumetona (Relafen), naproxeno (Naprosyn, Naprelan), naproxeno sodico (Aleve, Anaprox), oxaprozin (Daypro), piroxicam (Feldene), rofecoxib (Vioxx), salsalato (Amigesic, Anaflex 750, Disalcid, Marthritic, Mono-Gesic, Salflex, Salsitab), salicilato sodico, sulindac (Clinoril), tolmetin sodico (Tolectin), valdecoxib (Bextra), o una combinacion de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de los analgesicos incluyen acido acetilsalidlico, codema, ibuprofeno, acetaminofeno, o aceite del arbol del te. Los ejemplos no limitantes de los anestesicos incluyen xilocama, prilocama o benzocama.
Los metodos ilustrativos para someter a ensayo las composiciones antisepticas candidatas se proporcionan mas abajo. Un experto en la tecnica comprendera que se conocen en la tecnica otros metodos de ensayo de las composiciones antisepticas y que tambien son adecuados para someter a ensayo composiciones antisepticas candidatas.
Los metodos in vitro de determinacion de la capacidad de las composiciones antisepticas candidatas para destruir o inhibir el crecimiento de celulas microbianas tales como S. aureus son bien conocidos en la tecnica. En general, estos metodos implican poner en contacto un cultivo de las celulas de interes con diversas concentraciones de las composiciones antisepticas candidatas y controlar el crecimiento del cultivo celular con respecto a un cultivo de control no tratado. Tambien se puede incluir en tales ensayos un segundo cultivo de control que comprende celulas que se han puesto en contacto con un agente anti-microbiano conocido, si se desea.
Por ejemplo, la capacidad de una composicion antiseptica candidata para inhibir el crecimiento de celulas microbianas se puede determinar facilmente mediante medicion de la concentracion inhibidora minima (CIM) para la composicion antiseptica. La CIM se define como la concentracion mas baja que inhibe el crecimiento del organismo a un nivel predeterminado. Por ejemplo, un valor de CIM 100 se define como la concentracion mas baja que inhibe completamente el crecimiento del organismo, mientras un valor CIM 90 se define como la concentracion mas baja que inhibe el crecimiento en un 90% y un valor CIM 50 se define como la concentracion mas baja que inhibe el crecimiento en un 50%. Los valores de CIM se expresan a veces como intervalos, por ejemplo, la CIM 100 para una composicion antiseptica se puede expresar como la concentracion a la que no se observa crecimiento o como un intervalo entre la concentracion a la cual no se observa crecimiento y la concentracion de la dilucion que sigue inmediatamente.
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Las CIM antibacterianas para las composiciones antisepticas candidatas se pueden medir utilizando un analisis de macro- y micro-dilucion de caldo (vease Amsterdam, D. (1996) "Susceptibility testing of antimicrobials in liquid media," pags. 52-111. En Loman, V., ed. Antibiotics in Laboratory Medicine, 4a ed. Williams y Wilkins, Baltimore, MD). Se proporciona un ensayo de susceptibilidad anti-bacteriana normalizado en el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCClS) como NcClS, 2000; documento M7-A58.
En el metodo de microdilucion de caldo clasico, la composicion antiseptica candidata se diluye en medio de cultivo un una placa de microtitulacion de 96 pocillos recubierta, esteril. Se diluye un cultivo durante la noche de una sola colonia bacteriana en medio esteril de manera que, tras la inoculacion, cada pocillo de la placa de microtitulacion contiene un numero apropiado de unidades formadoras de colonias (UFC)Anl (tfpicamente, aproximadamente 5 x 105 UFC/ml). Tambien se incluye el medio de cultivo solo (que no contiene bacterias) como control negativo para cada placa y a menudo se incluyen antibioticos conocidos como controles positivos. La placa de microtitulacion inoculada se incuba a continuacion a una temperatura apropiada (por ejemplo, 35°C - 37°C durante 16-48 horas). La turbidez de cada pocillo se determina a continuacion mediante inspeccion visual y/o midiendo la absorbancia, o la densidad optica (DO), a 595 nm o 600 nm utilizando un lector de microplaca y se utiliza como una indicacion del grado de crecimiento bacteriano.
Los efectos anti-microbianos tambien se pueden expresar como el porcentaje (%) de inhibicion del crecimiento de un microorganismo dado a lo largo de un penodo de tiempo pre-determinado mediante tratamiento con una unica concentracion de una composicion antiseptica candidata. Este metodo proporciona un metodo rapido de evaluacion de la capacidad de una composicion antiseptica para inhibir el crecimiento microbiano, por ejemplo, antes de llevar a cabo mas ensayos en profundidad, tales como determinaciones de CIM o ensayos in vivo.
La capacidad de cualquiera de las presentes composiciones desinfectantes, detergentes, higienizantes, y antisepticas para destruir o inhibir el crecimiento de la bacteria S. aureus se puede someter a ensayo utilizando metodos bien conocidos en la tecnica, incluyendo los diversos metodos descritos anteriormente. Los metodos y protocolos para someter a ensayo las composiciones contra bacterias espedficas se pueden encontrar, por ejemplo, en Official Methods of Analysis of the AOAC, 15a Ed., Arlington Virginia 22201, USA (Association of Official Analytical Chemists (AOAC), Inc. 1990), Designacion: E 1054-91 "Practices for Evaluation Inactivators of Antimicrobial Agents Used in Disinfectant, Sanitizer, Antiseptic, o Preserved Products" (American Society for Testing and Materials (ASTM), 1991). Como tambien es sabido en la tecnica, se pueden realizar evaluaciones de Mortalidad-Tiempo in vitro utilizando una modificacion de los metodos descritos en Draft European Standard, prEN 12054, "Chemical Disinfectants and Antiseptics - Products for Hygienic and Surgical Handrub and Handwash - Bactericidal Activity - Test Method and Requirements (1995)." Otros metodos adicionales que se pueden utilizar incluyen el ensayo de reduccion log, los ensayos de proliferacion, el metodo de dilucion utilizado por la AOAC, o el ensayo de la zona de inhibicion. Otros metodos se describen en los Ejemplos a continuacion.
Kits
Tambien se proporcionan en la presente memoria kits. Tfpicamente, un kit incluye una o mas composiciones como las descritas en la presente memoria. En ciertos casos, un kit puede incluir uno o mas sistemas de suministro o administracion, p. ej., para suministrar o administrar una composicion como la proporcionada mas arriba, y/o directrices para el uso del kit (p. ej., instrucciones para el tratamiento de un paciente; instrucciones para desinfectar una superficie). En otro caso, el kit puede incluir una composicion como la descrita en la presente memoria y una etiqueta, p. ej., una etiqueta que indica que los contenidos se van a administrar a un paciente con una infeccion por S. aureus, o una etiqueta en cuanto a como utilizar la composicion como desinfectante, higienizante, detergente, o antiseptico.
Metodos de uso
Las composiciones farmaceuticas (p. ej., composiciones de antibioticos) descritas anteriormente se pueden utilizar para tratar o prevenir las infecciones por S. aureus en animales, p. ej., mairnferos y aves. En particular, se pueden utilizar las composiciones farmaceuticas para aliviar uno o mas smtomas y efectos secundarios de tales infecciones y/o para reducir o erradicar la bacteria S. aureus que causa la infeccion. Las composiciones farmaceuticas pueden estar en cualquier forma de dosificacion apropiada, como se ha descrito previamente. En cierto caso, las composiciones de antibioticos descritas en la presente memoria se utilizan para tratar heridas o lesiones que se han infectado, p. ej., heridas resultantes de trauma o cirugfa. Semejante uso puede reducir las cicatrices y promover la curacion de heridas en pacientes que tienen heridas infectadas. Las composiciones formuladas para uso farmaceutico tambien se pueden emplear profilacticamente, p. ej., como antisepticos. Tales composiciones encuentran un uso concreto en el tratamiento profilactico de incisiones quirurgicas y otras heridas, para prevenir la infeccion por S. aureus.
Las enzimas digestivas proporcionadas en la presente memoria se pueden utilizar para el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos asociados con la infeccion por bacteria SA o en las que esta implicada la bacteria SA. Ciertas realizaciones incluyen infecciones por SA asociadas con dispositivos medicos o protesis, p. ej. cateteres, injertos, valvulas cardfacas prosteticas, articulaciones artificiales, etc. De uno a cinco por ciento de las protesis permanentes se infectan, lo que normalmente requiere la retirada o sustitucion de las protesis. En algunos
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casos, una composicion que comprende una o mas enzimas digestivas se puede aplicar como recubrimiento sobre el dispositivo medico o bien durante la fabricacion del dispositivo o bien despues de la fabricacion pero antes de la insercion del dispositivo. La infeccion durante la hemodialisis es otra fuente de infeccion. La infeccion es la segunda causa principal de muerte en pacientes en hemodialisis cronica. Aproximadamente 23% de las bacteremias se debe a infecciones en los sitios de acceso. La mayona de las infecciones por injerto estan causadas por estafilococos coagulasa positivos (SA) y coagulasa-negativos. Para combatir la infeccion, se pueden aplicar las enzimas digestivas solas o combinadas con un antibiotico en forma de pomada o crema al sitio de la dialisis antes de cada procedimiento de hemodialisis.
En otro caso, las composiciones proporcionadas en la presente memoria se pueden utilizar para tratar o prevenir el transporte nasal y extra-nasal de SA. La infeccion por este organismo puede dar como resultado lesiones de tipo impetigo o heridas infectadas. Tambien esta asociada con un aumento de las tasas de infeccion despues de la cirugfa cardfaca, la hemodialisis, la cirugfa ortopedica y la neutropenia, tanto inducida por enfermedad como iatrogenica. El transporte nasal y extra-nasal de estafilococos puede dar como resultado brotes hospitalarios de la misma cepa de estafilococos que esta colonizando el sitio de transporte nasal o extranasal del paciente o el trabajador del hospital. Se debe prestar mucha atencion a la erradicacion de la colonizacion nasal, pero los resultados del tratamiento han sido generalmente poco satisfactorios. El uso de sustancias antimicrobianas topicas, tales como Bacitracina, Tetraciclina, o Clorhexidina, da como resultado la supresion de la colonizacion nasal, en oposicion a su erradicacion.
Las enzimas digestivas solas o combinadas con un antibiotico se aplican preferiblemente intra-nasalmente, se formulan para la aplicacion nasal, en forma de pomada, crema o solucion. La aplicacion se pude producir una vez o multiples veces hasta que se reduce o se elimina la colonizacion de los estafilococos.
En algunos casos, las composiciones proporcionadas en la presente memoria se pueden utilizar para tratar o prevenir las infecciones de heridas por quemadura. Aunque la aparicion de infecciones de heridas por quemaduras invasivas se ha reducido significativamente, la infeccion sigue siendo la causa mas comun de morbididad y mortalidad en pacientes con quemaduras extensas. La infeccion es el determinante predominante de la curacion de las heridas, de la incidencia de complicaciones, y del desenlace de los pacientes con quemaduras. Uno de los principales organismos responsables es el SA. Los desbridamientos frecuentes y el establecimiento de una epidermis, o un sustituto tal como un injerto o un sustituto de piel, son esenciales para la prevencion de la infeccion.
Las enzimas digestivas solas o combinadas con otros antibioticos y/o anestesicos o anti-inflamatorios se pueden aplicar a heridas por quemadura en forma de una pomada o crema y/o se pueden administrar sistemicamente. La aplicacion topica puede prevenir la infeccion sistemica siguiente a una colonizacion superficial o erradicar una infeccion superficial. La aplicacion a la piel se podna realizar una vez al dfa o tan a menudo como se cambien los vendajes. La administracion sistemica podna ser mediante inyecciones o infusiones intravenosas, intramusculares o subcutaneas. Tambien se podnan utilizar otras rutas de administracion.
Las heridas quirurgicas, especialmente aquellas asociadas con material foraneo, p. ej. suturas tambien se pueden tratar con las composiciones proporcionadas en la presente memoria. Hasta 71% de todas las infecciones nosocomiales se producen en pacientes quirurgicos, 40% de las cuales son infecciones en el sitio de la operacion. A pesar de los esfuerzos para revenir las infecciones, se estima que entre 500.000 y 920.000 infecciones de heridas quirurgicas complican los aproximadamente 23 millones de procedimientos quirurgicos realizados anualmente en los Estados Unidos. Los organismos infectantes son variados, pero los estafilococos son organismos importantes en estas infecciones.
Las enzimas digestivas solas o combinadas con un antibiotico, anestesico, o anti-inflamatorio se pueden aplicar como pomada, crema o lfquido al lugar de la herida o en forma de lfquido antes y durante el cierre de la herida. Despues del cierre, se podna aplicar una composicion que comprende enzimas digestivas en los cambios de vendaje. Para las heridas que estan infectadas, la composicion se podna aplicar topicamente y/o sistemicamente.
En algunas realizaciones, se puede tratar o prevenir la neumoma nosocomial utilizando las enzimas digestivas proporcionadas en la presente memoria. Las neumomas nosocomiales representan casi un 20% de todas las infecciones nosocomiales. Los pacientes que tienen mas riesgo de desarrollar neumoma nosocomial son aquellos en unidades de cuidados intensivos, pacientes con niveles alterados de consciencia, pacientes ancianos, pacientes con enfermedad pulmonar cronica, pacientes con ventilacion asistida, fumadores y pacientes post-operatorios. En un paciente gravemente comprometido, es probable que los patogenos nosocomiales resistentes a multiples antibioticos sean la causa de la neumoma.
Uno de los principales organismos responsables de esta infeccion es SA. Las enzimas digestivas solas o combinadas con otros antibioticos se podnan administrar oralmente, a traves de aerosilizacion, o sistemicamente para tratar la neumoma. La administracion podna ser una vez al dfa o multiples administraciones por dfa. En algunas realizaciones, las composiciones se podnan administrar directamente al pulmon por medio de inhalacion o por medio de instalacion de un tubo endotraqueal.
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La fibrosis qmstica (FC) es el trastorno genetico mas comun de la poblacion Caucasica. La enfermedad pulmonar es la causa mas comun de muerte prematura en pacientes con fibrosis qmstica. La terapia antimicrobiana optima para la FC no es conocida, y generalmente se cree que la introduccion de mejores antibioticos anti-pseudomonales ha sido el principal factor que contribuye al aumento de la esperanza de vida para los pacientes con FC. Uno de los organismos mas comunes asociados con la enfermedad de pulmon en la FC es el SA.
La enzima digestiva sola o combinada con otros antibioticos se podna administrar oralmente o sistemicamente o por medio de aerosol para el tratamiento de la fibrosis qmstica. Preferiblemente, el tratamiento se efectua hasta durante 3 semanas durante la enfermedad pulmonar aguda y/o hasta durante 2 semanas cada 2-6 meses para prevenir exacerbaciones agudas.
La endocarditis infecciosa resulta de la infeccion de las cuspides de las valvulas del corazon, aunque puede estar implicada cualquier parte del endocardio o cualquier material prostetico insertado en el corazon. Normalmente es fatal si no se trata. La mayona de las infecciones son de origen nosocomial, causadas por patogenos cada vez mas resistentes a los farmacos disponibles. Uno de los principales organismos responsables es el SA.
Las enzimas digestivas solas o combinadas con otros antibioticos se podnan administrar oralmente o sistemicamente para tratar la endocarditis, aunque se preferina la administracion sistemica. El tratamiento es preferiblemente de 2-6 semanas de duracion y se puede administrar en forma de una infusion continua o de una administracion multiple durante el dfa.
En el comienzo temprano agudo de la osteomielitis el suministro vascular al hueso esta comprometido por la infeccion que se extiende al tejido circundante. En este necrotico e isquemico, la bacteria puede ser diffcil de erradicar incluso despues de respuesta intensa del anfitrion, cirugfa, y/o terapia con antibiotico. Los principales organismos responsables son SA y E. coli.
Las enzimas digestivas se podnan administrar sistemicamente solas o combinadas con otros antibioticos. El tratamiento podna tener 2-6 semanas de duracion. Se podnan suministrar en forma de una infusion continua o de una administracion multiple durante el dfa. Se podna utilizar una composicion que comprendiera enzimas digestivas como cemento impregnado en antibiotico o como cuentas recubiertas de antibiotico para procedimientos de sustitucion de articulaciones.
Tambien se proporciona el tratamiento o la prevencion de la sepsis en un anfitrion inmunocomprometido. El tratamiento de infecciones en pacientes que estan inmunocomprometidos en virtud de una granulocitopenia inducida por quimioterapia e inmunosupresion relacionada con un transplante de organo o medula osea representa un desaffo significativo. El paciente neutropenico es especialmente susceptible de infeccion bacteriana, de manera que se debe iniciar inmediatamente la terapia con anticuerpo para cubrir los patogenos probables, si se sospecha que hay infeccion. Los organismos que probablemente causan infecciones en pacientes granulocitopenicos son: SA y E. coli.
La composicion de enzimas digestivas solas o combinadas con un antibiotico se administra preferiblemente oralmente o sistemicamente durante 2-6 semanas. Las enzimas digestivas se podnan administrar en forma de una infusion continua o a traves de multiples administraciones durante el dfa.
Las composiciones desinfectantes, higienizantes, y detergentes descritas en la presente memoria se pueden aplicar a superficies no vivas en las cantidades y de la manera apropiadas para reducir o erradicar S. aureus de tales superficies, y de ese modo pueden reducir o prevenir la transmision y/o infectividad por S. aureus. Las concentraciones, la programacion, y la frecuencia de tratamiento son parametros que pueden ser determinados por un experto normal en la tecnica.
Cualquier superficie puede ser desinfectada con las composiciones descritas, incluyendo una variedad de dispositivos medicos utilizados en el entorno hospitalario o del cuidado de la salud. Segun se utiliza en la presente memoria, "dispositivo medico" hace referencia a cualquier dispositivo para su uso en o sobre un paciente, tal como un implante o protesis. Tales dispositivos incluyen, sin limitacion, injertos vasculares sinteticos, dispositivos de control de la sangre, valvulas cardfacas artificiales, escalpelo, cuchillo, tijeras, espatulas, expansores, clips, pinzas, especulos, retractores, sutura, malla quirurgica, cincel, taladro, nivel, escofina, sierra, ferula, calibre, bridas, forceps, garfios, lancetas, agujas, canulas, curetas, depresores, dilatadores, elevadores, articuladores, extractores, sondas, grapas, cateteres, dispositivos intraluminales, tubos, cuencos, bandejas, esponjas, asas, cucharas, jeringas, marcapasos, tornillos, placas, o alfileres.
Otras superficies comunitarias, hospitalarias o para el cuidado de la salud que se sospecha que albergan S. aureus pueden ser desinfectadas, incluyendo superficies grandes o pequenas (suelos, mesas, cambiadores, camas, sistemas de ventilacion, baneras, picaportes, mostradores, superficies para servicio de alimentacion, etc.). Las composiciones tambien pueden encontrar uso en lavados de manos o corporales, p. ej., en puntos de entrada a entornos comunitarios, habitaciones de hospitales, o cuartos de bano.
Las composiciones proporcionadas en la presente memoria se pueden utilizar como desinfectantes comunes o en cualquier situacion en la que no sean deseables microorganismos. Por ejemplo, se pueden utilizar como
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desinfectantes de superficies, en recubrimientos para dispositivos medicos, en recubrimientos para indumentaria, tales como para inhibir el crecimiento de bacterias o repeler mosquitos, en filtros para la purificacion de aire, tales como aeroplanos o en entornos comunitarios u hospitalarios, en sistemas de purificacion de agua, como constituyentes de champus y jabones, como conservantes alimentarios, conservantes cosmeticos, conservantes de medios, en herbicidas o insecticidas, como constituyentes de materiales de construccion, tales como selladores de silicona, y en el procesamiento de productos animales, tales como el curado de pieles de animales o en mataderos.
Para estos fines, tfpicamente las enzimas digestivas solas o junto con otros desinfectantes o detergentes se incluyen en las composiciones y se aplican con un aplicador apropiado. Tambien se pueden incorporar o impregnar en el material durante la fabricacion, tal como para un filtro de aire, o se aplican de otro modo al material u objeto.
Por ejemplo, en algunos casos, una composicion descrita en la presente memoria se puede mezclar con el material, por ejemplo durante la fabricacion del material o en un momento posterior. Adicionalmente, se puede aplicar una composicion a la superficie de un material, o bien durante la fabricacion o bien en un momento posterior. Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "material adecuado" representa cualquier material sobre el cual, para el cual, o en el cual se pueden aplicar o incorporar las enzimas digestivas, incorporando de ese modo una actividad antimicrobiana en/sobre el material. Por ejemplo, se puede fabricar una gasa sobre un aposito con una composicion que comprende enzimas digestivas en o sobre la gasa, y/o se puede aplicar a la gasa una pomada que comprende enzimas digestivas incorporando de ese modo actividad antimicrobiana a la gasa. Los ejemplos de los materiales adecuados en los cuales se pueden utilizar enzimas digestivas, incluyen, pero no se limitan a: alimentos, lfquidos, un dispositivo medico (p. ej. instrumental quirurgico), una cuenta, una pelfcuia, un monofilamento, un material no tejido, esponja, tela, tejido de punto, una fibra corta, un tubo, una fibra hueca, un organo artificial, un cateter, una sutura, una membrana, un aposito, y gasa. Las enzimas digestivas se pueden aplicar o mezclar en otros numerosos tipos de materiales que son adecuados para su uso en actividades medicas, de la salud, de seguridad alimentaria, o de limpieza del medio ambiente.
Aplicaciones veterinarias
Las composiciones descritas en la presente memoria, en formatos farmaceuticos, desinfectantes/higienizantes, detergentes o antisepticos, tambien se pueden utilizar en una variedad de aplicaciones veterinarias. Por ejemplo, muchos mairnferos, incluyendo perros, gatos, y vacas, pueden ser infectados con S. aureus o actuar como portadores de la bacteria. La mastitis en vacas esta causada frecuentemente por infecciones con S. aureus. Por consiguiente, las presentes composiciones se pueden utilizar para tratar animales infectados o que se sospecha que portan S. aureus con el fin de tratar la infeccion o para prevenir la transmision a otros animales, incluyendo seres humanos. Se pueden utilizar composiciones desinfectantes y detergentes para tratar animales que viven en cuarteles y el equipamiento que esta en contacto con los animales, mientras se pueden utilizar formulaciones antisepticas y antibioticas para tratar animales para prevenir o tratar la infeccion.
Por ejemplo, las enzimas digestivas proporcionadas en la presente memoria se pueden utilizar para la prevencion y el tratamiento de la mastitis, concretamente la mastitis del ganado lechero, aunque se puede tratar cualquier mastitis utilizando las enzimas digestivas proporcionadas en la presente memoria. La mastitis en el ganado lechero es una inflamacion de la glandula mamaria en respuesta a la infeccion bacteriana intramamaria, trauma mecanico, o trauma qmmico. Se piensa que la mastitis contagiosa esta causada principalmente por SA y Streptococcal agalactiae. La mastitis ambiental puede estar causada por una variedad de bacterias diferentes, incluyendo, pero no limitadas a, K. pneumoniae, E. coli, Klebsiella oxitoca, Enterobacter aerogenes, Streptococcal uberis, Streptococcal bovis, y Streptococcal dysgalactia.
En algunos casos, la prevencion de la mastitis bovina puede incluir la inmersion diaria de la ubre en una solucion que comprende enzimas digestivas. En algunas realizaciones, la solucion que comprende enzimas digestivas puede incluir adicionalmente uno o mas antibioticos adicionales. Cuando la infeccion se produce, se puede implementar la infusion intramamaria de de enzimas digestivas. Como antes, tambien se pueden administrar antibioticos adicionales junto con las enzimas digestivas. Tfpicamente, las enzimas digestivas se administran mediante inyeccion intramamaria; sin embargo, se puede administrar dosificaciones eficaces parenteralmente, percutaneamente, mediante implante y tambien mediante inmersion. En algunos casos, la mastitis bovina se puede tratar mediante la administracion de una cantidad eficaz de enzimas digestivas a una vaca. La administracion puede ser una administracion profilactica, ya que se trata todo el ganado vacuno del rebano con una composicion de enzima digestiva, o la administracion se puede producir cuando aparece la infeccion en vacas individuales.
La introduccion de bacterias SA y bacterias E. coli puede ocurrir durante la preparacion de productos de ternera, volatena, pescado y cerdo. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la reduccion de la infeccion puede ser proporcionada a traves de la administracion de enzimas digestivas a un animal (p. ej., vaca, pollo, pavo, pescado, o cerdo) para reducir la presencia de las bacterias E. coli o S^ en los intestinos del animal. La administracion puede tener lugar por medio de cualquier metodo disponible incluyendo la inyeccion y por medio de la introduccion de enzimas digestivas en el alimento.
En algunos casos, se puede utilizar la administracion de enzimas digestivas a un animal para prevenir o reducir la transmision de bacterias SA o E. coli desde el animal a otros animales o seres humanos. La administracion de las
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enzimas digestivas se puede completar por medio de cualquier metodo disponible conocido en la tecnica. Por ejemplo, la prevencion o reduccion de la transmision de la bacteria SA de cerdos a seres humanos se puede completar por medio de la administracion de enzimas digestivas a un cerdo para reducir el numero de bacterias SA presentes en el cerdo, reduciendo de ese modo la transmision de bacterias SA a un ser humano.
Aplicaciones en alimentos
Tambien se proporciona en la presente memoria un metodo de prevencion de la infeccion por SA o E. coli en ternera, volatena, pescado, y cerdo. El procesamiento de la ternera es un punto de contaminacion comun: durante el proceso en el matadero, el contenido del intestino o la materia fecal sobre la piel se podna mezclar con la carne, permitiendo de ese modo que las bacterias prosperen en condiciones de calor y humedad. Si las partes infectadas se trituran a continuacion, las bacterias van de la superficie del corte al interior de la masa triturada. Adicionalmente, en la produccion de ternera triturada, a menudo se tritura junta carne de multiples vacas, permitiendo que la contaminacion de un unico animal infecte la totalidad del lote de ternera triturada. Por consiguiente, en algunas realizaciones, se puede proporcionar una reduccion de la infeccion por medio de la administracion de enzimas digestivas a una vaca para reducir la presencia de bacterias en el intestino de la vaca. La administracion se puede producir mediante cualquier metodo adecuado incluyendo la inyeccion y por medio de la introduccion de enzimas digestivas en el alimento. Tambien se describe que se puede proporcionar una reduccion de la contaminacion de la carne durante el sacrificio y el triturado por medio de la utilizacion de pulverizaciones que contienen las enzimas digestivas proporcionadas en la presente memoria. Tales pulverizaciones se pueden utilizar, por ejemplo, en la desinfeccion del instrumental de sacrificio y triturado o en la desinfeccion de la propia carne triturada. Los metodos descritos mas arriba se pueden utilizar adicionalmente durante el sacrificio y la preparacion de productos de volatena, pescado y cerdo (p. ej., a traves de la administracion de enzimas digestivas a la volatena, el pescado y/o el cerdo antes del sacrificio).
Las bacterias E. coli y SA tambien se pueden propagar por medio de frutas y hortalizas no lavadas. Por consiguiente, tambien se describe en la presente memoria un metodo de lavado de frutas y hortalizas frescas utilizando una solucion, lavado, aerosol, niebla, gel, o polvo que comprenden enzimas digestivas como las proporcionadas en la presente memoria. Una solucion de lavado de productos es una solucion utilizada para banar la superficie del producto, y tfpicamente esta en contacto con el producto de aproximadamente 30 seg a aproximadamente 5 min. Una solucion de inmersion de productos es una solucion en la que los artfculos producidos se sumergen durante un tiempo de aproximadamente 30 seg a aproximadamente 30 min. No obstante, los plazos y las soluciones se pueden utilizar indistintamente a menos que se ilustre de otro modo. Se entiende que la temperatura a la cual se lava o sumerge el producto influira en la duracion del tiempo necesario para reducir o inactivar las bacterias del mismo, conduciendo las temperaturas mas altas a tiempos mas cortos necesarios para el tratamiento.
Las soluciones de lavado o inmersion descritas en la presente memoria se pueden utilizar para reducir el numero de bacterias, especialmente el numero de bacterias patogenas, sobre la superficie de frutas, hortalizas, productos carnicos de despiece, pescado, marisco, a nivel de consumidor (en el domicilio), en entornos comerciales de preparacion de alimentos, sobre frutas y/u hortalizas antes de hacer zumo, por operarios al por mayor o detalle, y/o a nivel de la cosecha, la planta de procesamiento de carne o matadero, barcos de pesca, etcetera, sin limitacion. Los presentes metodos son particularmente utiles para la inactivacion de E. coli sobre las superficies de frutas y hortalizas frescas.
Ejemplos
Composiciones liquidas ilustrativas
Una composicion de enzima pancreatica seca que contiene aproximadamente 200 unidades USP/mg de proteasa, aproximadamente 40 unidades USP/mg de lipasa, y aproximadamente 250 unidades USP/mg de amilasa se puede diluir con diversos diluyentes (agua, solucion salina, soluciones tamponadas de fosfato, soluciones de pH estabilizado) y opcionalmente con otros aditivos activos o inactivos (sistemas de estabilizacion de enzima, tampones, colorantes, higienizantes, detergentes, desinfectantes, antisepticos) para formar composiciones lfquidas ilustrativas para los usos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, la composicion de enzima seca se puede diluir a una razon en mgs de la composicion de enzima seca con respeto a mls del diluyente total en el intervalo de 1 mg de composicion de enzima:1 ml de diluyente total a 1 mg de composicion de enzima: 10.000 mls de diluyente total, o cualquier valor intermedio, p. ej., 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20, 1:50, 1:100, 1:200, 1:500, 1:1000, 1:5000, o 1:10,000.
Composiciones solidas ilustrativas
Una composicion de enzima pancreatica seca que contiene aproximadamente 200 unidades USP/mg de proteasa, aproximadamente 40 unidades USP/mg de lipasa, y aproximadamente 250 unidades USP/mg de amilasa se puede mezclar con diversos ingredientes y aditivos activos o inactivos (p. ej., detergentes secos, desinfectantes, antisepticos, e higienizantes, tales como alquilsulfato etoxilado, SDS, laurileter sulfato de sodio, dodecilbenzeno, 4- dodecilbencenesulfonato de sodio, sistemas de estabilizacion de enzima, excipientes, colorantes) para formar
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composiciones solidas ilustrativas. En algunas realizaciones, la composicion de enzima seca se puede mezclar con los mgs totales de los aditivos en el intervalo de 1 mg de composicion de enzima: 1 mg de aditivos totales a 1 mg de composicion de enzima: 10.000 mgs de aditivos totales, o cualquier valor intermedio, p. ej., 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20, 1:50, 1:100, 1:200, 1:500, 1:1000, 1:5000, o 1:10,000.
Formulaciones topicas ilustrativas
Una composicion de enzima pancreatica seca que contiene aproximadamente 200 unidades USP/mg de proteasa, aproximadamente 40 unidades USP/mg de lipasa, y aproximadamente 250 unidades USP/mg de amilasa se puede mezclar con diversos portadores apropiados para formulaciones farmaceuticas topicas a razones que oscilan de aproximadamente 1 mg de la composicion de enzima con respecto a 1 mg del portador a aproximadamente 1 mg de la composicion de enzima con respecto a aproximadamente 200 mg del portador, o cualquier razon intermedia (p. ej., 1:2, 1:4, 1:5, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:75, 1:100, 1:150). Por ejemplo, en una realizacion se emplea una razon de 1:25, y el portador es vaselina.
Ensayo de limite bacteriano - Evaluacion de las propiedades bactericidas y bacteriostaticas
Los autores de la presente invencion han descubierto sorprendentemente en el transcurso de la ejecucion del ensayo de lfmite bacteriano sobre una composicion de enzima pancreatica de cerdo seca que comprende aproximadamente 200 unidades USP/mg de actividad proteasa, aproximadamente 40 unidades USP/mg de actividad lipasa, y 250 unidades USP/mg de actividad amilasa que la bacteria S. aureus no crece en presencia de diversas diluciones de este material. La recuperacion de las UFC de S. aureus de los controles positivos "enriquecidos" con S. aureus era constantemente de baja a ausente. El ensayo de lfmite bacteriano de dilucion de la composicion seca en forma tanto no encapsulada como encapsulada en lfpido (20% de aceite de soja en peso de la composicion) demuestra una recuperacion minima o nula de la bacteria a partir de controles positivos a los que se habfa anadido un numero conocido de UFC de S. aureus. La carencia de recuperacion durante tales metodos de recuperacion sugiere una naturaleza bacteriostatica y/o bactericida de la composicion.
Metodos y materiales
Materiales de muestra - Se elaboro producto Concentrado de Enzima Pancreatica Porcina No Encapsulado (uPEC, por sus siglas en ingles) aislado de cerdo (Sus scrofa) por un proveedor comercial (Scientific Protein Labs) para que contuviera aproximadamente 200 U/mg de actividad proteasa, 40 U de actividad lipasa/mg, y 250 U de actividad amilasa/mg. Se obtuvo una version encapsulada en lfpido de este material (ePEC) utilizando un procedimiento de lecho fludificado y un aceite organico altamente purificado totalmente hidrogenado (aceite de soja totalmente hidrogenado) que se utilizo a continuacion para recubrir las partfculas de enzima a un porcentaje en peso de aproximadamente 20% de las partfculas finales.
Metodos: Tanto ePEC como uPEC experimentaron un analisis microbiano convencional para la deteccion de microbios. Ninguna de las composiciones mostro una contaminacion significativa utilizando el Ensayo de lfmites microbianos mediante los metodos USP. Adicionalmente, ambas muestras son negativas/10 g para especies de Salmonella y E. coli. En resumen, el procedimiento para el examen de las composiciones de ensayo para la idoneidad microbiologica (es decir, estimacion del numero total de microorganismos viable y libertad del organismo espedfico) se esboza en la USP, capttulo 61, "Microbial Limit Tests." La USP 61 esboza el ensayo preparatorio, durante el cual se determinan los parametros de ensayo en donde la propia composicion de ensayo ya no inhibe la multiplicacion de los organismos viables. La USP 1227 ("Validation") tambien proporciona pautas para la validacion de los metodos de recuperacion. Los metodos para la evaluacion del recuento microbiano aerobico total, se llevaron a cabo en especies de E. coli, y Salmonella.
Recuento Microbiano Aerobico Total; Preparacion de diluciones de ensayo - Se prepararon diluciones masivas de ePEC y uPEC a 1:10, 1:50, 1:100 y 1:200 en Caldo de Soja con Tripsina anadida que contema Polisorbato 20 al 4% y lecitina al 0,5%. La dilucion de la muestra de ensayo masiva se dividio despues en alfcuotas separadas de 10 ml, en las que se inoculo a continuacion un pequeno numero de unidades formadoras de colonias (UFC <100/mL) de los microorganismos apropiados (S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, S. enterica). Se cultivo en placa un mililitro de las alfcuotas inoculadas por duplicado utilizando el medio solido apropiado (agar). Se prepararon controles positivos, se inocularon, y se cultivaron en placa de una manera similar a las muestras de ensayo. Se prepararon controles negativos, se inocularon con reactivos esteriles, y se cultivaron en placa de una manera similar a las muestras de ensayo. Las placas se incubaron de 30°C a 35°C durante dos dfas. Al final del penodo se calculo la recuperacion. La recuperacion de los organismos inoculados debe ser al menos 70% del control positivo con el fin de mostrar la no inhibicion del crecimiento por la composicion de ensayo. Se utilizo cloruro de trifeniltetrazolio para el recuento de las placas.
Ensayo para las especies de Salmonella - Las diluciones preparadas con caldo de Lactosa que contema Polisorbato 20 al 4% y lecitina al 0,5% con <= 100 UFC de Salmonella enterica. Las diluciones inoculadas se incubaron de 30°C a 35°C durante 24 horas antes de transferir 1 ml a caldos de Selenita Cistina y Tetrahionato. Los caldos selectivos se inocularon durante 18 horas de 30°C a 35°C antes de ser aplicados en estnas en agares verde brillante, sulfito de bismuto y xilosa lisina desoxicolato. Las placas de agar selectivo se incubaron de 30°C a 35°C durante 24 horas. Las
placas se observaron para determinar las colonias caractensticas de las especies de Salmonella. Cuando se observaron, se confirmo que una colonia representativa era de una especie de Salmonella utilizando un ensayo de identificacion bioqmmica API 20e.
Ensayo para E. coli - Las diluciones preparadas con caldo de Lactosa que contema Polisorbato 20 al 4% y lecitina al 5 0,5% se inocularon con <= 100 UFC de E. coli. Las diluciones inoculadas se incubaron de 30°C a 35°C durante 24
horas antes de ser aplicadas en estnas sobre agar MacKonkey. Las placas se observaron para determinar las colonias caractensticas de E. coli. Cuando se observaron, se confirmo que una colonia representativa era E. coli utilizando un ensayo de identificacion bioqmmica API 20e.
Resultados
10 Recuento aerobico total: Los resultados del ensayo utilizando PEC no recubierto (uPEC) se muestran en la Tabla 1, mas abajo. Como se muestra, para las diluciones de 1:50, 1:100, y 1:200 el porcentaje de recuperacion de S. aureus fue de 0%, demostrando la accion bactericida y/o bacteriostatica de uPEC de S. aureus.
Tabla 1
- Recuperacion de microorganismos despues de la incubacion con uPEC
- Organismo
- Control Negativo Control Positivo Dilucion Promedio del ensayo % Recuperacion
- S. aureus
- 0 UFC 57 UFC 1:50 0 UFC 0%
- 1:100 0 UFC 0%
- 1:200 0 UFC 0%
- E. coli
- 0 UFC 63 UFC 1:50 0 UFC 0%
- 1:100 1 UFC 2%
- 1:200 1 UFC 2%
- S. enterica
- 0 UFC 66 UFC 1:50 48 UFC 73%
- 1:100 62 UFC 94%
- 1:200 56 UFC 85%
15 El porcentaje de recuperacion uPEC para E. coli tambien se proporciona en la Tabla 1. Para una dilucion de 1:50 la recuperacion fue de 0%, para una dilucion de 1:100 la recuperacion fue de 2%, y para una dilucion de 1:200 la recuperacion fue de 2%.
El porcentaje de recuperacion uPEC para S. enterica tambien se proporciona en la Tabla 1. Para una dilucion de 1:50 la recuperacion fue de 73%, para una dilucion de 1:100 la recuperacion fue de 94%, y para una dilucion de 20 1:200 la recuperacion fue de 85%.
Los resultados del ensayo utilizando PEC encapsulado en lfpido (ePEC) se proporcionan en la Tabla 2, mas abajo. Como se muestra, para una dilucion de 1:50 la recuperacion de S. aureus fue de 29%, para una dilucion de 1:100 la recuperacion fue de 0%, y para 1:200 el porcentaje de recuperacion de S. aureus tambien fue de 0%.
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Tabla 2
- Recuperacion de microorganismos despues de la incubacion con ePEC
- Organismo
- Control Negativo Control Positivo Dilucion Promedio del ensayo % Recuperacion
- S. aureus
- 0 UFC 34 UFC 1:50 10 UFC 29%
- 1:100 0 UFC 0%
- 1:200 0 UFC 0%
- E. coli
- 0 UFC 38 UFC 1:50 12 UFC 32%
- 1:100 9 UFC 17%
- 1:200 28 UFC 78%
- S. enterica
- 0 UFC 61 UFC 1:50 53 UFC 87%
- 1:100 N/P N/P
- 1:200 N/P N/P
El porcentaje de recuperacion ePEC para E. coli tambien esta en la Tabla 2. Para una dilucion de 1:50 la recuperacion fue de 32%, para una dilucion de 1:100 la recuperacion fue de 17%, y para una dilucion de 1:200 la recuperacion fue de 78%.
El porcentaje de recuperacion ePEC para S. enterica tambien se da en la Tabla 2. Para una dilucion de 1:50 la recuperacion fue de 87%, para una dilucion de 1:100 y 1:200 los ensayos no se llevaron a cabo.
Los controles positivos referidos en las Tablas 1 y 2 demuestran claramente que el medio de crecimiento para todos los cultivos microbiologicos estaba funcionando eficazmente. En la Tabla 1, se puede observar que la composicion de uPEC era altamente eficaz tanto sobre S. aureus como sobre E. coli. Esto se fundamento por el hecho de que la recuperacion de los controles enriquecidos positivamente no lograron satisfacer el criterio USP de la recuperacion positiva (al menos 70% de las UFC de la muestra enriquecida se recuperaron).
Tambien es importante observar que la actividad bacteriostatica/bactericida mostraba especificidad de especie. La muestra de S. enterica mostro una excelente recuperacion utilizando PEC tanto recubierto como no recubierto. Debido a que las bacterias comparten paredes celulares y estructuras de membrana comunes tales como lfpidos y peptidoglicanos, es posible que estos resultados apunten a la sensibilidad de mas de un componente celular mas espedfico de la especie tal como una protema. Si la accion lipasa o amilasa sola fuera suficiente para inducir la muerte bacteriana o la supresion del crecimiento, en ese caso sena poco probable observar la recuperacion de S. enterica a tales niveles robustos. Es posible que una o varias protemas espedficas de la especie en S. aureus y E. coli compartan secuencias peptfdicas similares y la estructura terciaria local apropiada para permitir el ataque enzimatico por una o varias de las proteasas presentes en PEC, conduciendo a la posterior destruccion de la bacteria. Estos resultados no excluyen sin embargo, un evento de multiples fases en el que la accion por las lipasas y amilasas contra la pared celular y la membrana bacterianas se exponen primero a protemas extracelulares o transmembrana que tienen la estructura primaria y terciaria apropiadas para facilitar su degradacion enzimatica por una o muchas de las proteasas PEC.
Estos resultados demuestran un claro efecto bacteriostatico para PEC tanto recubierto por lfpidos como no recubierto. Debido a que este experimento depende de una lectura del criterio de valoracion final del crecimiento de las colonias bacterianas mientras la bacteria sujeto permanece en presencia de PEC, no es posible, basandose en estos resultados, excluir la posibilidad de un efecto meramente bacteriostatico. De este modo, el fracaso en la recuperacion de un numero suficiente de unidades formadoras de colonias viables podna ser el resultado de la presencia supresora continua del material PEC, en oposicion a la induccion de la muerte bacteriana. Por consiguiente, se llevaron a cabo ensayos experimentales adicionales con el fin de evaluar de manera mas concluyente las capacidades bactericidas de PEC.
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Materiales y metodos: La formulacion de PEC no recubierta descrita mas arriba se utilizo previamente para evaluar la actividad bactericida de las formulaciones.
Preparacion de las diluciones de ensayo - Se prepararon diluciones masivas de uPEC a 1:100 y 1:200 en caldo se soja con tripsina anadida que contema Polisorbato 20 al 4% y lecitina al 0,5%. La dilucion masiva se dividio despues en alfcuotas de 10 ml separadas, que se inocularon a continuacion con un pequeno numero de unidades formadoras de colonias (UFC <100) de los microorganismos adecuados. Se cultivo en placa un mililitro de las alfcuotas inoculadas por duplicado utilizando el medio solido apropiado (agar). Los controles positivos se prepararon, se inocularon, y se cultivaron en placa de una manera similar a las muestras de ensayo. Se prepararon se prepararon, se inocularon con reactivo esteril, y se cultivaron en placa de una manera similar a las muestras de ensayo. Las placas se incubaron de 30°C a 35°C durante dos dfas. Despues de esta incubacion inicial, el material cultivado se recogio y se lavo en Solucion salina tamponada con fosfato (PBS) y se filtro con el fin de eliminar PEC. El material se resuspendio en caldo de soja con tripsina anadida diluido segun lo anterior y se volvio a cultivar en placa sobre medio solido de nueva aportacion (agar) y se incubo durante 2 dfas mas. Al finalizar este penodo, las colonias se enumeraron y se calculo el porcentaje de recuperacion. Al finalizar el penodo se calculo la recuperacion. La recuperacion de los organismos inoculados debe ser de al menos 70% con el fin de mostrar la no inhibicion del crecimiento. Se utilizo cloruro de trifeniltetrazolio para el recuento de las placas.
Ensayos para E. coli - Las diluciones preparadas con caldo de Lactosa que contema Polisorbato 20 al 4% y lecitina al 0,5% se inocularon con <= 100 UFC de E. coli. Las diluciones inoculadas se incubaron de 30°C a 35°C durante 24 horas antes de ser aplicadas en estnas al agar MacKonkey. Las placas se observaron para determinar las colonias caractensticas de E. coli. Cuando se observaron, se confirmo que una colonia representativa era E. coli utilizando un ensayo de identificacion bioqmmica API 20e.
Los ensayos tambien se repitieron tanto para S. aureus como para E. coli a Diluciones de 1:20, 1:40, y 1:80. Resultados de ensayo
Los resultados de ensayo utilizando el uPEC no recubierto se proporciona en las Tablas 3 y 4, mas abajo, demostrando la recuperacion de la bacteria despues de volver a cultivar en placa la bacteria sola, post-incubar con uPEC y lavar. Como se muestra en la Tabla 3, para las diluciones de 1:100, y 1:200, el porcentaje de recuperacion de S. aureus fue de 13% y 48%, respectivamente, demostrando claramente la accion bactericida de uPEC sobre S. aureus. Como se muestra en la Tabla 4, el porcentaje de recuperacion de S. aureus a una dilucion de 1:20 es de 2%, para una dilucion de 1:40 es de 4%, y para una dilucion de 1:80 es de 23%.
Tabla 3
- Accion bactericida Post lavado(recuperacion de microorganismos
- Organismo
- Control Negativo Control Positivo Dilucion Promedio de ensayo % Recuperacion
- S. aureus
- 0 UFC 48 UFC 1:100 6 UFC 13%
- 1:200 23 UFC 48%
- E. coli
- 0 UFC 46 UFC 1:100 1 UFC 2%
- 1:200 13 UFC 28%
Tabla 4
- Accion bactericida post lavado/recuperacion de microorganismos
- Organismo
- Control Negativo Control Positivo Dilucion Promedio de ensayo % Recuperacion
- S. aureus
- 0 UFC 47 UFC 1:20 1 UFC 2%
- 1:40 2 UFC 4%
- Accion bactericida post lavado/recuperacion de microorganismos
- Organismo
- Control Negativo Control Positivo Dilucion Promedio de ensayo % Recuperacion
- 1:80 11 UFC 23%
- E. coli
- 0 UFC 43 UFC 1:20 0 UFC 0%
- 1:40 0 UFC 0%
- 1:80 5 UFC 12%
La recuperacion para E. coli tambien se proporciona en las Tablas 3 y 4. Como se muestra en la Tabla 3, para una dilucion de 1:100 la recuperacion fue de 2%, y para una dilucion de 1:200 la recuperacion fue de 28%. Como se muestra en la Tabla 4, el porcentaje de recuperacion de E. coli a una dilucion de 1:20 es de 0%, para una dilucion 5 de 1:40 es de 0%, y para una dilucion de 1:80 es de 12%
Los controles positivos demuestran que los medios de crecimiento para todos los cultivos microbianos estaban funcionando eficazmente. Esto indica un efecto bactericida autentico cuando los organismos seleccionados se exponen a PEC. Si la accion del PEC fuera meramente bacteriostatica, la eliminacion de PEC del cultivo simultaneo con las bacterias de ensayo dana como resultado una liberacion de cualquier accion supresora por PEC con una 10 recuperacion del crecimiento activo. No obstante, la eliminacion de PEC no da como resultado ninguna recuperacion, ni siquiera cuando los cultivos se dejaron crecer a lo largo de un penodo de 24 horas completo. Esto apoya fuertemente la nocion de que la razon de que los organismos seleccionados no logren mostrar la recuperacion de las UFC tras la exposicion a PEC se debe a la accion bactericida de PEC. Esta accion podna incluir mecanismos tales como el dano ffsico e irreversible a los lfpidos de la superficie celular, las protemas de la 15 membrana o la capsula bacteriana por la degradacion enzimatica, conduciendo a desequilibrios de electrolitos ionicos extracelulares e intercelulares, cambios de acidez, y dano del material genetico.
Claims (15)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento o prevencion de la infeccion por S. aureus en un ave o un mairnfero, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de enzimas digestivas que comprenden proteasa, amilasa, y lipasa.
- 2. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la proteasa comprende quimotripsina y tripsina.
- 3. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde las enzimas digestivas derivan, independientemente, de una fuente animal, una fuente microbiana, una fuente vegetal, una fuente fungica, o se preparan sinteticamente.
- 4. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde la fuente animal es un pancreas de cerdo.
- 5. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la razon de proteasas totales con respecto a lipasas totales (en unidades USP) oscila de aproximadamente 1:1a aproximadamente 20:1.
- 6. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde la razon de proteasas con respecto a lipasas oscila de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 10:1.
- 7. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la composicion farmaceutica es una formulacion de dosificacion seleccionada del grupo que consiste en: pfldoras, comprimidos, capsulas, comprimidos oblongos, espolvoreables, cremas, lociones, aerosoles, emulsiones, polvos, lfquidos, geles, y una combinacion de cualquiera de los mismos.
- 8. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la composicion farmaceutica se formula para la administracion oral, administracion topica, administracion transmucosal, o para la aplicacion a heridas.
- 9. Una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de un marnffero o ave que muestra uno o mas smtomas debidos a una infeccion por S. aureus que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de enzimas digestivas que comprenden proteasa, amilasa, y lipasa.
- 10. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 9, que comprende adicionalmente un antibiotico betalactamico.
- 11. Una composicion farmaceutica para su uso en la promocion de la curacion de heridas en un individuo con una herida infectada con S. aureus, que comprende enzimas digestivas que comprenden proteasa, amilasa, y lipasa.
- 12. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde el uso es para la promocion de la curacion de heridas y la reduccion de cicatrices en un individuo con una herida infectada con S. aureus.
- 13. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11 o 12, en donde la composicion farmaceutica se aplica a la herida del individuo.
- 14. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11 o 12, en donde la herida es una herida quirurgica.
- 15. Una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento o la prevencion de las infecciones por S. aureus en animales mediante la reduccion de la cantidad de S. aureus presente en una region de la piel, tejido, o herida de un mamffero o ave, en donde la composicion se formula para la aplicacion a la region de la piel, tejido, o herida, en donde la composicion comprende enzimas digestivas que comprenden proteasa, amilasa, y lipasa.
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