BRPI1007378A2 - composições e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por staphylococcus aureus e para a erradicação ou redução de staphylococcus aureus sobre superfícies. - Google Patents

composições e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por staphylococcus aureus e para a erradicação ou redução de staphylococcus aureus sobre superfícies. Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO NO TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DA INFECÇÃO POR S. AUREUS EM UM PÁSSARO OU UM MAMÍFERO, MÉTODO PARA SANITIZAR O DESINFECTAR UMA SUPERFÍCIE PARA REDUZIR A QUANTIDADE DE S.AUREUS NA MESMA OU DE ERRADICAR O S. AUREUS DESA, DESINFETANTE, E COMPOSIÇÃO. A presente invenção refere-se a composições e métodos para tratamento ou prevenção de infecções por S. aureus. As composições podem ser formuladas como composições farmacêuticas ou como desinfetantes, sanitizadores, detergentes e antissépticos e podem ser usadas para erradicar ou reduzir população de S. Aureus e então tratar ou prevenir infecção por S. aureus. As composições incluem uma ou mais enzimas digestivas, por exemplo, uma ou mais proteases, lipases e amilases. Métodos de uso de tais composições são também providos.

Description

v 11175 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS!- ' ÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO NO TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DA INFECÇÃO POR S. AUREUS EM UM PÁSSARO OU UM MAMÍFERO,
MÉTODO PARA SANITIZAR OU DESINFECTAR UMA SUPERFÍCIE PARA REDUZIRA QUANTIDADE DE S. AUREUS NA MESMA OU DE ERRADI- CAR O S. AUREUS DESTA, DESINFETANTE, E COMPOSIÇÃO".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS O presente pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. $ 119 pa- ra os Pedidos de Patente Provisórios U.S. Nºs 61/142.714, depositado em 6 dejaneiro de 2008; 61/153.274, depositado em 17 de fevereiro de 2009; e 61/170.915 depositado em 20 de abril de 2009, cujos conteúdos são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a composições, incluindo compo- sições farmacêuticas tais como composições antibióticas, e a métodos de uso das mesmas para tratamento ou prevenção de infecções por Staphylo- coccus aureus (S. aureus, também referida aqui como SA) em humanos e outros animais. A presente invenção refere-se também a composições tais como desinfetantes, sanitizadores, antissépticos e detergentes e métodos de uso dos mesmos para erradicação ou redução da presença de S. aureus em superfícies, incluindo superfícies inanimadas/sem vida e biológicas (por exemplo, pele, feridas) e/ou para atenuação da infectividade de S. aureus a fim de prevenir e/ou reduzir o espalhamento de infecções por S. aureus.
ANTECEDENTES Staphylococcus aureus, frequentemente referida apenas como "staph", é uma bactéria geralmente carregada na pele ou no nariz de pesso- as saudáveis. As bactérias staph são uma das causas mais comuns de in- fecções de pele nos Estados Unidos. A maioria dessas infecções de pele são pequenas (tais como espinhas e bolhas) e pode ser tratada sem antibió- ticos. No entanto, as bactérias staph podem também causar infecções sérias tais como infecções de ferida cirúrgica, infecções da corrente sanguínea e pneumonia.
Staphylococci são bactérias esféricas Gram-positivas que ocor- rem em agrupamentos microscópicos lembrando uvas. Em 1884, Rosenbach descreveu os dois tipos de colônia pigmentada de Staphylococci e propôs a ” nomenclatura — apropriada: — Staphylococcus — aureus — (amarela) e Staphylococcus albus (branca). A última espécie é agora chamada Staphylococcus epidermidis. Staphylococci são anaeróbios facultativos que . crescem através de respiração aeróbica ou através de fermentação que resulta principalmente em ácido láctico. As bactérias são catalase-positivas e oxidase-negativas. S. aureus pode crescer em uma faixa de temperatura de 15a45grauseem uma concentração de NaCl tão alta quando 15 porcento. Algumas bactérias sfaph são resistentes a antibióticos. " Staphylococcus aureus Resistente à Meticilina (MRSA) é um tipo de staph que é resistente a antibióticos chamados beta-lactamas. Antibióticos beta- Ú lactamas incluem meticilina e outros antibióticos mais comuns tais como oxacilina, penicilina e amoxicilina. A maioria das infecções por MRSA ocorre entre pacientes em hospitais ou outros ambientes de cuidado da saúde (referidas como infecções por MRSA ou HA-MRSA adquiridas em hospital); no entanto, Staph e MRSA podem também causar doenças em pessoas fora de hospitais e instalações de cuidado da saúde. Infecções por MRSA que são adquiridas por pessoas que não foram recentemente hospitalizadas (no último ano) ou tiveram um procedimento médico (tal como diálise, cirurgia, cateteres) são conhecidas como infecções adquiridas na comunidade (CA- MRSA). Cerca de 75 porcento de infecções por CA-MRSA estão localizadas na pele e tecido mole e geralmente podem ser tratadas eficazmente. No entanto, linhagens de CA-MRSA mostram virulência aumentada, se espa- lham mais rapidamente e causam doença mais severa do que infecções por HA-MRSA tradicionais e podem afetar órgãos vitais levando à infecção disseminada (sepse), síndrome do choque tóxico e pneumonia. Não é conhecida a causa de algumas pessoas saudáveis desen- volverem infecções de pele por CA-MRSA que são tratáveis enquanto outras infectadas com a mesma linhagem desenvolvem infecções severas, fatais. Estudos mostraram que taxas de infecção por CA-MRSA estão crescendo.
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Em 1999, quatro crianças em Minnesota e Dakota do Norte foram relatadas ter morrido de infecções por CA-MRSA fulminante. Um estudo de crianças ' no sul do Texas constatou que os casos de CA-MRSA aumentaram 14 , vezes entre 1999 e 2001. Em 2007, CA-MRSA era a causa mais frequente deinfecções de pele e tecido mole vistas em departamentos de emergência nos Estados Unidos.
. As linhagens de hospital de S. aureus são geralmente resis- tentes a uma variedade de antibióticos diferentes. Algumas linhagens são resistentes a todos os antibióticos clinicamente úteis exceto vancomicina, e linhagens resistentes à vancomícina (VRSA) são relatadas de maneira crescente. Resistência à meticilina está disseminada (MRSA) e a maioria ' das linhagens resistentes à meticilina são também resistentes a fármaco múltiplo. Ainda, S. aureus exibe resistência a antissépticos e desinfetantes, Ú tais como compostos amônio quaternário, o que pode auxiliar em sua sobrevivência no ambiente de hospital.
Mais pessoas nos Estados Unidos agora morrem de infecção por MRSA do que de AIDS. A MRSA era responsável por uma estimativa de
94.000 infecções de ameaça à vida e 18.650 mortes em 2005, conforme relatado pelo CDC na edição de 17 de outubro de 2007 do The Journal da American Medical Association. A estimativa nacional é mais do que o dobro da prevalência de MRSA invasiva relatada cinco anos antes. No mesmo ano, aproximadamente 16.000 pessoas morreram nos Estados Unidos de AIDS, de acordo com o CDC.
SUMÁRIO A presente invenção refere-se à prevenção e/ou tratamento de infecções por S. aureus, incluindo infecções por MRSA e VRSA, com o uso de uma composição farmacêutica compreendendo uma ou mais enzimas digestivas, tais como enzimas pancreáticas ou outras enzimas de faixa digestiva (por exemplo, enzimas pancreáticas de porco) ou enzimas deri- vadas de planta, fungo ou micro-organismo, que quebram componentes de alimento. Conforme aqui usado, uma composição farmacêutica pode ser usada para indicações humanas ou veterinárias. Desta maneira, as compo- | sições farmacêuticas podem ser úteis para tratamento profilático e/ou terapêutico de populações humanas e de outros mamíferos (por exemplo, porco, cavalo, vaca, ovelha, cabra, macaco, rato, camundongo, gato, cachor- . ro) ou de populações de ave (por exemplo, pato, ganso, galinha, peru). As composições farmacêuticas podem ser usadas sozinhas ou em combinação com outros regimes antibacterianos ou antibióticos (por - exemplo, anti-S. aureus) e/ou com outros agentes terapêuticos ou antíbió- ticos pós-infecção para tratar infecções por S. aureus.
São também providas aqui composições bacteriocidas e/ou bacteriostáticas compreendendo uma ou mais enzimas digestivas para uso como ou em desinfetantes, sanitizadores, detergentes e antissépticos, por ' exemplo, em hospitais, creches, enfermarias, cuidados diários, escolas, ambientes de trabalho, ambientes de serviço de alimento, transporte público Ú e instalações de repouso, para reduzir, atenuar e/ou destruir S. aureus presente em tais ambientes. As superfícies tratadas com as composições descritas podem ser grandes (por exemplo, mesas de sala de operação, portas, trocadores, sistemas de ventilação) ou pequenas (por exemplo, dispositivos médicos, maçanetas de porta); tecido inanimado ou não vivo (mesas) ou vivos (mãos, por exemplo, detergentes para lavagem das mãos; feridas, por exemplo, feridas cirúrgicas ou feridas resultantes de aciden- tes/traumas). As composições podem então ser úteis para tratar superfícies para reduzir ou erradicar S. aureus sobre elas ou para atenuar ou reduzir a infectividade de S. aureus e desta maneira prevenir ou reduzir a dissemi- nação de S. aureus.
Desta maneira, é um objetivo da presente invenção prover um método para o tratamento ou prevenção de infecção por S. aureus em uma ave ou um mamífero compreendendo administrar à ave ou mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica com- preendendo uma ou mais enzimas digestivas. Em algumas modalidades, as uma ou mais enzimas digestivas compreendem uma ou mais enzimas selecionadas do grupo consistindo em proteases, amílases, celuloses, sucra- ses, maltases, papaína e lipases. Em algumas modalidades, as uma ou mais | enzimas digestivas compreendem uma ou mais enzimas pancreáticas. As uma ou mais enzimas digestivas são, independentemente, derivadas de uma fonte animal, uma fonte microbiana, uma fonte de planta, uma fonte fúngica . ou são sinteticamente preparadas. Em algumas modalidades, a fonte animal éumpâncreasde porco.
Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica com- - preende pelo menos uma amilase, uma mistura de proteases compreen- dendo quimiotripsina e tripsina e pelo menos uma lipase. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreende pelo menos uma protease e pelo menos uma lipase e onde a razão de proteases totais para lipases totais (em unidades USP) varia de a partir de cerca de 1:1 a cerca de ' 20:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma ' formulação de dosagem selecionada do grupo consistindo em: pílulas, comprimidos, cápsulas, pastilhas, pulverizadores, cremes, loções, aerossóis, emulsões, pós, líquidos, géis e uma combinação de qualquer uma delas.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formu- lada para administração oral ou para administração tópica ou para adminis- tração intranasal ou transmucosal.
É também provido um método de tratamento de um mamífero ou ave exibindo um ou mais sintomas de uma infecção por S. aureus compre- endendo administrar ao mamífero ou ave uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo uma ou mais enzimas diges- tivas.
É ainda provido um método para promoção de cicatrização de ferida e/ou redução de cicatriz em um indivíduo com uma ferida compre- endendo administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma ou mais enzimas digestivas ao indivíduo. A ferida pode ser, por exemplo, uma ferida cirúrgica ou uma ferida traumática.
A invenção refere-se também a um método para sanitização ou desinfecção de uma superfície para reduzir a quantidade de S. aureus nela ou para erradicar a S: aureus nela compreendendo aplicar à superfície uma | composição compreendendo uma ou mais enzimas digestivas. A superfície pode ser uma superfície viva (por exemplo, pele, ferida) ou uma superfície inanimada ou não viva (por exemplo, dispositivo médico, tal como um bisturi, faca, tesoura, espátula, dilatador, grampo, pinça, espéculo, retrator, sutura, válvula, malha cirúrgica, cinzel, furadeira, nível, lima, serra, tala, compasso de calibre, grampo, fórceps, gancho, lanceta, agulha, cânula, cureta, . depressor, dilatador, elevador, articulador, extrator, sonda, grampo, cateter, stent, tubagem, tigela, bandeja, esponja, cordão, colher, seringa, marca- passo, parafuso, placa e pino.
É também provido aqui um método para redução da quantidade de S. aureus presente em uma região de pele, tecido ou ferida de um ' mamífero ou ave compreendendo aplicação à região de pele, tecido ou ferida uma composição compreendendo uma ou mais enzimas digestivas. | É também descrito um desinfetante compreendendo uma ou mais enzimas digestivas, onde o desinfetante tem um coeficiente fenol de >1 a cerca de 20 para S. aureus ou E. coli. : A invenção também provê um antibiótico compreendendo uma ou mais enzimas digestivas, onde o antibiótico é bacteriocida e/ou bacterios- tático para S. aureus.
Similarmente, um detergente compreendendo uma ou mais enzi- mas digestivas é também provido, onde o detergente é bacteriocida e/ou bacteriostático para S. aureus.
É também provido um antisséptico compreendendo uma ou mais enzimas digestivas, onde o antisséptico é bacteriocida e/ou bacteriostático parasS. aureus.
A invenção também provê um desinfetante compreendendo uma ou mais enzimas digestivas, onde o desinfetante é bacteriocida e/ou bacte- riostático para S. aureus.
Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são mos- trados nos desenhos acompanhantes e no relatório descritivo abaixo. Qual- quer referência feita aqui, tal como uma patente, pedido de patente, relatório, livro, artigo ou publicação científica, é incorporada a título de referência em | sua totalidade. Outras características, objetivos e vantagens da invenção serão aparentes a partir do relatório e desenhos e a partir das reivindica- : ções. - DESCRIÇÃO DETALHADA O termo “administração” ou “administrando” refere-se a um método de dar uma dosagem de uma composição ou composição farma- - cêutica a um vertebrado ou invertebrado, incluindo um mamífero, uma ave, um peixe ou um anfíbio, onde o método é através de qualquer via, por exemplo, intrarrespiratória, nasal, tópica, oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, transmucosal, bucal, retal, vaginal ou sublingual. O método de administração preferido pode variar dependendo de vários fatores, por " exemplo, dos componentes da composição farmacêutica, do sítio da doença, da doença envolvida e da severidade da doença. ] O termo “mamífero” é usado em seu sentido biológico comum. Desta maneira, ele inclui especificamente humanos, gado, cavalos, cachor- ros e gatos, mas também incluem muitas outras espécies.
O termo “transportador farmaceuticamente aceitável” ou “excipi- ente farmaceuticamente aceitável” inclui qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes isotônicos e de retardo de absorção e similar. O uso de tais meios e agentes para substâncias fama- ceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto pelo fato de qual- quer meio ou agente convencional ser incompatível com os ingredientes ativos, seu uso em composições terapêuticas é compreendido. Ingredientes ativos suplementares, tais como antibióticos, antifúngicos, antimicrobianos, podem ser também incorporados às composições. Ainda, vários adjuvantes tais como aqueles geralmente usados na técnica podem ser incluídos. Esses e outros tais compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Considerações para a inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman e outros (Eds.) (2006); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11º Ed., The McGraw-Hill Compa- nies, |
“Indivíduo” ou “paciente” ou “individual” conforme aqui usado significa um mamífero humano ou não humano, por exemplo, um cachorro, um gato, um camundongo, um rato, uma vaca, uma ovelha, um porco, uma . cabra, um primata não humano ou uma ave, por exemplo, uma galinha, bem como qualquer outro vertebrado ou invertebrado. “Quantidade terapeuticamente eficaz" ou “quantidade farmaceu- - ticamente eficaz” é tipicamente uma que é suficiente para atingir o efeito desejado e pode variar de acordo com a natureza e a severidade da condição de doença, a natureza do indivíduo e a potência da composição.
Será compreendido que concentrações empregadas para profilaxia podem ser diferentes daquelas para tratamento de uma doença ativa.
Esta quan- ' tidade pode depender ainda da altura, peso, sexo, idade e história médica do paciente.
Um efeito terapêutico alivia, até certo ponto, um ou mais dos sintomas da doença e incluem cura de uma doença. “Cura” significa que os sintomas da doença ativa são eliminados.
No entanto, certos efeitos de longa duração ou permanentes da doença podem existir mesmo após uma Cura ser obtida (tal como dano a tecido). “Tratar”, “tratamento” ou “tratando”, conforme aqui usado, refere- se à administração de uma composição terapêutica para propósitos terapêuticos.
O termo “tratamento terapêutico” refere-se à administração a um paciente já sofrendo de uma doença, desta maneira causando um efeito terapeuticamente benéfico, tal como melhora de sintomas existentes, pre- venção de sintomas adicionais, melhora ou prevenção das causas metabó- licas de base dos sintomas, adiamento ou prevenção de desenvolvimento adicional de um distúrbio e/ou redução da severidade de sintomas que vão se desenvolver ou são esperados.
A presente invenção provê composições compreendendo uma ou mais enzimas digestivas e métodos de uso das mesmas para o tratamento e/ou prevenção de infecções por S. aureus, incluindo formas de S. aureus resistentes a antibiótico tais como MRSA e VRSA.
A presente invenção também provê composições compreendendo uma ou mais enzi- | mas digestivas e métodos de uso das mesmas como antissépticos, deter- gentes, desinfetantes e sanitizadores, por exemplo, como composições bac- i teriocidas e/ou bacteriostáticas, para erradicar ou atenuar a S. aureus e/ou - reduzir sua infectividade. As composições descritas aqui incluem uma ou maisenzimas digestivas, que são postuladas auxiliar na redução, enfraque- cimento ou erradicação de S. aureus e então prevenir contrair infecções por S. aureus ou tratar infecções por S. aureus (por exemplo, melhorar os sin- tomas ou reduzir o curso de tempo da infecção).
Composições Uma composição para uso conforme aqui descrito pode incluir uma ou mais enzimas digestivas. Embora não sendo limitado pela teoria, ' acredita-se que a(s) enzima(s) digestiva(s) na composição possa(m) degra- dar a parede celular, estruturas de membrana e/ou proteína de S. aureus, i levando à atividade bacteriostática e/ou bacteriocida, As composições demonstram atividade bacteriocida/bacteriostática específica de espécie contra S. aureus e E. colí mas não contra S. enterica, possivelmente demonstrando que a vulnerabilidade dos dois organismos deriva de degra- dação proteolítica de uma sequência de proteína similar presente nos dois organismos.
Uma enzima digestiva conforme descrito aqui é uma enzima que pode quebrar um ou mais componentes de alimento (por exemplo, proteínas, gorduras, carboidratos). As enzimas digestivas podem ser derivadas de animal (por exemplo, enzimas pancreáticas ou outras de faixa digestiva) ou enzimas derivadas de planta, fungo ou micro-organismo ou podem ser sinteticamente preparadas. Muitas enzimas digestivas estão comercialmente disponíveis ou podem ser isoladas e purificadas de outras fontes através de métodos bem conhecidos daqueles versados na técnica. Atividade enzimá- tica das enzimas pode também ser avaliada usando ensaios padrão.
As enzimas digestivas podem ser usadas em qualquer combina- ção de tipo de enzima e qualquer combinação de fontes de enzima. Em algumas modalidades, as uma ou mais enzimas digestivas compreendem uma ou mais enzimas selecionadas do grupo consistindo em proteases, | amilases, celuloses, sucrases, maltases, papaína (por exemplo, de papaia), bromelaína (por exemplo, de abacaxi), hidrolases e lipases. Em algumas modalidades, as uma ou mais enzimas digestivas compreendem uma ou - mais enzimas pancreáticas. Em algumas modalidades, a composição com- preende uma ou mais proteases, uma ou mais lipases e uma ou mais amila- ses. Em algumas modalidades, as uma ou mais proteases compreendem - quimiotripsina e tripsina. Em algumas modalidades, a composição conforme aqui descrito consiste essencialmente em, ou consiste em, uma ou mais enzimas digestivas. Em certas modalidades, a composição pode compreender pelo menos uma amilase, pelo menos duas proteases e pelo menos uma lipase. ' Em certas modalidades, a composição pode incluir ainda uma ou mais hidrolases, papaína, bromelaína, papaia, celuloses, pancreatina, sucrases e i maltases.
Conforme indicado, as uma ou mais enzimas digestivas podem ser derivadas de uma fonte animal. Em algumas modalidades, a fonte animal é um porco, por exemplo, um pâncreas de porco. Extratos e formulações de enzima pancreática de porco são conhecidos daqueles versados e estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando métodos conhecidos. Por exemplo, uma composição de enzima pancreática pode ser comprada do Scientific Protein Laboratories (designada PEC). Uma composição de enzima pancreática, ou qualquer presente composição, pode ser ajustada para modificar a quantidade de uma ou mais enzimas digestivas contidas nela, por exemplo, o teor de lipase, amilase ou protease, tal como através de métodos de produção e/ou processamento ou através da adição seletiva de enzimas exógenas, ativadores ou inibidores à composição.
Em certas circunstâncias, pode ser desejável ter atividade rela- tivamente maior de proteases do que lipases. Desta maneira, em algumas modalidades, uma composição compreende pelo menos uma protease e pelomenos uma |lipase, onde a razão de proteases totais para lipases totais (unidades de USP) varia de a partir de cerca de 1:1 a cerca de 20;1, incluindo 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 141, |
15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1 e 20:1, junto com todos os valores entre eles.
Em algumas modalidades, a razão de protease para lipases varia de a partir de cerca de 4:1 a cerca de 10:1, incluindo 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 e 101,
- junto com todos os valores entre eles.
Em certas circunstâncias, pode ser útil modificar a quantidade de uma atividade enzimática particular em uma dada composição.
A atividade - de uma ou mais enzimas digestivas pode ser ajustada em uma variedade de maneira conhecidas do versado na técnica, por exemplo, através do aumen- to da quantidade da enzima particular ou através do ajuste dos componentes da composição, por exemplo, através do uso de estabilizadores, inibidores e ativadores.
Em algumas modalidades, a composição descrita aqui inclui uma " ou mais proteases tendo uma atividade de a partir de cerca de 0,05 a cerca de 400 Unidades USP por mg da composição, ou qualquer valor entre eles (por exemplo, 0,1; 0,2; 0,25; 0,5; 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60,65,75, 100, 150, 200, 250, 300, 350 Unidades USP por mg). Em algumas modalidades, uma composição descrita aqui inclui uma ou mais lipases tendo uma atividade de a partir de cerca de 0,005 a cerca de 50 Unidades por mg da composição, ou qualquer valor entre eles (por exemplo, 0,01, 0,02, 0,025, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3,4, 5,6,7, 8,9,10,12,14,16,18,20, 22,25, 28, 30, 35, 38, 40, 45 Unidades USP por mg). Em algumas modalidades, uma composição descrita aqui inclui uma ou mais amilases tendo uma atividade de a partir de cerca de 0,05 a cerca de 400 Unidades USP por mg da composição, ou qualquer valor entre eles (por exemplo, 0,1; 0,2; 0,25; 0,5; 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60,65,75, 100, 150, 200, 250, 300, 350 Unidades USP por mg). Em algumas modalidades, uma composição descrita aqui inclui uma ou mais proteases na faixa de atividade acima, uma ou mais lipases na faixa de atividade acima e uma ou mais amilases na faixa de atividade acima.
Uma modalidade exemplar inclui uma ou mais proteases tendo uma atividade na faixa de cerca de 150-250 unidades USP/mg; uma ou mais lipases tendo uma atividade na faixa de cerca de 20-40 Unidades USP/mg; e uma ou mais amilases tendo uma atividade na faixa de cerca de 200-300 unidades
|
USP/mg.
Em algumas modalidades, uma composição pode ser formulada i de maneira a estabilizar as uma ou mais enzimas digestivas, por exemplo, - para preservar a atividade enzimática das enzimas.
Técnicas de estabili- zação podem limitar ou prevenir autodegradação das uma ou mais enzimas em uma composição e ajudam a manter a atividade enzimática, aumentam a - meia-vida e auxiliam na tolerância da atividade das composições a mudanças em temperatura, umidade e condições de armazenamento.
Por exemplo, em algumas modalidades, as uma ou mais enzimas na compo- sição são encapsuladas, por exemplo, encapsuladas em lipídeo.
Em outras aplicações, variações em excipientes, pH, inibidores de enzima, etc, podem ' ser empregadas para auxiliar na estabilização das enzimas.
Técnicas de estabilização apropriadas vão depender da aplicação pretendida para a com- ] posição (por exemplo, antibiótico versus detergente), da via de adminis- tração, da forma da composição, do sítio de aplicação/atividade enzimática pretendida, e outros fatores, e podem ser determinadas por aqueles versa- dos na técnica.
Certos estabilizadores de atividade de enzima úteis incluem compostos que proveem uma fonte de cálcio livre em uma solução tal como, por exemplo, sais de cálcio; alqguila ou alcoóis ramificados tais como, por exemplo, etanol e álcool isopropílico; alcanolaminas tal como, por exemplo, trietanolamina; ácidos, tais como ácidos orgânicos; e misturas de destilados de petróleo.
Em certas modalidades, um estabilizador de atividade de enzima pode ser uma composição selecionada de (1) composições conhecidas serem eficazes na estabilização de enzimas em soluções aquosas líquidas, incluindo compostos e sistemas de estabilização de enzima, (2) “inibidores de micela” selecionados e misturas de (1) e (2). Em algumas modalidades, o estabilizador de atividade é uma concentração adequada de ânions de boro.
Em alguns casos, o estabilizador de atividade é solvatado em um poliol e pode ser combinado com sinergistas ou adjuvantes de estabilização de enzima formando um sistema de estabilização de enzima. “Inibidores de | micela” preferidos incluem espécies conhecidas modificar bem como inibir formação de micela e podem ser selecionados de solventes miscíveis em água tais como C;-Cs alcanóis, Cy-Cs dióis, C2>-C>24 alquileno glicol éteres, . alquileno glicol alquil éteres e misturas dos mesmos. Um inibidor de micela altamente preferido é di-(propileno glico!) metil éter (“DPM”) e seus análogos que modificam a formação de micela.
- Um exemplo de um “sistema de estabilização de enzima” é um composto de boro (por exemplo, ácido bórico) que no passado foi usado sozinho ou com outros adjuvantes ou sinergistas selecionados (por exemplo, compostos amino polifuncionais, antioxidantes, etc) para proteger enzimas proteolíticas e outras em armazenamento e em vários produtos. ' Um estabilizador de atividade pode ser escolhido para substan- cialmente minimizar a Concentração Inibidora Mínima (“MIC”) de enzima i digestiva na formulação. MIC é uma medida da concentração mínima do biocida que tem sucesso em prevenir crescimento bacteriano em uma cultura durante um período de tempo específico, por exemplo, 24 horas. Detalhes do teste de MIC são mostrados em Bailey & Scott, “Diagnostic Microbiology”, 8º edição, 1990, na página 177. Em algumas modalidades, uma composição descrita aqui pode serrevestida com uma variedade de revestimentos ou naturais ou sintéticos, por exemplo, para prover liberação cronometrada das enzimas, para prover mascaramento de sabor ou odor ou para estabilizar as enzimas. Prepa- rações de enzima revestidas, incluindo composições de enzima revestidas com lipídeo ou encapsuladas com lipídeo, compreendendo uma ou mais enzimas digestivas úteis para os métodos e composições descritos aqui, são descritas na U.S. No. de Série 12/386.051 depositada em 13 de abril de 2009, incorporada aqui a título de referência em sua totalidade. Tais prepa- rações revestidas podem prover características desejadas, incluindo maior estabilidade em prateleira, aerossolização reduzida de formulações em pó ou sólidas, mascaramento de sabor e gosto, estabilização de enzima e liberação retardada ou cronometrada das enzimas. Outros aditivos para inclusão nas composições descritas aqui | podem ser determinados por aqueles versados na técnica e serão baseados em várias características, incluindo aplicação pretendida, por exemplo, aplicações humanas versus veterinárias; perfil de liberação desejado; farma- “ cocinética desejada; segurança; estabilidade; e características físicas (chei- ro, cor, gosto, fulgor, aerossolização). Ingredientes de formulação, excipi- entes, ligantes, agentes de volume, flavorizantes, corantes e etc, adequados “ podem ser determinados e avaliados através de métodos conhecidos daque- les versados na técnica, Composições farmacêuticas e Antibióticos para Uso Huma- noou Veterinário As composições descritas aqui podem ser formuladas como ' composições farmacêuticas, por exemplo, podem incluir uma composição conforme anteriormente descrito formulada com um ou mais transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas são úteis para tratamento ou prevenção de infecções por S. aureus em humanos e outros animais, tais como mamíferos (por exemplo, vacas, cava- los, porcos, ovelha, cabra, macaco, gatos, cachorros, camundongos, ratos) e aves (galinhas perus, patos, gansos). Uma composição farmacêutica para tratamento de infecções por S. aureus pode ser também referida aqui como um antibiótico ou uma composição antibiótica.
A susceptibilidade de S. aureus, incluindo MRSA e VRSA, a uma composição antibiótica descrita aqui pode ser determinada através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica. Um procedimento rápido usa discos de papel filtro comerciais que foram impregnados com uma quantidade específica da composição antibiótica. Esses discos são postos na superfície de placas de ágar que receberam camadas de uma cultura de S. aureus sendo testada, e as placas são observadas quanto a zonas de inibição de crescimento. O teste de susceptibilidade de diluição de caldo envolve preparação de tubos de teste contendo diluições seriais da com- posiçãoem meio de cultura líquido, então inoculação do organismo sendo testado nos tubos. A concentração mais baixa de fármaco que inibe cres- cimento das bactérias após um período de incubação adequado é relatada | como a concentração inibidora mínima (MIC).
A resistência ou susceptibilidade de S. aureus a um antibiótico descrito aqui pode ser determinada com base no resultado clínico, isto é, se - administração deste antibiótico a um indivíduo infectado por esse organismo vai curar com sucesso o indivíduo. Alternativamente, para facilitar a identificação de resistência ou susceptibilidade a antibiótico usando resulta- - dos de teste in vitro, o National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) formulou padrões para susceptibilidade a antibiótico que rela- cionam resultado clínico com determinações in vitro da concentração inibi- doramínima de antibiótico.
Administração das presentes composições farmacêuticas pode 7 ser através de qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que servem utilidades similares incluindo, mas não limitado a, oral- ' mente, subcutaneamente, intravenosamente, intranasalmente, topicamente, transdermalmente, transmucosalmente, intraperitonealmente, intramuscular- mente, intrapulmonarmente, vaginalmente, retalmente ou intraocularmente. Administrações transmucosal, tópica e parenteral, por exemplo, são comuns em tratamento de indicações de infecção por S. aureus.
Nas composições farmacêuticas, concentrações eficazes de uma ou mais enzimas digestivas são misturadas com um excipiente ou transportador farmacêutico adequado. As concentrações das enzimas diges- tivas nas composições são eficazes para administração de uma quantidade, quando da administração, que é útil na redução ou erradicação de bactérias S. aureus elou tratar ou melhorar um ou mais dos sintomas associados com infecçãoporS. aureus.
Composições antibióticas podem ser formuladas para adminis- tração de dosagem única. Para formular uma composição, a fração em peso de enzimas digestivas é dissolvida, suspensa, dispersa ou então misturada em um transportador selecionado em uma concentração eficaz de maneira queas bactériassão reduzidas ou erradicadas, a condição tratada é aliviada ou um ou mais sintomas são melhorados.
As enzimas digestivas estão incluídas no transportador farma- | ceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamente útil na ausência de efeitos colaterais indesejáveis no paciente tratado. A concentração terapeuticamente eficaz pode ser - determinada empiricamente através de teste das enzimas digestivas in vitro einvivo, e então extrapolada dela para dosagens para humanos.
A concentração de enzimas digestivas na composição farma- í cêutica vai depender das taxas de absorção, inativação e excreção das enzimas, das características físico-químicas das enzimas, do programa de dosagem, da forma de dosagem e da quantidade administrada bem como outrosfatores conhecidos daqueles versados na técnica.
A composição farmacêutica pode ser administrada de uma vez ' ou pode ser dividida em várias doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. É compreendido que a dosagem precisa e a duração do ] tratamento são uma função da doença sendo tratada e podem ser determi- nadas empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou através de extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser notado que valores de concentração e dosagem podem também variar com a severida- de da condição a ser aliviada. Deve ser ainda compreendido que para qual- quer indivíduo particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade indivídual e o julga- mento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administra- ção das composições, e que as faixas de concentração mostradas aqui são exemplares apenas e não pretendem limitar o escopo ou prática das compo- sições reivindicadas.
Quando da mistura ou adição das enzimas digestivas, a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, gel, pó, emulsão ou similar. A forma da mistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade das enzimas digestivas no carreador ou veículo selecionado.
As composições pretendidas para uso farmacêutico podem ser administradas como produtos cristalinos ou amorfos. Composições farma- ceuticamente aceitáveis incluem formas de dosagem sólidas, semissólidas, | líquidas, gel, pó e aerossol tais como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pastilhas, pulverizadores, pós, líquidos, suspensões, emulsões, géis, supositórios, aerossóis ou similar. Elas podem ser obtidas, por exemplo, - como películas através de métodos tal como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, secagem por pulverização ou secagem por evaporação. Secagem por micro-ondas ou radiofrequência pode ser usada “ para este propósito. As composições podem ser também administradas em formas de dosagem de liberação sustentada ou controlada, incluindo inje- ções depósito, bombas osmóticas, pílulas, revestimentos especializados (por exemplo, revestimentos entéricos), em formas de dosagem oral, emplastros transdermais (incluindo eletrotransporte), e similar, para administração pro- ' longada e/ou cronometrada, pulsada, em uma taxa predeterminada. Em algumas modalidades, as composições são providas em formas de dosagem unitárias adequadas para administração única de uma dose precisa.
As composições podem ser administradas ou sozinhas ou mais tipicamente em combinação com um transportador, excipiente ou similar farmaceuticamente aceitável. O termo “excipiente” é usado aqui para des- crever qualquer ingrediente outro que não o(s) composto(s) (enzimas) usado(s) na composição. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, trocadores de (on, alumina, estearato de alumina, lecitina, sistemas de administração de fármaco autoemulsificantes (SEDDS) tais como succinato de d-a-tocoferol polietileno glicol 1000, tensoativos usados em formas de dosagem farmacêuticas tais como Tweens ou outras matrizes de administração polimérica similares, proteínas do soro, tal como albumina do soro, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido ascórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissiicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetil celulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno- polioxipropileno e gordura de lã. Ciclodextrina tais como a-, B- e y-ciclodextri- | nas, ou derivados quimicamente modificados tais como hidroxialquilciclodex- trinas, incluindo 2 e 3 hidroxipropil-b-ciclodextrinas, ou outros derivados solu- bilizados podem ser também vantajosamente usados para aumentar a . administração de composições descritas aqui. Métodos atuais de preparação detaisformas de dosagem são conhecidos, ou serão aparentes, daqueles versados nesta técnica; por exemplo, vide Remington: The Science and - Practice of Pharmacy, 21º Edição (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
Em uma modalidade preferida, as composições tomarão a forma de uma forma de dosagem unitária tal como uma pílula ou comprimido e entãoa composição pode conter, junto com o ingrediente ativo, um diluente tal como lactose, sacarose, fosfato dicálcio ou similar; um lubrificante tal 7 como estearato de magnésio ou similar e um ligante tal como amido, goma acácia, polivinilpirrolidona, gelatina, celulose, derivados de celulose ou simi- lar. Em outra forma de dosagem sólida, um pó, solução ou suspensão (por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos) é encapsulado em uma cápsula de gelatina. Formas de dosagem unitária onde dois ou mais ingredientes são fisicamente separados são também compre- endidas, por exemplo, cápsulas com grânulos de enzima(s) e grânulos de outros ingredientes; comprimidos de duas camadas; cápsulas de gel de dois compartimentos, etc.
Composições farmaceuticamente administráveis líquidas podem, por exemplo, ser preparadas através de dissolução, dispersão, etc, de uma ou mais enzimas digestivas e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um transportador (por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol ou similar) para formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica pode também conter quantidades pequenas de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umec- tantes, agentes emulsificantes, agentes de solubilização, agentes de tampo- namento do pH e similar (por exemplo, acetato de sódio, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato sorbitano; acetato de trietanolamina; oleato de trietanolamina e similar). Injetáveis podem ser preparados de for- mas convencionais, ou como soluções ou suspensões líquidas, como emul- | sões ou em formas sólidas adequadas para dissolução ou suspensão em líquido antes da injeção.
Composições sólidas podem ser providas em vários tipos de for- . mas de dosagem diferentes, dependendo das propriedades físico-químicas das enzimas, da taxa de dissolução desejada, considerações de custo e ' outros critérios.
Em uma das modalidades, a composição sólida é uma uni- - dade única.
Isto implica que uma dose unitária do fármaco é compreendida em uma forma ou artigo sólido fisicamente moldado, único.
Em outras pala- vras, a composição sólida é coerente, que está em contraste com uma forma dedosagem unitária múltipla, onde as unidades são incoerentes.
Exemplos de unidades únicas que podem ser usadas como ' formas de dosagem para a composição sólida incluem comprimidos, tais como comprimidos prensados, unidades tipo película, unidades tipo folha, wafers, unidades de matriz liofiizada e similar.
Em uma modalidade, a composição sólida é uma forma liofilizada altamente porosa.
Tais liofilizatos, algumas vezes também chamados wafers ou comprimidos liofilizados, são particularmente úteis pela sua desintegração rápida, que também permite a dissolução rápida do composto ativo.
Por outro lado, para algumas aplicações a composição sólida pode ser também formada como uma forma de dosagem unitária múltipla.
Exemplos de unidades múltiplas são pós, pulverizadores, grânulos, mi- cropartículas, microcápsulas, péletes, contas, pós liofilizados e similar.
Em uma modalidade, a composição sólida é pó liofilizado.
Tal sistema liofilizado disperso compreende uma multiplicidade de partículas em pó, e devido ao processo de liofiização usado na formação do pó, cada partícula tem uma microestrutura porosa, irregular, através da qual o pó é capaz de absorver água muito rapidamente, resultando em dissolução rápida.
Em outra mo- dalidade, a composição sólida é uma formulação para pulverizador.
Outro tipo de sistemas multipartícula que é também capaz de obter dissolução de fármaco rápida é aquele de pós, grânulos ou péletes de excipientes solúveis em água que são revestidos com os ingredientes da composição (por exemplo, enzimas), de maneira que as enzimas estão loca- | lizadas na superfície externa das partículas individuais. Neste tipo de sistema, o excipiente de peso molecular baixo solúvel em água é útil para preparação dos núcleos de tais partículas revestidas, que podem ser . subsequentemente revestidos com uma composição de revestimento com- preendendo a(s) enzima(s) e, preferivelmente, um ou mais excipientes adi- ' cionais, tal como um ligante, um formador de poro, um sacarídeo, um álcool - de açúcar, um polímero de formação de película, um plastificante ou outros excipientes usados em composições de revestimento farmacêuticas.
— Dosagens apropriadas para tratamento ou prevenção de infec- çõesporsS. aureus vão depender do paciente (espécie, idade, peso, saúde), a severidade da doença, a linhagem da S. aureus presente, o tipo de formu- ' lação (por exemplo, líquido ou unguento) e outros fatores conhecidos daque- les versados comuns na técnica. Deve ser notado que concentrações e valores de dosagem podem variar com a severidade da condição a ser aliviada. Deve ser ainda compreendido que para qualquer paciente parti- cular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compre- ende por dose: amilases de a partir de cerca de 10.000 a cerca de 60.000 U.S.P., incluindo 10.000, 15.000, 20.000, 25.000, 30.000, 35.000, 40.000,
45.000, 50.000, 55.000 e 60.000 U.S.P. junto com todos os valores entre eles, proteases de a partir de cerca de 10.000 a cerca de 70.000 U.S.P., incluindo 10.000, 15.000, 20.000, 25.000, 30.000, 35.000, 40.000, 45.0000,
50.000, 55.000, 60.000, 65.000 e 70.000, junto com todos os valores entre eles, e lipases de a partir de cerca de 4.000 a cerca de 30.000 U.S.P., incluindo 4.000, 5.000, 10.000, 15.000, 20.000, 25.000 e 30.000, junto com todos os valores entre eles. Uma composição farmacêutica pode incluir um ou mais de: quimiotripsina de a partir de cerca de 2 a cerca de 5 mg e incluindo 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 e 5,0 mg, junto com todos os valores entre eles; tripsina de a partir de cerca de 60 a cerca de 100 mg incluindo 50, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 e 100 mg, incluindo todos os valores entre eles; | papaína de a partir de cerca de 3.000 a cerca de 10.000 unidades U.S.P. incluindo 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000 e 10.000 U.S.P., junto com todos os valores entre eles; e papaia de a partir de cerca de 30 a ' cerca de 60 mg, incluindo 30, 35, 40, 45, 50, 55 e 60 mg, junto com todos os valores entre eles. ' Informação adicional sobre formas de dosagem particulares das - composições é provida abaixo. 1 Composições para administração oral Formas de dosagem farmacêutica oral são sólidas, gel ou líquido.
As formas de dosagem sólidas são comprimidos, cápsulas, grânulos e pós brutos.
Tipos de comprimidos orais incluem pastilhas e comprimidos ' mastigáveis, prensados, que podem ser revestidos de modo entérico, reves- tidos com açúcar ou revestidos com película.
As cápsulas podem ser cápsulas duras ou moles, enquanto grânulos e pós podem ser providos em forma não efervescente ou efervescente com a combinação de outros ingredientes conhecidos daqueles versados na técnica. a.
Composições sólidas para administração oral Em certas modalidades, as formulações são formas de dosagem sólidas, em uma modalidade, cápsulas ou comprimidos.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e similar podem conter um ou mais dos ingre- dientes que seguem ou compostos de uma natureza similar: um ligante; um lubrificante; um diluente; um glidante; um agente de desintegração; um agente de coloração; um agente adoçante; um agente saborizante; um agente umectante; um revestimento emético; e um revestimento de película.
Exemplos de ligantes incluem celulose microcristalina, goma tragacanto, solução de glicose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, melaço, poli- vinilpirrolidona, povidonas, crospovidonas, sacarose e pasta de amido.
Lubri- ficantes incluem talco, amido, estearato de magnésio ou cálcio, licopódio e ácido esteárico.
Diluentes incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, caulim, sal, manitol e fosfato dicálcio.
Glidantes incluem, mas não estão limitados a, dióxido de silício coloidal, agentes de desintegração incluem croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio, ácido algínico, amido de | milho, amido de batata, bentonita, metilcelulose, ágar e carboximetilcelulose. Agentes de coloração incluem, por exemplo, qualquer um dos corantes FD e C solúveis em água certificados aprovados, misturas dos mesmos, e ' corantes FD e C insolúveis em água suspensos em hidrato de alumina. Agentes adoçantes incluem sacarose, lactose, manitol e agentes adoçantes ' artificiais tal como sacarina e qualquer número de saborizantes secos por - pulverização. Agentes saborizantes incluem sabores naturais extraídos de plantas tais como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável, tal como, mas não limitado a, hortelã e salicilato de metila. Agentes umectantes incluem monoestearato de propileno glicol, mono-oleato sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e lauril éter de ' polioxietileno. Revestimentos eméticos incluem ácidos graxos, gorduras, ceras, shellac, shellac amoniado e ftalato de acetato de celulose. Revesti- mentos de película incluem hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietileno glicol 4000 e ftalato de acetato de celulose.
As enzimas digestivas poderiam ser provídas em uma compo- sição que as protege do ambiente ácido do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada em um revestimento entérico que mantém sua integridade no estômago e libera as enzimas digestivas no intestino. À composição pode também ser formulada em combinação com um antiácido ou outro ingrediente similar.
Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter em adição a material do tipo acima, um transportador líquido tal como um óleo graxo. Ainda, formas de unidade de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosa- gem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. As enzimas digestivas podem também ser administradas como um componente de um elixir, suspensão, xarope, wafer, pulverizador, goma mastigável ou similar. Um xarope pode conter, em adição às enzimas digestivas ativas, sacarose como um agente adoçante e certos conservantes, corantes e corantes e sabores.
As enzimas digestivas podem ser também misturadas com | outros materiais ativos que não prejudiquem a ação desejada ou com materiais que suplementem a ação desejada, tais como antiácidos, blo- queadores de H, e diuréticos.
Concentrações mais altas, até cerca de 98% . em peso das enzimas digestivas, podem ser incluídas.
Em todas as modalidades, formulações de comprimidos e ' cápsulas podem ser revestidas como conhecido por aqueles versados na - técnica a fim de modificar ou sustentar a dissolução das enzimas digestivas.
Desta maneira, por exemplo, elas podem ser revestidas com um revesti- mento entericamente digestível convencional, tais como fenilsalicilato, ceras eftalatode acetato de celulose. b.
Composições líquidas para administração oral ' Formas de dosagem oral líquidas incluem soluções, emulsões, suspensões aquosas, soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes.
Soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xaropes.
Emulsões são ou óleo-em-água ou água-em-óleo.
Elixires são preparações claras, adoçadas, hidroalcoólicas.
Transportadores farmaceuticamente aceitáveis usados em elixires incluem solventes.
Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e podem conter um conservante.
Uma emulsão é um sistema de duas fases onde um líquido é disperso na forma de glóbulos pequenos em outro líquido.
Transportadores farmaceuticamente usados em emulsões são líquidos não aquosos, agentes emulsificantes e conservantes.
Suspensões usam agentes de suspensão e conservantes farmaceutica- mente aceitáveis.
Substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos não efervescentes, a serem reconstituídas em uma forma de dosa- gem oral líquida, incluem diluentes, adoçantes e agentes umectantes.
Subs- tâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos efervescentes, a serem reconstituídas em uma forma de dosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.
Agentes de coloração e saborizantes são usados em todas as formas de dosagem acima. ' Solventes incluem glicerina, sorbitol, etileno glicol e xarope. |
Exemplos de conservantes incluem glicerina, metila e propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sódio e álcool. Exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. ' Exemplos de agentes emulsificantes incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita e tensoativos tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitano. ' Agentes de suspensão incluem carboximetilcelulose de sódio, pectina, - tragacanto, Veegum e acácia. Agentes adoçantes incluem sacarose, xaro- pes, glicerina e agentes adoçantes artificiais tal como sacarina. Agentes umectantes incluem monoestearato de propileno glicol, mono-oleato sorbi- tano, monolaurato de dietileno glicol e lauril éter de polioxietileno. Ácidos orgânicos incluem ácidos cítrico e tartárico. Fontes de dióxido de carbono " incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Agentes de coloração incluem qualquer um dos corantes FD e C solúveis em água certificados aprovados e misturas dos mesmos. Agentes saborizantes incluem sabores naturais extraídos de plantas tais como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de gosto agradável.
Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão, em, por exemplo, carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos, é em uma modalidade encapsulada em uma cápsula de gelatina. Tais solu- ções ea preparação e encapsulação das mesmas, são reveladas nas Patentes U.S. Nos. 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. Para uma forma de dosagem líquida, a solução, por exemplo, em um polietileno glicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um transportador líquido farma- ceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser facilmente medida para administração.
Alternativamente, formulações orais líquidas ou semissólidas po- dem ser preparadas através da dissolução ou dispersão das enzimas diges- tivas em óleos vegetais, glicóis, triglicerídeos, ésteres de propileno glicol (por exemplo, carbonato de propileno), e outros tais transportadores, e encapsu- lação dessas soluções ou suspensões em cascas de cápsula de gelatina dura ou macia. Outras formulações úteis incluem aquelas mostradas nas Patentes U.S. Nos. RE28.819 e 4.358.603. Em suma, tais formulações | incluem, mas não estão limitadas a, aquelas contendo enzimas digestivas providas aqui, um mono ou polialquileno glicol dialquilado, incluindo, mas não limitado a, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietileno ' glicol-350-dimetil éter, polietileno glicol-550-dimetil éter, polietileno glicol- 750-dimetil éter onde 350, 550 e 750 referem-se ao peso molecular médio ' aproximado do polietileno glicol e um ou mais antioxidantes, tal como « hidroxitolueno butilado (NHT), hidroxianiso! butilado (BHA), galato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônico eseusésteres e ditiocarbamatos. Outras formulações incluem, mas não estão limitadas a, solu- ' ções alcoólicas aquosas incluindo um acetal farmaceuticamente aceitável. Alcoóis usados nessas formulações são quaisquer solventes miscíveis em água farmaceuticamente aceitáveis tendo um ou mais grupos hidroxila, incluindo, mas não limitado a, propileno glicol e etanol. Acetais incluem, mas não estão limitados a, di(alquil)acetais inferiores de aldeídos de alquila inferiores tal como acetaldeído dietil acetal.
2. Soluções e emulsões injetáveis Administração parenteral, em uma modalidade caracterizada por injeção, ou subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente, é também compreendida aqui. Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, ou como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção ou como emulsões. As soluções e emulsões injetáveis podem também conter um ou mais excipientes. Excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol ou etanol. Ainda, se desejado, as composições far- macêuticas a serem administradas podem também conter quantidades pequenas de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umec- tantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento do pH, estabilizadores, aumentadores de solubilidade e outros agentes do tipo, tais como, por exemplo, acetato de sódio, mono-oleato sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas. |
Implante de um sistema de liberação lenta ou liberação : sustentada, de maneira que um nível constante de dosagem é mantido (vide, por exemplo, Patente U.S. No. 3.710.795), é também compreendido aqui.
' Em suma, enzimas digestivas providas aqui são dispersas em uma matriz interna sólida, por exemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloreto | de polivinila plastificado ou não plastíficado, náilon plastificado, polietile- - notereftalato plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanas, copolímeros de carbonato de silicone, polí- meros hidrofílicos tais como hidrogéis de ésteres de ácidos acrílico e meta- crílico, colágeno, álcool de polivinila reticulado e acetato de polivinila parcial- ' mente hidrolisado reticulado, que é circundando por uma membrana polimé- rica extema, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etile- no/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros de etile- no/acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetil siloxanas, borracha neoprene, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionô- mero tereftalato de polietileno, borracha de butila, borrachas de epiclo- roidrina, copolímero de etileno/álcoo! de vinila, terpolímero de etileno/acetato de vinila/fálcool de vinila e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolú- vel em fluidos corporais. As enzimas digestivas difundem através da mem- brana polimérica externa em uma etapa de controle da taxa de liberação. À porcentagem das enzimas digestivas contidas em tais composições parente- rais é altamente dependente da sua natureza específica, bem como a atividade da enzima digestiva ou sua mistura e as necessidades do indiví- duo.
Administração parenteral das composições inclui administrações intravenosas, subcutâneas e intramusculares, Preparações para adminis- tração parenteral incluem soluções estéreis prontas para injeção, produtos solúveis secos estéreis, tais como pós-liofilizados, prontos para serem combinados com um solvente um pouco antes do uso, incluindo comprimi- dos hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos inso- | lúveis secos estéreis prontos para serem combinados com um veículo um pouco antes do uso e emulsões estéreis.
As soluções podem ser ou aquo-
i Sas ou não aquosas. " Se administrados intravenosamente, transportadores adequados incluem solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato " (PBS) e soluções contendo agentes de espessamento e solubilizantes, tais - como glicose, polietileno glicol e polipropileno glicol e misturas dos mesmos.
Transportadores farmaceuticamente aceitáveis usados em pre- parações parenterais incluem veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anes- tésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes emulsificantes, ' agentes de sequestro ou de quelação e outras substâncias farmaceuti-
camente aceitáveis.
Exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose Isotônica, Injeção de Água Estéril, Dextrose e Injeção de Ringer Lactada.
Veículos parenterais não aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de sésamo e óleo de amendoim.
Agentes antimicro- bianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem ser adicio- nadosa preparações parenterais embaladas em recipientes de dose múltipla que incluem fenóis e cresóis, mercuriais, álcool de benzila, clorobutanol, ésteres do ácido p-hidroxibenzoico de metila e propila, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio.
Agentes isotônicos incluem cloreto de sódio e dextrose.
Tampões incluem fosfato e citrato.
Antioxidantes incluem bissulfato de sódio.
Anestésicos locais incluem cloridrato de procaína.
Agentes de suspensão e dispersão incluem carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona.
Agentes emulsificantes incluem Polysorbato 80 (TWEENº 80). Um agente sequestrante ou de que- lação de íons de metal incluem EDTA.
Carreadores farmacêuticos também incluem álcool de etila, polietileno glicol e propileno glicol para veículos miscíveis em água; e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido láctico para ajuste do pH. |
As preparações parenterais de dose unitária são embaladas em uma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas as prepa- l rações para administração parenteral devem ser estéreis, como é conhecido 7 e praticado na técnica. Ilustrativamente, infusão intravenosa ou intra-arterial de uma ' solução aquosa estéril contendo enzimas digestivas é um modo de admi- J nistração eficaz. Outra modalidade é uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa estéril contendo enzimas digestivas que podem ser injetadas confor- me necessário para produzir o efeito farmacológico desejado.
Injetáveis são projetados para administrações local e sistêmica. Em uma modalidade, uma dosagem terapeuticamente eficaz é formulada ' para conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p a cerca de 90% p/p ou mais, em certas modalidades mais de 1% p/p, das enzimas digestivas para o(s) tecido(s) tratado(s).
As enzimas digestivas podem ser suspensas em forma microni- zada ou outra adequada ou podem ser derivatizadas para produzir um produto ativo mais solúvel. A forma da mistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade das enzimas digestivas no transportador ou veículo selecionado. A concentração eficaz é suficiente para melhora dos sintomas da condição e pode ser empiricamente determinada.
3. Pós-liofilizados De interesse aqui são também pós-liofilizados, que podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras mistu- ras. Eles podem também ser reconstituídos e formulados como sólidos ou géis.
O pó estéril, liofilizado, é preparado dissolvendo enzimas diges- tivas conforme aqui provido em um solvente adequado. O solvente pode conter um excipiente que melhore a estabilidade ou outro componente far- —macológico do pó ou solução reconstituída, preparado a partir do pó. Exci- pientes que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a, dextrose, sorbitol, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose, sacarose ou outro | agente adequado. O solvente pode também conter um tampão, tal como citrato, fosfato de sódio ou potássio ou outro tampão conhecido daqueles de habilidade na técnica, em uma modalidade, pH por volta de neutro. Filtragem ' estéril subsequente da solução seguido por liofilização sob condições padrão conhecidas daqueles versados na técnica provê a formulação desejada. Em " uma modalidade, a solução resultante será dividida em frascos para liofili- - zação. Cada frasco vai conter uma dosagem única ou dosagens múltiplas das enzimas digestivas. O pó liofilizado pode ser armazenado sob condições apropriadas, tal como em cerca de 4ºC até a temperatura ambiente. Reconstituição deste pó liofiizado com água para injeção provê uma formulação para uso em administração parenteral. Para reconstituição, ' o pó liofilizado é adicionado à água estéril ou outro transportador adequado. A quantidade precisa depende das enzimas digestivas selecionadas. Tal quantidade pode ser empiricamente determinada.
4. Administração tópica Misturas tópicas podem ser preparadas conforme descrito para administrações local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsões ou similar e são formuladas como cremes, géis, unguentos, emulsões, pós, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, bandagens, embplastros dérmicos ou quaisquer formulações adequadas para adminis- tração tópica. As enzimas digestivas podem ser formuladas como aerossóis para aplicações tópicas, tal como através de inalação (vide, por exemplo, Patentes US. Nos. 4.044.126, 4.414.209 e 4.364.923, que descrevem aerossóis para administração de um esteroide útil para tratamento de doenças inflamatórias, particularmente asma). Essas formulações para administração ao trato respiratório podem estar na forma de um aerossol ou solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, sozinho ou em combinação com um transportador inerte tal como lactose. Em tal caso, as partículas da formulação vão, em uma modalidade, ter diâmetros de menos do que 50 mícrons, em uma modalidade menos do que |
10 mícrons.
: As enzimas digestivas podem ser formuladas para aplicação local ou tópica, tal como para aplicação tópica à pele e membranas da ' mucosa, tal como no olho, na forma de géis, cremes e loções e para apli- cação ao olho ou para aplicação intracisternal ou intraespinhal. Adminis- ] tração tópica é compreendida para administração transdermal e também - para administração aos olhos ou mucosa ou para terapias de inalação. Soluções nasais das enzimas digestivas sozinhas ou em combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser também admi- nistradas.
Essas soluções, particularmente aquelas pretendidas para uso ' oftálmico, podem ser formuladas como soluções isotônicas 0,01%-10%, pH de cerca de 5-7, com sais apropriados.
i Pós podem ser formados com o auxílio de qualquer base de pó adequada, por exemplo, talco, lactose, amido e similar. Soluções podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa e podem incluir um ou mais agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de solubilização e similar. Géis tópicos são preparados usando polímeros tendo peso mole- cular e nível de concentração eficazes para formar uma solução viscosa ou gel coloidal de uma solução ou suspensão aquosa ou não aquosa de enzimas digestivas. Polímeros a partir dos quais géis tópicos podem ser pre- parados incluem polifosfoésteres, polietileno glicóis, ácidos poli(lácticos) de peso molecular alto, hidroxipropil celulose, quitosana, poliestireno sulfonatos e similar.
Unguentos, cremes e loções são formulados, por exemplo, com uma base aquosa ou oleosa e adição de um agente de espessamento adequado, agente de geleificação, agente de estabilização, agente emul- sificante, agente de dispersão, agente de suspensão ou agente de regu- lagem de consistência ou similar. Bases incluem água, um álcool ou um óleo, tal como parafina líquida, óleo mineral ou óleo vegetal, tal como óleo de amendoim ou rícino. Agentes de espessamento que podem ser usados de acordo com a natureza da base incluem parafina macia, estearato de | alumínio, álcool de cetoestearila, propileno glicol, polietileno glicóis, polifos- : foésteres, ácidos poli(lácticos), hidroxietil celuloses, hidroxipropil celuloses, gomas de celulose, polímeros de acrilato, agentes de geleificação hidrofí- ' licos, quitosana, sulfonato de poliestireno, petrolato, gordura de lã, lanolina hidrogenada, cera de abelha e similar.
' Os unguentos, pastas, cremes, géis e loções podem também . conter excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonita, ácido silícico, talco, óxido de zinco e misturas dos mesmos. Pós e sprays podem também conter excipientes tais como ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou ' misturas dessas substâncias. Soluções, suspensões ou dispersões podem ser convertidas em aerossóis ou sprays através de qualquer um dos meios i conhecidos rotineiramente usados para fabricação de aerossóis para aplicação tópica. Em geral, tais métodos compreendem pressurização ou provisão de um meio de pressurização de um recipiente de uma solução, suspensão ou dispersão, geralmente com um gás transportador inerte, e passagem do gás pressurizado através de um orifício pequeno. Sprays e aerossóis podem conter propelentes comuns, por exemplo, clorofluori- —drocarbonos ou hidrocarbonos voláteis não substituídos, tais como butano e propano.
Excipientes incluem compostos que promovem absorção pela pele, tal como sulfóxido de dimetila (DMSO), glicerídeos parciais de ácidos graxos, e similar, presentes em níveis de até cerca de 10% em peso do peso da fórmula total. Exemplos de glicerídeos de ácido graxo parciais incluem, mas não estão limitados a, IMWITOR 742 e IMWITOR 308 disponíveis da SASOL North America, Inc. de Houston, Tex. As formulações tópicas podem também incluir opcionalmente ingredientes inativos para melhorar a aceita- bilidade cosmética, incluíndo, mas não limitado a, umectantes, tensoativos, fragrâncias, agentes de coloração, emolientes, cargas e similar.
As composições tópicas podem também incluir outros agentes antibióticos, cujos exemplos incluem bacitracina, neomicina, polimixina, beta- | lactamas, incluindo penicilina, meticilina, moxalactama e cefalosporinas, tais : como cefaclor, cefadroxila, nafato de cefamandol, cefazolina, cefixima, cefitenazol, cefonioide, cefoperazona, ceforanida, cefotanme, cefotaxima, cefotetano, cefoxitina, proxetil de cefpodoxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefriaxona, cefuroxima, cefalexina, cefalosporina C, sal de sódio Ú de cefalosporina C, cefalotina, sal de sódio de cefalotina, di-hidrato de . cefalotina, cefapirina, cefradina, cefuroximeaxetila, loracarbefe e similar. Essencialmente qualquer agente anti-infectivo/antibiótico que seja eficaz quando aplicado topicamente pode ser usado. Desta maneira, os métodos da presente invenção para ambos o tratamento de infecções ativas e descolonização de populações de patógeno da pele incluem métodos onde ' enzimas digestivas são aplicadas singularmente ou em combinação, ou sem qualquer outro agente anti-infectivo ou pelo menos uma um outro agente | anti-infectivo.
As composições tópicas podem ser administradas diretamente através de polvilhamento de um pó, pulverização de um aerossol ou através de espalhamento de uma película de um unguento, creme, loção, solução ou gel à área desejada da pele usando as pontas dos dedos do paciente ou um cuidador ou outra aplicação tal como cotonete ou lenço. O produto pode ser primeiro aplicado à pele e espalhado com as pontas dos dedos ou um aplicador ou aplicado às pontas dos dedos e espalhado sobre a pele. As composições podem também opcionalmente ser primeiro revestidas na superfície de um aplicador tópico, tal como uma bandagem, cotonete, lenço tecido ou não tecido umedecido e similar, que é então aplicado à porção da peleparareceber a composição.
As composições tópicas da presente invenção podem ser prepa- radas com formulações de base que são essencialmente convencionais a um versado na técnica com relação aos ingredientes empregados, suas quantidades, e métodos de preparação, todos não requerem nenhuma descrição adicional. Composições tópicas de acordo com a presente inven- ção podem ser também preparadas como um creme ou loção com base em uma formulação de emulsão possuindo até agora atividade bactericida não | reconhecida, em adição à boa compatibilidade com a pele e propriedades de : cicatrização de ferida que é particularmente bem adequada para formulação com enzimas digestivas. ' Conforme acima discutido, a presente invenção não é limitada a formulações de creme ou loção tópicas. Formulações tópicas baseadas em : Sprays, névoas, aerossóis, loções, cremes, soluções aquosas ou não aquo- . sas ou líquidas, óleos, géis, unguentos, pastas, unguentos, emulsões e suspensões vão conter uma quantidade de enzimas digestivas, e opcional- mente um ou mais outros agentes anti-infectivos, em uma concentração total entre cerca de 0,125 e cerca de 10% em peso ou mais, reconhecendo novamente que dosagens ótimas podem diferir apenas em 0,05% em peso, ' de maneira que modalidades de creme e loção representativas vão incluir cada aumento de concentração de 0,05% em peso dentro desta faixa. As composições tópicas da presente invenção são usadas para tratar infecções de pele e infecções de ferida tais como feridas na superfície e feridas penetrantes. Feridas adequadas para tratamento incluem feridas em abrasões da pele, cortes na pele ou superfície, feridas de decúbito, queimaduras e cirúrgicas. As composições tópicas da presente invenção podem ser usadas também para descolonizar populações de bactérias S. aureus para prevenir secundárias, incluindo o pré-tratamento de áreas antes da cirurgia ou inserção do cateter.
Formulações de administração mucosal podem incluir enzimas digestivas conforme descrito aqui combinadas ou coordenadamente admi- nistradas com um transportador ou veículo adequado para administração —mucosal. Conforme aqui usado, o termo “transportador” significa uma carga, diluente ou material de encapsulação sólido ou líquido farmaceuticamente aceitável. Um transportador líquido contendo água pode conter aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de acidificação, agentes de alcalinização, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes de tamponamento, agentes de quelação, agentes de complexação, agentes de solubilização, umectantes, solventes, agentes de suspensão e/ou de aumen- to de viscosidade, agentes de tonicidade, agentes umectantes ou outros | materiais biocompatíveis.
Uma tabulação de ingredientes listados pelas : categorias acima pode ser encontrada no U.S.
Pharmacopoeia National Formulary, pp. 1857-1859, 1990. Alguns exemplos dos materiais que podem ' servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose de ; sódio, celulose de etila e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gela- tina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tal como propileno glicol; polióis tais como glicerina, sorbitol, manitol e " polietileno glicol; ésteres tal como oleato de etila e laurato de etila; ágar; — ———— -agentes de tamponamento-tal como hidróxido de magnésio e hidróxido de — —
l alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer, álcool de etila e soluções tampão de fosfato, bem como outras substâncias compatíveis não tóxicas usadas em formulações farma- cêuticas.
Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, agentes de saborização e de perfume, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições, de acordo com a vontade do formulador.
Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem antioxi- dantes solúveis em água tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similar; antioxi- dantes solíóveis em óleo tal como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa- tocoferol e similar; e agentes de quelação de metal tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamino tetra- acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similar.
A quantidade de enzimas digestivas que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem simples vai depender do modo de administração particular.
Formulações mucosais são geralmente estéreis, livres de partí-
| cula e estáveis para uso farmacêutico. Conforme aqui usado, o termo “livre : de partícula” significa uma formulação que satisfaz as necessidades das especificações da USP para soluções parenterais de volume pequeno. O ' termo “estável” significa uma formulação que satisfaz todas as especifi- cações químicas e físicas com relação à identidade, resistência, qualidade e ' pureza que foram estabelecidas de acordo com os princípios da Good - Manufacturing Practice, conforme mostrado por corpos reguladores governa- mentais apropriados.
Dentro das composições de administração mucosal, vários agentes de aumento de administração podem ser empregados com admi- nistração aumentada de enzimas digestivas na e em toda uma superfície ' mucosal. Conforme aqui usado, “agentes de aumento da administração mucosal” incluem agentes que aumentam a liberação ou solubilidade (por i exemplo, a partir de um veículo de administração de formulação), taxa de difusão, capacidade e momento de penetração, tempo de residência, esta- bilidade, meia-vida eficaz, níveis de concentração de pico ou sustentada, eliminação e outras características de administração mucosal desejadas (por exemplo, conforme medido no sítio de administração ou em um sítio-alvo de atividade selecionado tal como a corrente sanguínea ou sistema nervoso central) de enzimas digestivas ou outro(s) composto(s) biologicamente ativo(s). Aumento de administração mucosal pode então ocorrer através de qualquer um de uma variedade de mecanismos, por exemplo, através do aumento da difusão, transporte, persistência ou estabilidade das enzimas digestivas, aumento da fluidez da membrana, modulação da disponibilidade ou ação de cálcio e outros íons que regulam permeação intracelular ou | paracelular, solubilização de componentes da membrana mucosal (por exemplo, lipídeos), mudança dos níveis de sulfidrila de não proteina e pro- teina em tecidos mucosais, aumento do fluxo de água através da superfície mucosal, modulação da fisiologia juncional epitelial, redução da viscosidade de muco que reveste o epitélio mucosal, redução das taxas de eliminação mucociliar e outros mecanismos. Embora o mecanismo de promoção de absorção possa variar | com agentes de aumento de administração intranasal diferentes da inven- : ção, reagentes úteis neste contexto não vão afetar substancialmente adver- samente o tecido mucosal e serão selecionados de acordo com as , características físico-químicas das enzimas digestivas particulares ou outro agente ativo ou de aumento de administração. Neste contexto, agentes de ' aumento de administração que aumentam a penetração ou permeabilidade - de tecidos mucosais resultarão frequentemente em alguma alteração da barreira de permeabilidade de proteção da mucosa. Para que tais agentes de aumento de administração sejam de valor dentro da invenção, é geral- mente desejado que quaisquer mudanças significantes em permeabilidade da mucosa sejam reversíveis dentro de uma estrutura de tempo apropriada ' para a duração desejada de administração de fármaco. Ainda, não deve haver nenhuma toxidez cumulativa, substancial, nem quaisquer mudanças prejudiciais permanentes induzidas nas propriedades de barreira da mucosa comusoa longo prazo.
Em algumas modalidades, agentes de promoção de absorção para administração coordenada ou formulação combinatorial com as enzimas digestivas conforme aqui descrito são selecionados de moléculas hidrofílicas pequenas, incluindo, mas não limitado a, sulfóxido de dimetila (DMSO), dimetilformamida, etanol, propileno glicol e 2-pirrolidonas. Alternati- vamente, moléculas anfifáticas de cadeia longa, por exemplo, sulfóxido de desacetilmetila, azona, lauril sulfato de sódio, ácido oleico, e sais de bile, podem ser empregados para aumentar a penetração mucosal das enzimas digestivas. Em aspectos adicionais, tensoativos (por exemplo, polissorbatos) são empregados como compostos adjuntos, agentes de processamento ou aditivos de formulação para aumentar a administração intranasal das enzimas digestivas. Os agentes de aumento de penetração tipicamente inte- ragem ou nos grupos de cabeça polares ou nas regiões de cauda hidrofílicas de moléculas que compreendem a bicamada de lipídeo de células epiteliais revestindo a mucosa nasal (Barry, Pharmacology of the Skin, Vol. 1, pp. 121- 137, Shroot e outros, Eds., Karger, Basel, 1987; e Barry, J., Controlled Release 6:85-97, 1987). Interação nesses sítios pode ter o efeito de | rompimento do revestimento das moléculas de lipídeo, aumentando a fluidez : da bicamada, e facilitando o transporte das enzimas digestivas através da barreira mucosal.
Interação desses aumentadores de penetração com os ' grupos de cabeça polares pode também causar ou permitir que as regiões hidrofilicas de bicamadas adjacentes absorvam mais água e se separem, ] desta maneira abrindo o curso paracelular para transporte das enzimas - digestivas.
Em adição a esses efeitos, certos aumentadores podem ter efeitos diretos sobre as propriedades de volume das regiões aquosas da mucosa nasal.
Agentes tais como DMSO, polietileno glicol e etanol podem, se presentes em concentrações suficientemente altas em ambiente de administração (por exemplo, através da pré-administração ou incorporação : em uma formulação terapêutica), entrar na fase aquosa da mucosa e alterar suas propriedades de solubilização, deste modo aumentando a divisão das enzimas digestivas do veículo para a mucosa.
Agentes de aumento de administração mucosal adicionais que são úteis dentro da administração coordenada e métodos de processamento e formulações combinatoriais da invenção incluem, mas não estão limitados a, micelas mistas; enaminas; doadores de óxido nítrico (por exemplo, S- nitroso-N-acetil-DL-penicilamina, NOR1, NORA, que são preferivelmente co- administrados com um sequestrante de NO tal como carbóxi-PITO ou diclofenaco de sódio); salicilato de sódio; ésteres de glicerol de ácido acetoacético (por exemplo, gliceril-1,3-diacetoacetato ou 1,2-isopropilideno- glicerino-3-acetoacetato); e outros agentes de liberação-difusão ou promo- ção de penetração intra ou transepitelial que são fisiologicamente compa- tíveis para administração mucosal.
Outros agentes de promoção de absor- ção são selecionados de uma variedade de transportadores, bases e excipientes que aumentam a administração mucosal, estabilidade, atividade ou penetração trans-epitelial das enzimas digestivas.
Esses incluem, inter alia, derivados de ciclodextrina e B-ciclodextrina (por exemplo, 2-hidroxi- propil-B-ciclodextrina e heptacis(2,6-di-O-metil-B-ciclodextrina). Esses com- postos, opcionalmente conjugados com um ou mais dos ingredientes ativos e opcionalmente ainda formulados em uma base oleaginosa, aumentam a | biodisponibilidade nas formulações mucosais da invenção. Agentes de ' aumento da absorção adicionais adaptados para administração mucosal incluem ácidos graxos de cadeia média, incluíndo mono e diglicerídeos (por : exemplo, extratos de caprato de sódio de óleo de coco, Capmul) e trigli- cerídeos (por exemplo, amilodextrina, Estaram 299, Miglyol 810). º As composições terapêuticas e profiláticas mucosais podem ser - suplementadas com qualquer agente de promoção de penetração adequado que facilite a absorção, difusão ou penetração de enzimas digestivas através das barreiras mucosais. O promotor de penetração pode ser qualquer pro- motor que seja farmaceuticamente aceitável. Desta maneira, em aspectos mais detalhados da invenção são providas composições que incorporam um " ou mais agentes de promoção de penetração selecionados de derivados de . salicilato de sódio e ácido salicílico (por exemplo, salicilato de etila, salicilato de colina, salicilamida); aminoácidos e sais dos mesmos (por exemplo, áci- dos monoaminocarboxílicos tais como glicina, alanina, fenilalanina, prolina, hidroxiprolina; ácidos hidroxiamino tal como serina; aminoácidos ácidos tais como ácido aspártico, ácido glutâmico; e aminoácidos básicos tal como lisina — inclusive seus sais de metal alcalino ou metal alcalinoterroso); e ácidos N- acetilamino (N-acetilalanina, N-acetilfenilalanina, N-acetilserina, N-acetilgli- cina, N-acetilisina, ácido N-acetilglutâmico, N-acetilprolina, N-acetilidroxi- prolina, etc) e seus ais (sais de metal alcalino e sais de metal alcalinoterro- so). São também providas substâncias como agentes de promoção de penetração dentro dos métodos e composições da invenção que são geralmente usadas como emulsificantes (por exemplo, oleil fosfato de sódio, lauril fosfato de sódio, lauril sulfato de sódio, miristil sulfato de sódio, alquil éteres de polioxietileno, alquil ésteres de polioxietileno, etc), ácido caproico, ácido láctico, ácido málico e ácido cítrico e sais de metal alcalino dos mesmos, ácido pirrolidonacarboxílico, ésteres do ácido alquilpirrolidonacar- boxílico, N-alquilpirrolidonas, ésteres de acil prolina e similar.
5. Composições para outras vias de administração Outras vias de administração, tais como emplastros transder- mais, incluindo dispositivos iontoforéticos e eletroforéticos, e administração | retal, são também compreendidas aqui.
. Emplastros transdermais, incluindo dispositivos iontoforéticos e eletroforéticos, são bem conhecidos daqueles versados na técnica. Por Ú exemplo, tais emplastros são descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.267.983,
6.261.595, 6.256.533, 6.167.301, 6.024.975, 6.010.715, 5.985.317,
5.983.132, 5.948.433 e 5.860.957.
' Por exemplo, formas de dosagem farmacêuticas para adminis- tração retal são supositórios retais, cápsulas e comprimidos para efeito sistêmico. Supositórios retais usados aqui significam corpos sólidos para inserção no reto que derretem ou amolecem na temperatura do corpo liberando um ou mais ingredientes farmacologicamente ou terapeuticamente ' ativos. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em supositórios : retais são bases ou veículos e agentes para aumentar o ponto de fusão. Exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glice- rina-gelatina, carbowax (polioxietileno glicol) e misturas apropriadas de mo- no, di e triglicerídos de ácidos graxos. Combinações das várias bases podem ser usadas. Agentes para aumentar o ponto de fusão de supositórios incluem espermacete e cera. Supositórios retais podem ser preparados ou através do método de compressão ou através de moldagem. O peso de um supositório retal, em uma modalidade, é cerca de 2a 3 g.
Comprimidos e cápsulas para administração retal são fabricados usando à mesma substância farmaceuticamente aceitável e através dos mesmos métodos para as formulações para administração oral.
6. Formulações de Liberação Sustentada São também providas formulações de liberação sustentada para administrar as enzimas digestivas ao alvo desejado. É compreendido que os níveis das enzimas digestivas sejam mantidos durante um certo período de tempo conforme desejado e podem ser facilmente determinados por um versado na técnica. Tais formulações de liberação sustentada e/ou crono- metrada podem ser feitas através de meios de liberação sustentada de dispositivos de administração que são bem conhecidos daqueles versados na técnica, tais como aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 3.845.770; |
3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 4.710.384; 5.674.533; : 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556 e
5.733.566, cujos relatórios descritivos são aqui incorporados a título de ' referência. Essas composições farmacêuticas podem ser usadas para prover liberação lenta ou sustentada de uma ou mais enzimas digestivas usando, ' por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, outras matrizes de polímero, géis, * membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos em multica- mada, micropartículas, lipossomas, microesferas ou similar. Formulações de liberação sustentada adequadas conhecidas dos versados na técnica, incluindo aquelas descritas aqui, podem ser prontamente selecionadas para uso com as composições farmacêuticas providas aqui. Desta maneira, ' formas de dosagem unitária únicas adequadas para administração oral, tais como, mas não limitado a, comprimidos, cápsulas, cápsulas em gel, pasti- lhas, pós e similar, que são adaptadas para liberação sustentada são compreendidas aqui.
Em uma modalidade, a formulação de liberação sustentada contém um composto ativo tal como, mas não limitado a, celulose microcris- talina, maltodextrinas, etilcelulose e estearato de magnésio. Conforme acima descrito, todos os métodos conhecidos para encapsulação que sejam com- patíveis com propriedades das enzimas digestivas descritas são compre- endidos aqui. A formulação de liberação sustentada é encapsulada através de revestimento de partículas ou grânulos das composições farmacêuticas providas aqui com espessura variável de polímeros lentamente solúveis ou através de microencapsulação. Em uma modalidade, a formulação de libera- ção sustentada é encapsulada com um material de revestimento de espes- sura variável (por exemplo, cerca de 1 mícron a 200 mícrons) que permita a dissolução da composição farmacêutica cerca de 48 horas a cerca de 72 horas após administração a um mamífero. Em outra modalidade, o material de revestimento é um aditivo aprovado para alimento.
Em outra modalidade, a formulação de liberação sustentada é um dispositivo de dissolução de matriz que é preparado através da compres- são do fármaco com um transportador de polímero lentamente solúvel em | um comprimido. Em uma modalidade, as partículas revestidas têm uma faixa : de tamanho entre cerca de 0,1 a cerca de 300 mícrons, conforme descrito nas Patentes U.S. Nos. 4.710.384 e 5.354.556, que são aqui incorporadas a : título de referência em suas totalidades. Cada uma das partículas está na forma de uma micromatriz, com o ingrediente ativo uniformemente distribuí- do no polímero.
" As enzimas digestivas providas aqui podem ser formuladas como uma formulação de liberação sustentada e/ou cronometrada. Todos os produtos farmacêuticos de liberação sustentada têm um objetivo comum de melhorar a terapia de fámaco com relação àquela obtida pelas suas contrapartes não sustentadas. Idealmente, o uso de uma preparação de libe- ' ração sustentada otimamente projetada em tratamento médico é carac- terizado por um mínimo de enzimas digestivas sendo empregado para curar i ou controlar a condição. Vantagens de formulações de liberação sustentada podem incluir: 1) atividade prolongada da composição, 2) frequência de dosagem reduzida e 3) obediência maior do paciente. Ainda, formulações de liberação sustentada podem ser usadas para afetar o tempo de início de ação ou outras características, tais como níveis da composição no sangue, e então pode afetar a ocorrência de efeitos colaterais.
As formulações de liberação sustentada providas aqui são proje- tadas para inicialmente liberar uma quantidade da composição terapêutica que produza prontamente o efeito terapêutico desejado, e gradualmente e continuamente liberar outras quantidades de composição para manter este nível de efeito terapêutico durante um período de tempo prolongado. A fim demanter este nível constante no corpo, a composição terapêutica pode ser liberada da forma de dosagem em uma taxa que vai substituir a composição sendo metabolizada e excretada do corpo.
A liberação sustentada de um ingrediente ativo pode ser estimu- lada por vários indutores, por exemplo, pH, temperatura, enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou compostos.
Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar liberação controlada das enzimas digestivas. Em uma | modalidade, as enzimas digestivas são formuladas como pós de liberação : controlada de micropartículas separadas que podem ser prontamente formu- ladas em forma líquida. O pó de liberação sustentada compreende partículas ' contendo um ingrediente ativo e, opcionalmente, um excipiente com pelo menos um polimero não tóxico.
O pó pode ser disperso ou suspenso em um veículo líquido e vai ' manter suas características de liberação sustentada por um período de tempo útil Essas dispersões ou suspensões têm ambas estabilidade química e estabilidade em termos de taxa de dissolução. O pó pode conter um excipiente compreendendo um polímero, o qual pode ser solúvel, insolú- vel, permeável, impermeável ou biodegradável. Os polímeros podem ser ' polímeros ou copolímeros. O polímero pode ser um polímero natural ou sintético. Polímeros naturais incluem polipeptídeos (por exemplo, zeína), polissacarídeos (por exemplo, celulose) e ácido algínico. Polímeros sintéti- cos representativos incluem aqueles descritos, mas não limitado, na coluna 3, linhas 33-45 da Patente U.S. No. 5.354.556, que é aqui incorporada a título de referência em sua totalidade. Polímeros particularmente adequados incluem aqueles descritos, mas não limitado, na coluna 3, linhas 46, coluna 4, linha 8 da Patente U.S. No. 5.354.556, que é aqui incorporada a título de referência em sua totalidade.
As composições de liberação sustentada providas aqui podem ser formuladas para administração parenteral, por exemplo, através de injeções intramusculares ou implantes a tecidos subcutâneos e várias cavidades no corpo e dispositivos transdermais. Em uma modalidade, inje- ções intramusculares são formuladas como suspensões aquosas ou oleosas. Em uma suspensão aquosa, o efeito de liberação sustentada é devido, em parte, à redução em solubilidade das enzimas digestivas quando da complexação ou uma diminuição em taxa de dissolução. Uma abordagem similar é usada com suspensões e soluções oleosas, onde a taxa de liberação de enzimas digestivas é determinada separando as enzimas diges- tivas do óleo para o meio aquoso circundante. Apenas enzimas digestivas que são solúveis em óleo e têm características de separação desejadas são | adequadas. Óleos que podem ser usados para injeção intramuscular . incluem, mas não estão limitados a, óleo de sésamo, oliva, amendoim, milho, amêndoa, soja, semente de algodão e de rícino. Ú Coadministração com outras Composições Farmacêuticas As composições farmacêuticas podem ser usadas sozinhas e/ou em combinação com outros regimes de agentes terapêuticos ou antibióticos ' (por exemplo, anti-S. aureus). Por exemplo, um paciente pode ser adminis- trado com outros agentes terapêuticos, tais como anti-inflamatórios ou anestésicos, para se dirigir a outros aspectos de uma infecção por S. aureus (por exemplo, dor, dano a tecido) ou ainda outras doenças que o paciente possa estar sofrendo. Em outras modalidades, um paciente pode ser ' administrado com uma composição farmacêutica conforme aqui descrito e um ou mais antibióticos adicionais. O um antibiótico ou mais antibióticos adicionais podem ser eficazes contra S. aureus ou outras bactérias, ou am- bas (por exemplo, se o paciente tiver infecções múltiplas), e pode estar no mesmo formato ou um diferente das presentes composições farmacêuticas (por exemplo, um pode ser um antibiótico líquido e um pode ser um tópico). As classes principais de antibióticos são (1) as B-lactamas, incluindo as penicilinas, cefalosporinas e monobactamas; (2) os aminoglicosídeos, por exemplo, gentamicina, tobramicina, netilmicina e amicacina; (3) as tetraci- clinas; (4) as sulfonamida e trimetoprima; (5) as fluorquinolinas, por exemplo, ciprofloxacina, norfloxacina e ofloxacina; (6) vancomicina; (7) macrolídeos, que incluem, por exemplo, eritromicina, azitromicina e claritromiícina; e (8) outros antibióticos, por exemplo, as polimixinas, cloranfenicol e as lincosa- midas.
Em algumas modalidades, os antibióticos adicionais podem ser um antibiótico beta-lactama (por exemplo, uma penicilina ou derivados de penicilina, uma cefalosporina, uma monobactama, um penam, um penem, um oxapenam, um carbapenem ou um cabapenam, um cefen, um carba- cefem, um oxacefen, uma monobactama). Em algumas modalidades, o antibiótico adicional pode ser um inibidor de beta-lactamase. Em algumas modalidades, o antibiótico adicional pode ser um antibiótico aminoglicosídeo.
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Em algumas modalidades, o antibiótico adicional é selecionado de penicilina . ou derivado de penicilina, oxaciclina, amoxicilina, nafcilina, cloxacilina, meti- cilina, temocilina, ampicílina, coamoxiclave, azlocilina, carbenicílina, ticarci- S lina, mezlocilina, piperacilina, cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefacior, cefuroxima, cefamandol, cefotetan, cefoxitina, ceftriaxona, cefotaxima, cefpo- doxima, ceftazidima, cefepime, cefpiroma,vancomicina, teicoplanina, telavan- " cina, bleomicina, ramoplanina, decaplanina, oritavancina e dalbavancina.
Uma composição antibiótica descrita aqui e um antibiótico adi- cional podem ser administrados separadamente ou em uma forma de dosa- gem única Se separadamente, eles podem ser administrados em qualquer ordem e frequência relativa.
' Desinfetantes e Sanitizadores : As composições compreendendo uma ou mais enzimas diges- tivas conforme aqui descrito podem ser também usadas como desinfetantes e sanitizadores, por exemplo, para desinfetar objetos inanimados e superfi- cies em, sem limitação, ambientes de hospital, cuidado da saúde, casa e comunidade através da erradicação, atenuação ou redução de S. aureus em tais locais. Desinfetantes são agentes antimicrobianos que são aplicados a objetos não vivos para destruir micro-organismos. Desinfetantes devem ser geralmente distinguidos de antibióticos, que destroem miíicro-organismos dentro do corpo, e de antissépticos, que destroem micro-organismos em tecido vivo. Sanitizadores são desinfetantes que reduzem o número de micro-organismos para um nível seguro. Uma definição de um sanitizador declara que um sanitizador deve ser capaz de matar 99,999%, conhecido como uma redução 5 log, de uma população de teste bacteriano específico, e fazer isso dentro de 30 segundos. A principal diferença entre um sanitizador e um desinfetante é que em uma diluição de uso especificada, o desinfetante deve ter uma capacidade maior de matar bactérias patogênicas comparado com aquela de um sanitizador.
Um desinfetante ou sanitizador conforme aqui descrito pode incluir uma ou mais enzimas digestivas, em várias modalidades conforme anteriormente descrito aqui, e pode incluir opcionalmente outros ingredientes | ativos e inativos, incluindo estabilizadores (por exemplo, estabilizadores de . enzima), outros desinfetantes conhecidos daqueles versados na técnica, excipientes de formulação, corantes, perfumes, etc. Uma pessoa versada na ' técnica pode selecionar os ingredientes ativos ou inativos adicionais para incluir em um desinfetante. Exemplos de desinfetantes adicionais incluem: ] fontes de cloro ativo (isto é, hipocloritos, cloraminas, dicloroisocianurato e " tricloroisocianurato, cloro úmido, dióxido de cloro, etc); fontes de oxigênio ativo (peróxidos, tal como ácido peracético, persulfato de potássio, perborato | de sódio, percarbonato de sódio e peridrato de ureia); soluções de iodo de iodofor (iodopovidona (povidonas-iodo, Betadin), solução de Lugol, tintura de iodo, tensoativos não iônicos iodados); alcoóis concentrados (principalmente : etanol, 1-propanol, chamado também n-propanol e 2-propanol, chamado isopropanol e misturas dos mesmos; ainda, 2-fenoxietanol e 1- e 2- fenoxipropanóis); substâncias fenólicas (tal como fenol (também chamado “ácido carbólico”), cresóis (chamado “Lysol"” em combinação com sabões de potássio líquidos), fenóis halogenados (clorados, brominados), tal como hexaclorofeno, triclosano, triclorofenol, tribromofenol, pentaclorofenol, Dibromo!l e sais dos mesmos); tensoativos catiônicos, tais como alguns cátions de amônio quaternário (tal como cloreto de benzalcônio, brometo ou cloreto de cetil trimetilamônio, cloreto de didecildimetilamônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzetônio) e outros; compostos não quaternários, tais clorexidina, glucoprotamina, bicloridrato de octenidina; oxidantes fortes, tais como soluções de ozônio e permanganato; metais pesados e seus sais, tais como prata coloidal, nitrato de prata, cloreto de mercúrio, sais de fenilmercúrio, sulfato de cobre e óxido-cloreto de cobre; ácidos fortes con- centrados (ácidos fosfórico, nítrico, sulfúrico, amidossulfúrico, toluenossuilfô- nico) e álcalis (hidróxidos de sódio, potássio, cálcio), tal como de pH <1 ou >13, particularmente sob temperatura elevada (acima de 60 ºC). Em alguns casos, um desinfetante conforme descrito aqui vai consistir essencialmente emuma ou mais enzimas digestivas. Em alguns casos, um desinfetante vai consistir essencialmente em uma ou mais enzimas digestivas e não vai incluir agentes desinfetantes adicionais.
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Uma composição desinfetante compreendendo uma ou mais . enzimas digestivas conforme aqui descrito pode ser incorporada com outros ingredientes para formar uma variedade de produtos desinfetantes incluindo, ' mas não limitado a, limpadores de mão, enxaguatórios bucais, lavagens cirúrgicas, loções corporais, géis e espumas sanitizadoras para as mãos, lenços desinfetantes e produtos de cuidado pessoal similares. Tipos adicio- ' nais de produtos incluem espumas, cremes, mousses desinfetantes e simi- lar, e composições contendo materiais de carga orgânicos e inorgânicos, tais como emulsões, loções, cremes, pastas e similar. As composições podem ser usadas como um limpador bacteriano para superfícies duras, por exemplo, pias e balcões em hospitais, áreas de serviço de alimento e fábri- , cas de processamento de carne. As composições desinfetantes podem também ser usadas como névoa desinfetante e vapores desinfetantes. As presentes composições de enzima digestiva podem ser fabricadas como composições prontas para uso diluídas ou como concentrados que são diluídos antes do uso. Os vários produtos onde os desinfetantes são usados podem também incluir fragrâncias, dependendo da natureza do produto. Por exemplo, uma fragrância de pinho ou limão pode ser desejável para uso para lenços de limpeza da cozinha por causa de sua associação apelativa com limpeza para muitos consumidores. Ainda, géis ou aerossóis podem também ser aromatizados por razões similares ou outras.
Em uma modalidade, as composições desinfetantes podem ser usadas para fazer lenços desinfetantes. Um lenço desinfetante pode ser usado para limpar uma variedade de superfícies duras e outras, incluindo, por exemplo, mãos e pele humanas, instrumentos e dispositivos médicos, balcões, pisos, paredes e janelas. Lenços podem ser feitos de uma varieda- de de tecidos. Os tecidos são definidos incluir tecidos e papéis, bem como materiais tecidos e não tecidos. Os tecidos tecidos ou não tecidos podem ser feitos de materiais adequados tais como raiom, náilon ou algodão e combi- nações dos mesmos. Exemplos de tecidos não tecidos são descritos nas Patentes U.S. Nos. 3.786.615; 4.395.454; e 4.199.322; que são aqui incorporadas a título de referência. Os tecidos ou papéis podem ser impreg- | nados com a solução desinfetante através de qualquer método conhecido na . técnica. Os lenços podem ser embalados de qualquer maneira conhecida na técnica incluindo embalagens bl/ister individuais ou multiembalagens enrola- Ú das ou empilhadas.
Em outra modalidade, a composição desinfetante compreen- ] dendo uma ou mais enzimas digestivas pode ser formulada em uma ' composição de sanitização em gel ou gelatinosa. Em adição às composições desinfetantes, os sanitizadores em gel podem incluir um agente de espes- samento ou geleificação, onde “agente de espessamento” e “agente de geleifcação” são usados intercomutavelmente. Conforme aqui usado, os termos composições de sanitização em “gel” ou “gelatinosas” referem-se a : uma substância líquida desinfetante que pode ter uma viscosidade de a partir de cerca de 1.000 centipoise a cerca de 100.000 centipoise ou de a partir de 2.000 centipoise a 50.000 centipoise em outra modalidade, embora essas faixas não pretendam ser limitantes. Por exemplo, um gel para as mãos pode ser consideravelmente menos viscoso do que um gel usado para propósitos de limpeza ou desinfecção industrial, Exemplos de agentes de geleificação ou espessamento incluem, mas não estão limitados a, goma natural tal como guar e derivados de guar, um polímero sintético, uma argila, um óleo, uma cera, gel de aloe vera, um homopolímero de acrilato, um copolíimero de acrilato, um carbômero, celulose, um derivado de celulose, algina, um derivado de algina, um álcool Cg-C29 insolúvel em água, carra- genana, sílica fumê, suas misturas e similar. O agente de geleificação pode estar presente na composição de sanitização gelatinosa em uma quantidade dea partir de cerca de 0,1% em peso a 50% em peso da composição gelatinosa. Em outra modalidade, o agente de geleificação está presente em uma quantidade de a partir de 0,25% em peso a 10% em peso da composição gelatinosa. A quantidade de agente de geleificação pode ser dependente de uma variedade de fatores incluindo o tipo de agente de geleificaçãoe a viscosidade desejada do gel. Os sanitizadores gelatinosos podem ser usados para uma variedade de aplicações incluindo sanitização de pele humana, por exemplo, sanitização para as mãos em gel e saniti- | zação de superfície dura.
Em uma modalidade particular, a composição . desinfetante pode ser misturada com gel de aloe natural para formar uma formulação de aloe desinfetante.
Tal formulação seria útil para aplicação a queimaduras, infecções de pele e outras irritações.
A aloe pode agir como um agentede espessamento ou pode também incluir outro agente de espes- samento ou geleificação conforme acima descrito, dependendo da viscosi- dade desejada do gel desinfetante.
Em outra modalidade, uma composição desinfetante compreen- dendo uma ou mais enzimas digestivas pode ser formulada em uma composição de espuma ou espumante desinfetante.
As composições de espuma ou espumantes desinfetantes incluem a composição desinfetante e ' agentes espumantes.
Qualquer agente espumante conhecido na técnica : pode ser usado dependendo da aplicação e características desejadas da espuma desinfetante resultante.
Como com a composição desinfetante, as espumas desinfetantes da presente invenção podem ser usadas em ambas as aplicações humana (por exemplo, lavagem da mão) e industriais.
Em outra modalidade, a composição desinfetante compreen- dendo uma ou mais enzimas digestivas pode estar na forma de um aerosso| ou névoa desinfetante.
Névoa, também referida como névoa térmica, é o processo através do qual desinfetantes são aerossolizados.
As partículas de aerossol do desinfetante são suspensas no ar por um período de tempo a fim de desinfetar ambos o próprio ar e as superfícies, incluindo partes inacessíveis de uma estrutura tais como ventilações de ar.
As partículas aerossolizadas de desinfetante podem ter um tamanho de partícula de a partirdecercade 5 yum a cerca de 200 um.
Em outra modalidade, a partícula aerossolizada pode ter um tamanho de partícula de a partir de cerca de 20 pm a cerca de 150 um.
Métodos para avaliação da habilidade desinfetante de uma composição em partícula são conhecidos daqueles versados na técnica.
Tipicamente, a eficácia relativa de um desinfetante pode ser medida compa- rando sua capacidade de desinfecção com um desinfetante conhecido.
Fenol é um padrão de desinfetante conhecido, e o sistema de classificação | correspondente é chamado o “Coeficiente fenol”. O desinfetante a ser . testado é comparado com fenol em um micróbio padrão, por exemplo, E. coli ou S. aureus”. Desinfetantes que são mais eficazes do que fenol têm um ] coeficiente >1. Aqueles que são menos eficazes têm um coeficiente <1. Para calcularo coeficiente fenol, a concentração do composto de teste na qual o composto mata o organismo de teste em 10 minutos, mas não em 5 minutos, ' é dividido pela concentração de fenol que mata o organismo sob as mesmas condições. O coeficiente de fenol pode ser determinado na presença de uma quantidade padrão de matéria orgânica adicionada ou na ausência de matéria orgânica. Um ensaio de coeficiente de fenol particular usa o método Rideal-Wlaker. O U.S. Department of Agriculture também tem um método , que dá um coeficiente do U.S. Department of Agriculture. Outros métodos . são conhecidos daqueles versados na técnica.
Um desinfetante conforme aqui descrito pode ter um coeficiente fenol para S. aureus que é > 1, por exemplo, maior do que 1,05, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 ou mais. Em alguns casos, o coeficiente feno! está na faixa de a partir de cerca de 2 a cerca de 20, por exemplo, cerca de 4 a cerca de 10, cerca de 2 a cerca de 6, cerca de 6 a cerca de 12 ou cerca de 10 a cerca de 15. Um desinfetante conforme aqui descrito pode ter um coeficiente fenol para E. coli que é > 1, por exemplo, maior do que, 1,05, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5,2,75, 3, 3,5, 4, 4,5, 5,6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18. Em alguns casos, o coeficiente fenol está na faixa de a partir de cerca de 2 a cerca de 20, por exemplo, cerca de 4 a cerca de 10, cerca de 2 a cerca de 6, cercade6 acerca de 12 ou cerca de 10 a cerca de 15.
Um desinfetante ou sanitizador conforme aqui descrito pode ser bacteriocida e/ou bacteriostático para S. aureus. Em algumas modalidades, ; um desinfetante ou sanitizador conforme aqui descrito pode ser bacteriocida e/ou bacteriostático contra MRSA ou VRSA, ou ambas.
Detergentes Uma composição desinfetante compreendendo uma ou mais enzimas digestivas descritas aqui pode ser também formulada como um | detergente.
Um detergente é um material pretendido auxiliar na limpeza.
Um . detergente pode conter uma ou mais enzimas digestivas, conforme anterior- mente descrito, em uma formulação adequada para manter sua habilidade desinfetante, e pode conter ingredientes ativos ou inativos opcionais, por exemplo, estabilizadores de enzima, desinfetantes adicionais, alvejantes, sabões, tensoativos, corantes e perfumes, abrasivos, modificadores do pH, ' ácidos, álcalis ou compostos cáusticos, amolecedores de água, oxidantes, agentes de suspensão, amaciantes de tecido, agentes espumantes e agen- tes antiespumantes, modificadores de viscosidade, inibidores de corrosão e abrilhantadores ópticos.
Um detergente conforme aqui descrito pode ser bacteriostático e/ou bacteriocida para S. aureus e em algumas modalidades : pode ser bacteriostático e/ou bacteriocida contra MRA ou VRSA ou ambas. : Uma composição detergente compreendendo uma ou mais enzimas digestivas, especialmente aquelas feitas para uso com água, pode incluir componentes adicionais tais como tensoativos para “cortar' (dissolver) graxa e umedecer superfícies, abrasivos para esfregação, substâncias para modificar o pH ou para afetar desempenho ou estabilidade, ácidos para retirada de cálcio em excesso ou cáusticos para quebrar compostos orgâ- nicos, amolecedores de água para contrabalancear o efeito de íons “de dure- za”, oxidantes para alvejamento, desinfecção e quebra de compostos orgâ- nicos, materiais não tensoativos para manter a sujeira em suspensão, enzimas para digerir proteínas, gorduras ou carboidratos em sujeiras ou para modificar a sensação ao toque do tecido, ingredientes que modificam as propriedades espumantes dos tensoativos de limpeza, para ou estabilizar ou combater espuma, ingredientes para aumentar ou diminuir a viscosidade da solução ou para manter outros ingredientes em solução, em um detergente fornecido como uma solução aquosa ou gel, ingredientes que afetam as propriedades estéticas do item a ser limpo, ou do próprio detergente antes ou durante o uso, tais como abrilhantadores ópticos, amaciantes de tecido, corantes e perfumes, ingredientes tais como inibidores de corrosão para combater dano a equipamento com o qual o detergente é usado, ingredien- tes para reduzir prejuízo ou produzir benefícios para a pele, quando o | detergente é usado por mãos despidas em objetos inanimados ou usados . para limpar a pele, e conservantes para prevenir degradação dos outros ingredientes.
A composição detergente pode estar em qualquer forma seca conveniente, por exemplo, uma barra, um tablete, um pó, um grânulo ou | uma pasta. Ela pode ser também um detergente líquido.
' A(s) enzima(s) digestiva(s) da composição detergente da inven- ção pode(m) ser estabilizadas usando agentes de estabilização conven- cionais, por exemplo, um poliol tal como propileno glicol ou glicerol, um açú- carou álcool de açúcar, ácido láctico, ácido bórico ou um derivado do ácido bórico, por exemplo, um éster de borato aromático ou um derivado do ácido Ú fenilborônico tal como ácido 4-formilfenilborônico e a composição pode ser formulada conforme descrito no, por exemplo, WO 92/19709 e no WO i 92/19708.
Antissépticos Várias modalidades de composições compreendendo uma ou mais enzimas digestivas podem ser também usadas como agentes antis- sépticos, por exemplo, para reduzir, erradicar ou atenuar S. aureus na pele ou outros tecidos vivos. Antissépticos são substâncias antimicrobianas que são aplicadas a tecido vivo/pele para reduzir a possibilidade de infecção, sepse ou putrefação. Eles devem geralmente ser distinguidos de antibióti- cos, que destroem bactérias dentro do corpo, e de desinfetantes, que des- troem micro-organismos encontrados em objetos não vivos. Alguns antis- sépticos são germicidas verdadeiros, capazes de destruir micróbios (bacte- riocida), enquanto outros são bacteriostáticos e apenas previnem ou inibem seu crescimento.
Os antissépticos descritos aqui encontram uso particular em ambientes de hospital ou cuidado da saúde, por exemplo, em formulações para lavagem da mão, facial ou do corpo; como antissépticos para uso antes e após tratamento cirúrgico; e como antissépticos para uso em limpeza e tratamento de feridas, tais como feridas traumáticas ou cirúrgicas. No ambi- ente de comunidade, antissépticos são úteis em qualquer ambiente onde | infecções adquiridas pela comunidade são de preocupação, por exemplo, . ambiente de cuidado diário, instituições grandes, escolas, etc. Antissépticos podem ser também úteis em ambiente doméstico em formulações de lavagem da mão, facial ou do corpo, ou para tratamento de feridas.
Um antisséptico pode incluir uma ou mais enzimas digestivas, | em várias modalidades conforme anteriormente descrito, e pode opcional- ' mente incluir um ou mais ingredientes ativos ou inativos, tais como outros agentes antissépticos conhecidos daqueles versados na técnica, estabili- zadores (por exemplo, estabilizadores de enzima), corantes, perfumes e outros excipientes. Exemplos de agentes antissépticos para incluir com uma ou mais enzimas digestivas incluem alcoóis (por exemplo, etanol, 1- e 2- ' propanol ou misturas dos mesmos), compostos de amônio quaternário : (cloreto de benzalcônio, brometo de cetil trimetilamônio, cloreto de cetilpiri- dínio e cloreto. de benzetônio), ácido bórico, gluconato de clorexidina, peróxi- dos (por exemplo, peroxido de hidrogênio, peróxido de benzoíla); iodo e soluções de iodofor (por exemplo, povidonas-iodo), bicloridrato de octeni- dina, fenólico (ácido carbólico) e compostos derivados fenólicos, cloreto de sódio, hipoclorito de sódio e hipoclorito de cálcio.
Um antisséptico conforme descrito aqui pode ser bacteriocida e/ou bacteriostático para S. aureus e em algumas modalidades pode ser bacteriocida e/ou bacteriostático para MRSA ou VRSA ou ambas.
Em uma modalidade, uma composição antisséptica compreende uma ou mais enzimas digestivas e opcionalmente um ou mais de um agente anti-inflamatório, um analgésico ou um anestésico.
Um agente anti-inflamatório pode incluir compostos anti-inflama- tórios esteroidais e não esteroidais. Em uma modalidade, a composição antisséptica inclui um ou mais esteroides. Em uma modalidade, as com- posições antissépticas podem compreender um agente anti-inflamatório que é um fármaco anti-inflamatório não esteroidal. Exemplos não limitantes de fármacos anti-inflamatórios não esteroidais adequados incluem aspirina (Anacin, Ascriptin, Bayer, Bufferin, Ecotrin, Excedrin), salicilatos de colina e magnésio (CMT, Tricosal, Trilisato), salicilato de colina (Artliropano), celeco- | xibe (Celebrex), diclofenaco de potássio (Cataflam), diclofenaco de sódio . (Voltaren, Voltaren XR), diclofenaco de sódio com misoprostol (Arthrotec), difiunisal (Dolobid), etodolace (Lodina, Logina XL), fenoprofeno de cálcio Ú (Nalfon), flurbiprofeno (Ansaid), ibuprofeno (Advil, Motrin, Motrin IB, Nuprin), : 5 indometacina (Indocin, Indocin SR), cetoprofeno (Actron, Orudis, Orudis KT, Oruvail), salicilato de magnésio (Arthritab, Bayer Select, Doan's Pills, Magan, " Mobidin, Mobogésico), meclofenamato de sódio (Meclomen), ácido mefenâ- mico (Ponstel), meloxicam (Mobic), nabumetona (Relafen), naproxeno (Naprosyn, Naprelan), naproxeno de sódio (Aleve, Anaprox), oxaprozin (Daypro), piroxicam (Feldene), rofecoxibe (Vioxx), salsalato (Amigesic, Anaflex 750, Disalcid, Marthritic, Mono-Gesic, Salflex, Salsitabe), salicilato : de sódio, sulindace (Clinoril), tolmetina de sódio (Tolectina), valdecoxibe . (Bextra) ou uma combinação dos mesmos.
Exemplos não limitantes de analgésicos incluem ácido acetilsa- licílico, codeina, ibuprofeno, acetaminofeno ou óleo de melaleuca. Exemplos não limitantes de anestésicos incluem xilocaína, prilocaína ou benzocaína.
Métodos exemplares de composições antissépticas candidatas a teste são providos abaixo. Um versado na técnica vai compreender que outros métodos de teste das composições antissépticas são conhecidos na técnica e são também adequados para teste de composições antissépticas candidatas.
Métodos in vitro de determinação da habilidade de composições antissépticas candidatas em matar ou inibir o crescimento de células microbianas tal como S. aureus são bem conhecidos na técnica. Em geral, esses métodos envolvem contato de uma cultura das células de interesse com várias concentrações de composições antissépticas candidatas e monitoramento do crescimento da cultura celular com relação a uma cultura controle não tratada. Uma segunda cultura controle compreendendo células contatadas com um agente antimicrobiano conhecido pode ser também incluídaem tais testes, se desejado.
Por exemplo, a habilidade de uma composição antisséptica can- didata em inibir o crescimento de células microbianas pode ser prontamente | determinada através da medição da concentração inibidora mínima (MIC) ' para a composição antisséptica. A MIC é definida como a concentração mais baixa que inibe o crescimento do organismo para um grau predeterminado. Por exemplo, um valor de MIC 1095 é definido como a concentração mais baixa . 5 que inibe completamente o crescimento do organismo, enquanto um valor MICgo é definido como a concentração mais baixa que inibe o crescimento 7 em 90% e um valor MICso é definido como a concentração mais baixa que inibe o crescimento em 50%. Valores de MIC são algumas vezes expressos como faixas, por exemplo, a MIC1%0 para composição antisséptica pode ser expressa como a concentração na qual nenhum crescimento é observado ou como uma faixa entre a concentração na qual nenhum crescimento é ' observado e a concentração da diluição que segue imediatamente.
. MICs antibacterianas para composições antissépticas candi- datas podem ser medidas usando um ensaio de macro ou microdiluição de caldo (vide Amsterdam, D. (1996) “Susceptibility testing of antimicrobials in liquid media”, pp. 52-111. Em Loman, V,., ed. Antibiotics in Laboratory Medicine, 4º ed. Williams e Wilkins, Baltimore, MD). Um teste de suscep- tibilidade antibacteriana padronizado é provido pelo National Committe for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) como NCCLS, 2000; documento M7- AS8.
No método de microdiluição de caldo clássico, a composição antisséptica candidata é diluída em meio de cultura em uma placa de microtitulação de 96 poços coberto, estéril. Uma cultura da noite para o dia de uma colônia bacteriana única é diluída em meio estéril de maneira que, após inoculação, cada cavidade na placa de microtitulação contém um número apropriado de unidades de formação de colônia (CFUJAnI (tipica- mente, aproximadamente 5 x 10º CFU/ml). Meio de cultura apenas (não contendo nenhuma bactéria) está também incluído como um controle negativo para cada placa e antibióticos conhecidos são frequentemente incluídos como controles positivos. A placa de microtitulação inoculada é subsequentemente incubada em uma temperatura apropriada (por exemplo, 35ºC-37ºC por 16-48 horas). A turbidez de cada cavidade é então deter- | minada através de inspeção visual e/ou através de medição da absorbância R ou densidade óptica (OD), a 595 nm ou 600 nm usando uma leitora de microplaca e é usada como uma indicação do grau de crescimento : bacteriano.
E Efeitos antimicrobianos podem ser também expressos como a inibição percentual (%) de crescimento de um dado micro-organismo durante " um período de tempo predeterminado através de tratamento com uma concentração única de uma composição antisséptica candidata.
Este método provê um método rápido de avaliação da habilidade de uma composição antisséptica em inibir crescimento microbiano, por exemplo, antes da condu- ção de testes mais aprofundados, tais como determinações de MIC ou teste ' in vivo.
A habilidade de qualquer uma das presentes composições desinfetante, detergente, sanitizadora e antisséptica em matar ou inibir o crescimento de bactérias S. aureus pode ser testada usando métodos bem conhecidos na técnica, incluindo os vários métodos descritos acima.
Métodos e protocolos para teste de composições contra bactérias podem ser encontrados, por exemplo, no Offícial Methods of Analysis of the OAC, 15º Ed., Arlington Virginia, 2201, USA (Association of Official Analytical Chemists (AOAC), Inc, 1990), Designação: E 1054-91 “Practices for Evaluation Inacti- vators of Antimicrobial Agents Used in Disinfectant, Sanitizer, Antiseptic or Preserved Products" (American Society for Testing and Materials (ASTM), 1991). Como é bem conhecido na técnica, avaliações de Tempo-Morte in vitro podem ser realizadas usando uma modificação dos métodos descritos no Draft European Standard, prEN 12054, “Chemical Disinfectants and Antiseptics — Products for Hygienic and Surgical Handrub and Handwash — Bactericidal Activity — Test Method and Requirements (1995). Métodos adicionais que podem ser usados incluem o teste de redução log, teste de proliferação, o teste de diluição de uso de AOAC ou o teste de zona de inibição.
Outros métodos são descritos nos Exemplos abaixo.
Kits São também providos aqui kits.
Tipicamente, um kit inclui uma | ou mais composições conforme aqui descrito. Em certas modalidades, um kit . pode incluir um ou mais sistemas de administração, por exemplo, para administração de uma composição conforme acima provido; e/ou orien- tações para uso do kit (por exemplo, instruções para tratamento de um paciente; instruções para desinfecção de uma superfície). Em outra modali- dade, o kit pode incluir uma composição conforme descrito aqui e um rótulo, Ú por exemplo, um rótulo que indica os teores a serem administrados a um paciente com uma infecção por S. aureus ou um rótulo de como usar a composição como um desinfetante, sanitizador, detergente ou antisséptico. Métodos de Uso As composições farmacêuticas (por exemplos, composições Ú antibióticas) descritas anteriormente podem ser usadas para tratar ou . prevenir infecção por S. aureus em animais, por exemplo, mamíferos e aves. Em particular, as composições farmacêuticas podem ser usadas para melhorar um ou mais sintomas e efeitos colaterais de tais infecções e/ou reduzir ou erradicar a bactéria S. aureus causadora da infecção. As com- posições farmacêuticas podem estar em qualquer forma de dosagem apro- priada, conforme anteriormente descrito. Em certas modalidades, as compo- sições antibióticas descritas aqui são usadas para tratar feridas ou lesões que ficaram infectadas, por exemplo, feridas resultantes de trauma ou cirur- gia. Tal uso pode reduzir a cicatrização e promover cicatrização de ferida em pacientes tendo feridas infectadas. As composições formuladas para uso farmacêutico podem também ser empregadas profilaticamente, por exemplo, como antissépticos. Tais composições encontram uso particular no trata- mento profilático de incisões cirúrgicas e outras feridas, para prevenir infec- ção por S. aureus.
As enzimas digestivas providas aqui podem ser usadas para tratar uma variedade de doenças e distúrbios associados com infecção por bactérias SA ou onde bactérias SA estão implicadas, Certas modalidades incluem infecções por SA associadas com dispositivos e próteses médicas, por exemplo, cateter, enxertos, válvulas cardíacas protéticas, juntas artifi- ciais, etc. Um a cinco porcento de próteses internas ficam infectadas, o que | geralmente requer remoção ou substituição da prótese. Em algumas modali- . dades, uma composição compreendendo uma ou mais enzimas digestivas pode ser revestida sobre o dispositivo médico ou na fabricação do disposi- tivo ou após fabricação, mas antes da inserção do dispositivo. Infecção
2.5 durante hemodiálise é outra fonte de infecção. Infecção é a segunda causa principal de morte em pacientes sob hemodiálise crônica. Aproximadamente ' 23% de bacteremias são devido a infecções do sítio de acesso. À maioria das infecções de enxerto é causada por Staphylococci positivo para coagular (SA) e negativo para coagular. Para combater infecção, as enzimas diges- tivas sozinhas ou em combinação com um antibiótico podem ser aplicadas como um ungento ou creme ao sítio de diálise antes de cada procedimento ' de hemodiálise.
. Em outra modalidade, as composições providas aqui podem ser usadas para tratar ou prevenir carregamentos nasal e extranasal de SA. Infecção por este organismo pode resultar em lesões de impetigo ou feridas infectadas. Ela está também associada com taxas de infecção mais altas seguindo cirurgia cardíaca, hemodiálise, cirurgia ortopédica e neutropenia, induzida por doença e iatrogênica. Carregamentos nasal e extranasal de Staphylococci podem resultar em surtos hospitalares da mesma linhagem de Staphylococci que está colonizando a passagem nasal ou sítio extranasal de um paciente ou funcionário do hospital. Deve ser prestada muita atenção à erradicação de colonização nasal, mas os resultados de tratamento têm sido geralmente insatisfatórios. O uso de substâncias antimicrobianas tópicas, tal como Bacitracin, Tetraciclina ou Clorexidina, resulta na supressão de coloni- zação nasal, oposto à sua erradicação.
As enzimas digestivas sozinhas ou em combinação com antibiótico são preferivelmente aplicadas intranasalmente, formuladas para aplicação nasal, ou um unguento, creme ou solução. Aplicação pode ocorrer em momentos múltiplos até que a colonização de Staphylococci seja redu- zidaoueliminada.
Em algumas modalidades, as composições providas aqui podem ser usadas para tratar ou prevenir infecções de ferida de queimadura. Embo- | ra a ocorrência de infecções em ferida de queimadura invasiva tenha sido ' significantemente reduzida, infecção continua sendo a causa mais comum de morbidez e mortalidade em pacientes extensivamente queimados. Infec- ção é o determinante predominante de cicatrização de ferida, incidência de 25 complicações e consequência de pacientes queimados. Um dos principais organismos responsáveis é SA. Debridamentos frequentes e estabeleci- " mento de uma epiderme, ou um substituto, tal como um enxerto ou um substituto para a pele, são essenciais para prevenção de infecção.
As enzimas digestivas sozinhas ou em combinação com outros antibióticos e/ou anestésicos ou anti-inflamatórios podem ser aplicadas a feridas queimadas como um unguento ou creme e/ou sistemicamente ' administradas. Aplicação tópica pode prevenir infecção sistêmica seguindo : colonização superficial ou erradicar uma infecção superficial. Aplicação à pele poderia ser feita uma vez por dia ou com a frequência que os curativos forem mudados. A administração sistêmica poderia ser através de injeções ou infusões intravenosas, intramusculares ou subcutâneas. Outras vias de administração poderiam ser também usadas.
Feridas cirúrgicas, especialmente aquelas associadas com ma- terial estranho, por exemplo, suturas, podem ser tratadas também com as composições providas aqui. 71% de todas as infecções nosocomiais ocor- rem em pacientes cirúrgicos, 40% das quais são infecções no sítio de ope- ração. Apesar dos esforços em prevenir infecção, é estimado que entre
500.000 e 920.000 infecções de ferida cirúrgica compliquem os aproxi- madamente 23 milhões de procedimentos cirúrgicos realizados anualmente nos Estados Unidos. Os organismos de infecção são variados, mas Staphylococci são organismos importantes nessas infecções.
As enzimas digestivas sozinhas ou com um antibiótico, anesté- sico ou anti-inflamatório podem ser aplicadas como um unguento, creme ou líquido ao sítio da ferida ou como um líquido na ferida antes e durante fechamento da ferida. Seguindo o fechamento, uma composição compreen- dendo uma ou mais enzimas digestivas poderia ser aplicada em mudanças de curativo. Para feridas que estão infectadas, a composição poderia ser | aplicada topicamente e/ou sistemicamente.
BR Em algumas modalidades, pneumonia nosocomial pode ser tratada ou prevenida usando as enzimas digestivas providas aqui.
Pneumo- i nia nosocomial é responsável por quase 20% de todas as infecções "e nosocomiais.
Os pacientes com risco maior de desenvolver pneumonia nosocomial são aqueles em unidade de cuidado intensivo, pacientes com ' níveis alterados de consciência, pacientes idosos, pacientes com doença pulmonar crônica, pacientes ventilados, fumantes e pacientes pós-opera- tórios.
Em paciente severamente comprometido, patógenos nosocomiais resistentes a multiantibiótico são provavelmente a causa da pneumonia.
Um dos principais organismos responsáveis por esta infecção é ' SA.
As enzimas digestivas sozinhas ou em combinação com outros . antibióticos poderiam ser administradas oralmente, através de aerossoli- zação, ou sistemicamente para tratar pneumonia.
Administração poderia ser uma vez por dia ou múltiplas administrações por dia.
Em algumas modali- dades, composições poderiam ser administradas diretamente no pulmão através de inalação ou através da instalação de um tubo endotraqueal.
Fibrose cística (CF) (Cystic Fibrosis) é o distúrbio genético mais comum da população Caucasiana.
Doença pulmonar é à causa mais comum de morte prematura em pacientes com fibrose cística.
Terapia antimicro- biana ótima para CF não é conhecida, e é geralmente acreditado que a introdução de antibióticos antipseudomonais melhores tenha sido o fator de contribuição principal para aumento em expectativa de vida para pacientes com CF.
Um dos organismos mais comuns associados com doença pulmo- naremCFésSaA.
A enzima digestiva sozinha ou em combinação com outros antibióticos poderia ser administrada oralmente ou sistemicamente ou atra- vés de aerossol para tratar fibrose cística.
Preferivelmente, o tratamento é realizado por até 3 semanas durante doença pulmonar aguda e/ou por até 2 semanas a cada 2-6 meses para prevenir exacerbações agudas.
Endocardite infectiva resulta da infecção das cúspidas da válvula cardíaca, embora qualquer parte do endocárdio ou qualquer material proté- | tico inserido no coração possa estar envolvido.
Ela é geralmente fatal se não ' tratada.
A maioria das infecções é de origem nosocomial, causadas por patógenos altamente resistentes a fármacos disponíveis.
Um dos principais organismos responsáveis é SA. os As enzimas digestivas sozinhas ou em combinação com outros antibióticos poderiam ser administradas oralmente ou sistemicamente para ' tratar endocardite, embora administração sistêmica fosse preferida.
Trata- mento é preferivelmente por 2-6 semanas de duração e pode ser dado como uma infusão contínua ou administração múltipla durante o dia.
Em início agudo precoce de osteomielite o fornecimento vascular para o osso é comprometido por infecção se estendendo para seu tecido : circundante.
Dentro deste tecido necrótico e isquêmico, as bactérias podem : ser difíceis de erradicar mesmo após uma resposta do hospedeiro intensa, cirurgia e/ou terapia com antibiótico.
Os principais organismos responsáveis sãoSAeE. coli As enzimas digestivas poderiam ser administradas sistemica- mente sozinhas ou em combinação com outros antibióticos.
O tratamento poderia ser de 2-6 semanas de duração.
O antibiótico poderia ser dado como uma infusão contínua ou administração múltipla durante o dia.
Uma composição compreendendo uma ou mais enzimas digestivas poderia ser usada como um cimento impregnado com antibiótico ou como contas revestidas com antibiótico para procedimentos de substituição de junta.
Tratamento ou prevenção de sepse em hospedeiro imunocom- prometido é também provido.
Tratamento de infecções em pacientes que são imunocomprometidos em virtude de granulocitopenia induzida por quimioterapia e imunossupressão relacionada com órgão ou transplante de medula óssea representa um desafio significante.
O paciente neutropênico é especialmente suscetível à infecção bacteriana, então terapia com antibióti- co deve ser iniciada imediatamente para cobrir prováveis patógenos, se infecção for suspeita.
Organismos prováveis de causar infecções em pacien- tes granulocitopênicos são: SA e E. coli.
A composição de enzima digestiva sozinha ou com um antibióti- | co é preferivelmente administrada oralmente ou sistemicamente por 2-6 - semanas de duração. As enzimas digestivas poderiam ser dadas como uma infusão contínua ou através de administrações múltiplas durante o dia. i Composições desinfetante, de sanitização e detergente confor- 2-5 me descrito aqui podem ser aplicadas a superfícies não vivas nas quanti- dades apropriadas e de maneira a reduzir ou erradicar S. aureus em tais ' superfícies, e então podem reduzir ou prevenir transmissão e/ou infecti- vídade de S. aureus. Concentrações, momento e frequência de tratamento são parâmetros que podem ser determinados por um versado comum na técnica. Qualquer superfície pode ser desinfetada com as composições S descritas, incluindo uma variedade de dispositivos médicos usados no . ambiente de hospital e de cuidado da saúde. Conforme aqui usado, “dispo- sitivo médico” refere-se a qualquer dispositivo para uso em ou sobre um paciente, tal como um implante ou prótese. Tais dispositivos incluem, sem limitação, enxertos vasculares sintéticos, dispositivos de monitoramento san- guíineo, válvulas cardíacas artificiais, bisturi, faca, tesoura, espátula, dila- tador, grampo, pinça, espéculo, retrator, sutura, válvula, malha cirúrgica, cin- zel, furadeira, nível, lima, serra, tala, compasso de calibre, grampo, fórceps, gancho, lanceta, agulha, cânula, cureta, depressor, dilatador, elevador, articulador, extrator, sonda, grampo, cateter, stent, tubagem, tigela, bandeja, esponja, cordão, colher, seringa, marca-passo, parafuso, placa e pino. Outras superfícies de comunidade e hospital e cuidado da saúde suspeitas carregar S. aureus podem ser desinfetadas, incluindo superfícies grandes e pequenas (pisos, mesas, trocadores, leitos, sistemas de venti- lação, tubos, maçanetas de porta, balcões, superfícies de serviço de alimen- to, etc). As composições podem também encontrar uso em lavagens de mão ou corpo, por exemplo, em pontos de entrada para ambientes da comuni- dade, salas de hospital ou banheiros.
“30 As composições providas aqui podem ser usadas da maneira de desinfetantes comuns ou em qualquer situação onde micro-organismos sejam indesejados. Por exemplo, elas podem ser usadas como desinfe- | tantes de superfície, em revestimentos para dispositivos médicos, em reves- - timentos para roupa, tal como inibir o crescimento de bactérias ou repelir mosquitos, em filtros para purificação do ar, tal como em avião ou em ambientes de comunidade ou hospital, em sistema de purificação de água, como constituintes de xampus e sopas, como conservantes de alimento, conservantes de cosmético, conservantes de meio, em herbicidas ou inseti- , cidas, como constituintes de materiais de construção, tal como em selante de silicone, e em processamento de produto animal, tal como na cura de peles de animais ou em abatedouros.
Para esses propósitos, tipicamente as enzimas digestivas sozinhas ou em conjunto com desinfetantes ou detergentes estão incluídas Ú nas composições e aplicadas com um aplicador apropriado. Elas também : podem ser incorporadas ou impregnadas no material durante a fabricação, tal como para um filtro de ar, ou então aplicadas ao material ou objeto.
Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição des- crita aqui pode ser misturada com o material, por exemplo, durante a fabri- cação do material ou em um momento subsequente. Ainda, uma compo- sição pode ser aplicada à superfície de um material, ou durante a fabricação ou em um momento subsequente. Conforme aqui usado, o termo “material adequado” significa qualquer material sobre o qual, no ou em que as enzi- mas digestivas podem ser aplicadas ou incorporadas, desta maneira incorporando uma atividade antimicrobiana no/sobre o material, Por exem- plo, uma almofada ou bandagem de gaze pode ser fabricada com uma composição compreendendo uma ou mais enzimas digestivas em ou sobre a gaze elou um unguento compreendendo uma ou mais enzimas digestivas pode ser aplicado à gaze desta maneira incorporando atividade antimi- crobiana à gaze. Exemplos de materiais adequados onde enzimas digestivas podem ser usadas incluem, mas não estão limitados a: alimentos, líquidos, um dispositivo médico (por exemplo, instrumentos cirúrgicos), uma conta, uma película, um monofilamento, um tecido não tecido, esponja, roupa, um tecido tricotado, uma fibra curta, um tubo, uma fibra oca, um órgão artificial, um cateter, uma sutura, uma membrana, uma bandagem e gaze. As enzi- | mas digestivas podem ser aplicadas ou misturadas em vários outros tipos de . materiais que são adequados para uso em atividades de limpeza médica, de saúde, segurança alimentar ou ambiental.
Aplicações Veterinárias e) As composições descritas aqui, em formatos farmacêuticos ou desinfetantes/sanitizadores, detergentes ou antissépticos, podem ser tam- ' bém usadas em uma variedade de aplicações veterinárias.
Por exemplo, muitos mamíferos, incluindo cachorros, gatos e vacas, podem ser infectados com S. aureus ou agir como transportadores da bactéria.
Mastite em vacas é frequentemente causada por infecções por S. aureus.
Desta maneira, as presentes composições podem ser usadas para tratar animais infectados ' com ou suspeitos de carregar S. aureus a fim de tratar a infecção ou . prevenir transmissão para outros animais, incluindo humanos.
Composições desinfetantes e detergentes podem ser usadas para tratar locais onde os animais vivem e equipamento que entra em contato com os animais, enquanto formulações antissépticas e de antibiótico podem ser usadas para tratar animais para prevenir ou tratar infecção.
Por exemplo, as enzimas digestivas providas aqui podem ser usadas para a prevenção e o tratamento de mastite, particularmente mastite em gado leiteiro, embora qualquer mastite possa ser tratada usando as enzimas digestivas providas aqui.
Mastite em gado leiteiro é uma inflamação da glândula mamária em resposta à infecção bacteriana intramamária, trauma mecânico ou trauma químico.
É pensado que mastite contagiosa seja principalmente causada por SA e Streptococcal agalactiae.
Mastite ambien- tal pode ser causada por uma variedade de bactérias diferentes incluindo, mas não limitado a, K. pneumoniae, E. coli.
Klebsiella oxytoca, Enterobacter aerogenes, Streptococcal uberis, Streptococcal bovis e Streptococcal dysgalactia.
Em algumas modalidades, prevenção de mastite bovina pode incluir pingar nas tetas diariamente uma solução compreendendo uma ou mais enzimas digestivas.
Em algumas modalidades, a solução compreen- dendo uma ou mais enzimas digestivas pode incluir ainda um ou mais | antibióticos adicionais. Quando infecção realmente acontece, infusão - intramamária da uma ou mais enzimas digestivas pode ser implementada. Como acima, antibióticos adicionais podem ser também administrados em i conjunto com as enzimas digestivas. Tipicamente, as enzimas digestivas são administradas através de injeção intramamária; no entanto, dosagens eficazes podem ser administradas parenteralmente, percutaneamente, atra- Í vés de implante e também através de embebimento. Em algumas modali- dades, mastite bovina pode ser tratada através da administração de uma quantidade eficaz de uma ou mais enzimas digestivas a uma vaca. À administração pode ser administração profilática, em que todos os gados no rebanho são tratados com uma composição de enzima digestiva, ou ] administração pode ocorrer quando infecção ocorre em vacas individuais.
. Introdução de bactérias SA e bactérias E. coli pode ocorrer durante a preparação de produtos de carne de boi, ave, peixe e porco. Desta maneira, em algumas modalidades, redução de infecção pode ser provida através da administração de uma ou mais enzimas digestivas a um animal (por exemplo, vaca, galinha, peru, peixe ou porco) para reduzir a presença de bactérias E. coli ou SA nos intestinos do animal. Administração pode ocorrer através de qualquer método adequado incluindo injeção e através da introdução de uma ou mais enzimas digestivas em ração.
Em algumas modalidades, administração de uma ou mais enzi- mas digestivas a um animal pode ser usada para prevenir ou reduzir trans- missão de bactérias SA ou E. coli do animal para outros animais ou huma- nos. Administração das enzimas digestivas pode ser realizada através de qualquer método disponível conhecido na técnica. Por exemplo, prevenção ou redução de transmissão de bactérias SA de porcos para humanos pode ser realizada através da administração de uma ou mais enzimas digestivas a um porco para reduzir o número de bactérias SA presentes no porco, desta maneira reduzindo a transmissão de bactérias SA para um humano, Aplicações em Alimento É também provido aqui um método de prevenção de infecção por SA ou E. coli de carne boi, ave, peixe e porco. Processamento de carne | de boi é um ponto de contaminação: durante o processo de abatimento, os . teores dos intestinos ou material fecal na pele poderiam se misturar com a : carne, então permitindo que as bactérias crescessem nas condições quen- tes, úmidas. Se as partes infectadas forem então moídas, as bactérias vão da superfície do corte para o interior da massa moída. Ainda, na produção de carne de boi moída, carne de gados múltiplos é frequentemente moída : junta, permitindo que contaminação de um único animal infecte todo um lote de carne de boi moída. Desta maneira, em algumas modalidades, redução de infecção pode ser provida através da administração de uma ou mais enzimas digestivas a uma vaca para reduzir a presença de bactérias nos intestinos da vaca. Administração pode ocorrer através de qualquer método ' disponível incluindo injeção e através da introdução de uma ou mais enzi- . mas digestivas na ração. Em outra modalidade, a redução de contaminação de carne durante o abatimento e moagem pode ser provida através do uso de sprays contendo uma ou mais enzimas digestivas conforme aqui provido. Tais sprays podem ser usados, por exemplo, na desinfecção de instrumen- tos de abatimento e moagem ou na desinfecção da própria came moída. Os métodos descritos acima podem ser ainda usados durante o abatimento e preparação de produtos de ave, peixe e porco (por exemplo, através da administração de uma ou mais enzimas digestivas a ave, peixe e/ou porcos antes do abatimento).
Bactérias E. colie SA podem ser também disseminadas através de frutas e vegetais não lavados. Desta maneira, é também provido aqui um método de lavagem de frutas e vegetais frescos usando uma solução, lavagem, aerossol, névoa, gel ou pó compreendendo uma ou mais enzimas digestivas conforme aqui provido. Um lavador de produto é uma solução usada para banhar a superfície do produto e tipicamente está em contato com o produto de a partir de cerca de 30 s a cerca de 5 min. Um enxaguatório de produto é uma solução onde itens de produto são imersos porum tempo de a partir de cerca de 30 s a cerca de 30 min. No entanto, os tempos e soluções podem ser usados intercomutavelmente a menos que de outro modo distinguido. É compreendido que a temperatura na qual o pro- |
| duto é lavado ou enxaguado vai influenciar a duração de tempo necessária . para reduzir ou inativar as bactérias nele, com temperaturas maiores . levando a um tempo menor necessário para tratamento. As soluções de lavagem ou enxágue descritas aqui podem ser usadas para reduzir o número bacteriano, especialmente número de patóge- no bacteriano, na superfície de frutas, vegetais, produtos de came de corte, Ú peixe, molusco, no plano do consumidor (em casa), em ambiente de prepa- ração de alimento comercial, em frutas e/ou vegetais antes da fabricação de suco, por operadores no atacado e no varejo e/ou no plano da colheita, fábrica de embalagem de carne ou abatedouro, barco de pesca, e outros, sem limitação. Os presentes métodos são particularmente úteis para inati- : vação de E. coli nas superfícies de frutas e vegetais frescos. . Métodos para Avaliação da Atividade As composições descritas aqui podem ser avaliadas quanto a uma variedade de atividades através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, atividades enzimáticas podem ser avalia- das usando ensaios de enzima padrão. Concentrações Inibidoras Mínimas (MIC) das composições podem ser também avaliadas através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica, conforme acima descrito. Outros ensaios, incluindo o coeficiente Fenol, são também bem conhecidos do versado na técnica. Vide também os Exemplos abaixo.
EXEMPLOS Composições Líquidas Exemplares Uma composição de enzima pancreática seca contendo cerca de 200 unidades USP/mg de protease, cerca de 40 unidades USP/mg de lipase e cerca de 250 unidades USP/mg de amilase pode ser diluída com vários diluentes (água, solução salina, soluções tamponadas com fosfato, soluções com pH estabilizado) e opcionalmente com outros aditivos ativos ou inativos (sistemas de estabilização de enzima, tampões, corantes, saniti- zadores, detergentes, desinfetantes, antissépticos) para formar composições líquidas exemplares para os usos descritos aqui. Em algumas modalidades, a composição de enzima seca pode ser diluída em uma razão de mg da | composição de enzima seca para ml do diluente total na faixa de a partir de : 1 mg de composição de enzima:1 ml de diluente total para 1 mg de compo- , sição de enzima: 10,000 ml de diluente total, ou qualquer valor entre eles, por exemplo, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20, 1:50, 1:100, 1:200, 1:500,1:1000,1:5000 ou 1:10.000. Composições Sólidas Exemplares Uma composição de enzima pancreática seca contendo cerca de 200 unidades US/mg de protease, cerca de 40 unidades USP/mg de lipase e cerca de 250 unidades USP/mg de amilase pode ser misturada com vários ingredientes e aditivos ativos ou inativos (por exemplo, detergentes secos, desinfetantes, antissépticos e sanitizadores, tal como etoxilato de : sulfato de alquila, SDS, lauril sulfato de sódio, dodecilbenzeno, dodecilben- : zenossulfonato de sódio, sistemas de estabilização de enzima, excipientes, corantes) para formar composições sólidas exemplares.
Em algumas modalidades, a composição de enzima seca pode ser misturada com mg total dos aditivos na faixa de 1 mg de composição de enzima:1 mg de aditi- vos totais para 1 mg de composição de enzima:10.000 mg de aditivos totais ou qualquer valor entre eles, por exemplo, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20, 1:50, 1:100, 1:200, 1:500, 1:1000, 1:5000 ou 1:10.000. Formulações Tópicas Exemplares Uma composição de enzima pancreática seca contendo cerca de 200 unidades USP/mg de protease, cerca de 40 unidades USP/mg de lipase e cerca de 250 unidades USP/mg de amilase pode ser misturada com vários transportadores apropriados para formulações farmacêuticas tópicas emrazões variando de a partir de cerca de 1 mg da composição de enzima para 1 mg do transportador a cerca de 1 mg da composição de enzima para cerca de 200 mg do transportador ou qualquer razão entre elas (por exemplo, 1:2, 1:4, 1:5, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:75, 1:100, 1:150). Por exemplo, em uma modalidade uma razão de 1:25 é empregada, e o trans- portador é petrolato.
Teste-Avaliação de Limite Bacteriano de Propriedades Bacteriocidas e Bacteriostáticas |
Os presentes inventores constataram surpreendentemente - durante o curso da realização do teste de limite bacteriano em uma com- : posição de enzima pancreática de porco seca compreendendo cerca de 200 unidades USP/mg de atividade de protease, cerca de 40 unidades USP/mg de atividade de lipase e 250 unidades USP/mg de atividade de amilase que bactéria S. aureus não cresce na presença de várias diluições deste mate- rial. Recuperação de CFUs de S. aureus a partir de controles positivos “salpicados” com S. aureus foi consistentemente baixa a ausente. Teste de limite bacteriano de diluição da composição seca em ambas as formas não encapsulada e encapsulada com lipídeo (óleo de soja 20% em peso da composição) demonstra recuperação mínima a nenhuma da bactéria dos S controles positivos aos quais um número conhecido de CFUs de S. aureus ' tinha sido adicionado. Uma falta de recuperação durante tais métodos de recuperação sugere uma natureza bacteriostática e/ou bacteriocida da composição.
Métodos e Materiais Materiais de amostra- Concentrado de Enzima Pancreática de Porco Não encapsulada (uPEC) isolada do porco (Sus scrofa) foi fabricado por um fornecedor comercial (Scientific Protein Labs) para conter apro- ximadamente 200 U/mg de atividade de protease, 40 U de atividade de lipase/mg e 25 U de atividade de amilase/mg. Uma versão encapsulada de lipídeo deste material (eEPEC) foi obtida usando um processo de leito fluidi- zado modificado e um óleo orgânico altamente purificado integralmente hidrogenado (óleo de soja integralmente hidrogenado) que foi então usado pararevestir as partículas de enzima em uma porcentagem em peso de cer- ca de 20% das partículas finais.
Métodos: Ambos o ePEC e o uPEC sofreram análise microbiana padrão para a detecção de micróbios. Ambas as composições falharam em mostrar qualquer contaminação significante usando Microbial Limits Testing pormétodos USP. Ainda, ambas as amostras eram negativas/10 g para espécies Salmonella e E. coli. Em suma, o procedimento para exame de composições de teste para adequabilidade microbiana (isto é, estimativa do | número total de micro-organismos viáveis e livres de organismo específico) é - mostrado na USP, capítulo 61, “Microbial Limit Tests”. A USP 61 mostra . teste preparatório, durante o qual são determinados parâmetros de teste onde a própria composição de teste não exibe mais a multiplicação de organismos viáveis.
A USP 1227 (“Validação”) também provê orientação para validar os métodos de recuperação.
Métodos para avaliação da Total
' Aerobic Microbial Count, espécies E. coli e Salmonella, foram realizados.
Total Aerobic Microbial Count.
Preparação de diluições de teste — Diluições brutas de ePEC e uPEC foram preparadas em 1:10, 1:50, 1:100 e1:200em caldo de Soja Tríptico contendo 4% de Polissorbato e lecitina 20 e 0,5%. A diluição da amostra de teste bruta foi então separada em alíquotas ' de 10 ml separadas, onde foram então inoculadas com um número baixo de ' unidades de formação de colônia (CFUS <100/mL) dos micro-organismos apropriados (S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, S. enterica). Um milímetro das alíquotas inoculadas foi plaqueado em duplicata usando o meio sólido apropriado (ágar). Controles positivos foram preparados, inoculados e pla- queados de uma maneira similar aos compostos de teste.
Controles negati- vos foram preparados, inoculados com restante estéril e plaqueados de uma maneira similar às amostras de teste.
As placas foram incubadas a 30ºC até 35ºC por dois dias.
No final do período a recuperação foi calculada.
Recu- peração de organismos inoculados deve ser pelo menos 70% do controle positivo a fim de mostrar nenhuma inibição de crescimento pela composição de teste.
Cloreto de trifeniltetrazólio foi usado para contar as placas.
Teste da espécie Salmonella — Diluições preparadas com caldo delactose contendo polissorbato 204% e lecitina e 0,5% foram inoculadas com < = 100 CFU de Salmonella enterica.
As diluições inoculadas foram incubadas a 30ºC até 35ºC por 24 horas antes de 1 ml ser transferido para ambos os caldos de Selenita Cistina e Tetrationato.
Os caldos seletivos foram incubados por 18 h a 30ºC até 35ºC antes de serem postos em camada em ágares de sulfito de bismuto e xilose lisina desoxicolato verdes brilhantes.
As placas de ágar seletivas foram incubadas a 30ºC até 35ºC por 24 horas.
As placas foram observadas quanto a características da colônia de | espécie Salmonella.
Onde observado, uma colônia representativa foi confir- ' mada ser espécie Salmonella usando um teste de identificação bioquímico . API 20e.
Teste para E. coli — Diluições preparadas com caldo de lactose contendo polissorbato 20 40% e lecitina 0,5% foram inoculadas com < = 1000 CFU de E. coli.
As diluições inoculadas foram incubadas a 30ºC por 24 ! : horas antes de serem postas em camadas em ágar MacKonkey.
As placas ' foram observadas quanto a colônias características de E. coli Onde | observado, uma colônia representativa foi confirmada ser E. coli usando um ! 10 testede identificação bioquímico API 20e. ! Resultados ' 1 | Contagem Aeróbica Total: Os resultados do teste usando o PEC - : não revestido (uPEC) são mostrados na tabela 1, abaixo.
Conforme mostra- do, para diluições de 1:50, 1:100 e 1:200, a recuperação percentual de S. ! 15 aureus foi 0%, demonstrando a ação bacteriocida e/ou bacteriostática de | uPEC de S. aureus.
Tabela 1 ! Negativo Positivo Teste Recuperação S. aureus 0 CFU 67 CFU 1:50 oCcFu 0% 1:100 0 CFU 0% Í 1:200 0 CFU 0% E. coli 0 CFU 63 CFU 1:50 O CFU 0% 1:100 1CFU 2% 1:200 1CFU 2% S. enterica — | O CFU 66 CFU 1:50 48 CFU 73% 1:100 62 CFU 94% 1:200 56 CFU 85% A recuperação percentual de uPEC para E. coli é também dada na tabela 1. Para uma diluição de 1:50 a recuperação foi 0%, para uma
7U75 diluição de 1:100 a recuperação foi 2% e para uma diluição de 1:200 a recuperação foi 2%.
A recuperação percentual de uPEC para S. enterica é também dada na tabela 1. Para uma diluição de 1:50 a recuperação foi 73%, para uma diluiçãode 1:100arecuperação foi 94% e para uma diluição de 1:200 a recuperação foi 85%.
Os resultados usando a PEC encapsulada com lipídeo (ePEC) são dados na tabela 2, abaixo. Conforme mostrado, para diluições de 1:50 a recuperação de S. aureus foi 29%, para uma diluição de 1:100 a recuperação foi de 0% e para uma diluição de 1:20 a recuperação percentual de S. aureus foi também 0%. Tabela 2 Recuperação de Micro-organismos Seguindo Incubação com ePEC Controle Média de % de Negativo Positivo Teste Recuperação S. aureus O CFU 34 CFU 1:50 10 CFU 29% 1:100 0 CFU 0% . 1:200 0 CFU 0% E. coli 0 CFU 34 CFU 1:50 12CFU 32% 1:100 9 CFU 17% 1:200 28 CFU 78% S. enterirta =| O CFU 61 CFU 1:50 53 CFU 87% 1:100 N/P N/P 1:200 N'P NIP A recuperação percentual de ePEC para E. coli também está na tabela 1. Para uma diluição de 1:50 a recuperação foi 32%, para uma diluição de 1:100 a recuperação foi 17% e para uma diluição de 1:200 a recuperação foi 78%.
A recuperação percentual de ePEC para S. enterica é também dada na tabela 2. Para uma diluição de 1:50 a recuperação foi 87%, para uma diluição de 1:100 e uma de 1:200 os testes não foram realizados.
Controles positivos conforme relatado nas tabelas 1 e 2 demons-
tram claramente que os meios de crescimento para todas as culturas - microbiológicas estavam funcionando eficazmente. Na tabela 1, pode ser visto que a composição de uPEC era altamente eficaz em ambas a S.
aureus e E. coli. Isto é substanciado pelo fato de que recuperação de .-5 controles positivamente reforçados falhou em satisfazer os critérios USP de recuperação positiva (pelo menos 70% de CFUs de amostra reforçada foram ' recuperados).
É também importante notar que a atividade bacteriostática/bac- tericida mostrou especificidade de espécie. Amostras de S. enterica mostra- ram excelente recuperação usando PEC revestida e não revestida. Devido ao fato das bactérias compartilharem estruturas de parede e membrana ' celular comuns tais como lipídeo e peptidoglicanos, é possível que esses ' resultados apontem para a sensibilidade de um componente celular mais específico tal como uma proteína. Se ação de lipase ou amilase sozinha for suficiente para induzir morte bacteriana ou supressão de crescimento, então seria improvável ver a recuperação de S. enterica em tais níveis robustos. É possível que proteína(s) específica(s) de espécie em S. aureus e E. coli compartilhem sequências de peptídeo similares e a estrutura terciária local apropriada para permitir o ataque enzimático por uma ou várias das proteases presentes em PEC, levando a uma destruição subsequente da bactéria. Esses resultados, no entanto, não eliminam um evento multiestágio onde ação por lipases e amilases contra a parede e membrana de célula bacteriana primeiro expõe proteínas extracelulares ou de transmembrana que têm as estruturas primária e terciária apropriadas para se prestarem à degradação enzimática por uma ou mais das proteases PEC.
Esses resultados demonstram um efeito bacteriostático claro para ambas a PEC revestida com lipídeo e a não revestida. Devido ao fato desse experimento se basear em uma leitura de ponto final de crescimento de colônia bacteriana enquanto a bactéria objeto permanece na presença de PEC, não é possível com base nesses resultados eliminar a possibilidade de um efeito bacteriostático sozinho. Desta maneira, falha em recuperar um número suficiente de unidades de formação de colônia viável poderia ser o | resultado da presença supressiva continuada do material de PEC, oposto à - indução de morte bacteriana.
Consequentemente, teste experimental adicional foi realizado a fim de avaliar mais conclusivamente as capacidades bacterianas de PEC.
Materiais e Métodos: A formulação de PEC não revestida anteriormente descrita acima foi usada para avaliar a atividade bacteriocida " das formulações.
Preparação de diluições de teste — Diluições brutas de uPEC foram preparadas a 1:100 e 1:200 em caldo de Soja Tríptico contendo Polissorbato 20 4% e lecitina 0,5%. A diluição bruta foi então separada em alíquotas de 10 ml separadas, foram então inoculadas com um número ' pequeno de unidades de formação de colônia (CFUs < 100) dos micro- , organismos apropriados.
Um milímetro das alíquotas inoculadas foi plaquea- do em duplicata usando um meio sólido apropriado (ágar). Controles positi- vos foram preparados, inoculados e plaqueados de uma maneira similar às amostras de teste.
Controles negativos foram preparados, inoculados com reagente estéril e plaqueados de uma maneira similar às amostras de teste.
As placas foram incubadas a 30ºC até 35ºC por dois dias.
Seguindo esta incubação inicial, o material culturado foi então coletado e lavado em Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS) e filtrado a fim de remover PEC.
O material foi ressuspensos em caldo de Soja Tríptico como acima e novamente plaqueado em meio sólido fresco (ágar) e incubado por mais 2 dias.
No final deste período, as colônias foram enumeradas e a recuperação percentual calculada.
No final do período, a recuperação foi calculada.
À recuperação de organismos inoculados deve ser pelo menos 70% a fim de mostrar nenhuma inibição de crescimento.
Cloreto de trifeniltetrazólio foi usado para contar as placas.
Testes para E. coli — Diluições preparadas com caldo de lactose contendo polissorbato 20 40% e lecitina 0,5% foram inoculadas com < = 100 CFUdefe., coli As diluições inoculadas foram incubadas a 30ºC até 35ºC por 24 horas antes de serem postas em camadas em ágar MacKonkey.
As placas foram observadas quanto a colônias características de E. coli.
Onde | observado, uma colônia representativa foi confirmada ser E. coli usando um - teste de identificação bioquímico API 20e.
Os testes foram também repetidos para ambas a S. aureus e E. coli nas Diluições de 1:20, 1:40 e 1:80. Resultados do Teste Os resultados do teste usando a ePEC não revestida são dados , nas tabelas 3 e 4, abaixo, demonstrando recuperação de bactérias seguindo novo plaqueamento de bactérias sozinhas, pós-incubação com uPEC e lavagem.
Conforme mostrado na tabela 3, para diluições de 1:100 e 1:200, a recuperação percentual de S. aureus foi 13% e 48%, respectivamente, clara- mente demonstrando a ação bacteriocida de uPEC sobre S. aureus. ] Conforme mostrado na tabela 4, a recuperação percentual de S. aureus em . uma diluição de 1:20 é 2%, para uma diluição de 1:40 ela é 4% e para uma diluição de 1:80 ela é 23%. Tabela 3 Negativo Positivo Teste Recuperação |'s amens Jocru —Jaseru [PA] [e cor —Jocru laser [ Tabela 4 Negativo Positivo Teste Recuperação S. aureus O CFU 47 CFU 1:20 1 CFU2 2% 1:40 2CFU 4% 1:80 11 CFU 23% E. coli O CFU 43 CFU 1:20 0 CFU 0% 1:40 0 CFU 0% 1:80 5 CFU 12% A recuperação de E. coli é também dada nas tabelas 3 e 4. |
Conforme mostrado na tabela 3, para uma diluição de 1:100 a recuperação . foi 2% e para uma diluição de 1:200 a recuperação foi 28%. Conforme mostrado na tabela 4, a recuperação percentual de E. coli em diluição de 1:20 é 0%, para uma diluição de 1:40 ela é 0% e para uma diluição de 1:80 .5 eléii2% Controles positivos demonstram que os meios de crescimento ' para todas as culturas microbianas estavam funcionando eficazmente. Isto demonstra um efeito bactericida verdadeiro quando os organismos sele- cionados são expostos a PEC. Se a ação de PEC fosse apenas bacterios- tática, remoção de PEC da cocultura com as bactérias de teste resultaria em uma liberação de qualquer ação supressora pela PEC com uma recuperação ' de crescimento ativo. No entanto, remoção de PEC não resulta em nenhuma - tal recuperação, mesmo que as culturas fossem deixadas crescer durante um período inteiro de 24 h. Isto apoia muito a noção que a razão dos organismos selecionados falharem em mostrar recuperação de CFU's quando da exposição à PEC é por causa de uma ação bactericida da PEC. Esta ação poderia incluir mecanismos tal como dano físico e irreversível aos lipídeos da superfície celular, proteinas da membrana ou cápsula bacteriana através de degradação enzimática, levando a desequilíbrios eletrolíticos iôni- cos extracelulares e intracelulares, mudanças em acidez e dano ao material genético.
Várias modalidades da invenção foram descritas. Não obstante, será compreendido que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Desta maneira, outras modalidades estão dentrodoescopo das reivindicações que seguem. |

Claims (17)

  1. t 18
    REIVINDICAÇÕES To 1. Composição farmacêutica para uso no tratamento ou preven- ção da infecção por S. aureus em um pássaro ou um mamífero, caracteriza- da pelo fato de que compreende enzimas digestivas compreendendo protea- se,amilase,elipase.
  2. 2. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada pelo fato de que as enzimas digestivas ainda com- preendem uma ou mais enzimas selecionadas do grupo consistindo em celu- lases, sucrases, maltases e papaína. À
  3. 3. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada pelo fato de que a protease compreende quimotripsi- na e tripsina.
  4. 4. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada pelo fato de que as enzimas digestivas são, indepen- dentemente, derivadas de uma fonte animal, de uma fonte microbiana, uma fonte vegetal, uma fonte fúngica, ou são preparadas sinteticamente, opcio- nalmente, em que a fonte animal é um pâncreas de porco.
  5. 5. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compre- ende pelo menos uma protease e pelo menos uma lipase, e em que a pro- porção do total de proteases para o total de lipases (em unidades USP) varia de cerca de 1:1 a cerca de 20:1, opcionalmente, em que a proporção de pro- teases para lipases varia de cerca de 4:1 a cerca de 10:1.
  6. 6. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindi- cação 1,caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma formulação de dosagem selecionada do grupo consistindo em: pílulas, com- primidos, cápsulas, drágeas, polvilho, cremes, loções, aerossóis, emulsões, pós, líquidos, géis, e uma combinação de qualquer destes.
  7. 7. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindi- cação1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formu- lada para administração oral, administração tópica, administração transmu- cosal, ou para aplicação em feridas.
    y 23
  8. 8. Composição farmacêutica para uso no tratamento de um ma- ' mífero ou ave que exibem um ou mais sintomas de uma infecção por S. au- reus, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de enzimas digestivas compreendendo protease, amilase, e lipase.
  9. 9. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindi- cação 1 ou 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um antibióti- co beta-lactama.
  10. 10. Composição farmacêutica para uso na promoção da cicatri- zação de feridas e/ou redução de cicatrizes em um indivíduo com uma feri- da, caracterizada pelo fato de que compreende enzimas digestivas compre- endendo protease, amilase, e lipase.
  11. 11. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivin- dicação 10, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é a- —plicadana ferida do indivíduo.
  12. 12. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivin- dicação 10, caracterizada pelo fato de que a ferida é uma ferida cirúrgica.
  13. 13. Método para sanitizar ou desinfectar uma superfície para reduzir a quantidade de S. aureus na mesma ou de erradicar o S. Aureus desta, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação à superfície de uma composição que compreende as enzimas digestivas compreenden- do protease, amilase, e lipase.
  14. 14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe- lo fato de que a superfície é uma superfície não viva ou inanimada, opcio- nalmente, em que a superfície está sobre um dispositivo médico, opcional- mente, em que o dispositivo médico é selecionado de um bisturi, faca, tesou- ras, espátula, expansor, grampo, pinça dupla, espéculo, afastador, sutura, malha cirúrgica, formão, furadeira, nível, grosa, lima, tala, calibrador, pinça, fórcepes, gancho, lanceta, agulha, cânula, cureta, depressor, dilatador, ele- vador, articulador, exaustor, sonda, grampo básico, cateter, "stent", tubos, bacia, bandeja, esponja, laço, colher, seringa, marcapasso, parafuso, placa, e pino.
    " 33
  15. 15. Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção 1 de infecções por S. aureus em animais através da redução da quantidade de S. aureus presente sobre uma região da pele, tecido, ou ferida de um mamí- fero ou ave, em que a composição é formulada para aplicação na região da pele, tecido, ou ferida, em que a composição compreende enzimas digesti- vas compreendendo protease, amilase, e lipase.
  16. 16. Desinfetante, caracterizado pelo fato de que compreende enzimas digestivas compreendendo protease, amilase, e lipase, em que o desinfetante tem um coeficiente de fenol de > 1 até cerca de 20 para S. au- reus. .
  17. 17. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende enzimas digestivas compreendendo protease, amilase, e lipase, em que a composição é bactericida e/ou bacteriostática para S. aureus e em que a composição é um antibiótico.
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NZ (1) NZ593831A (pt)
WO (1) WO2010080830A1 (pt)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632429B1 (en) 1999-12-17 2003-10-14 Joan M. Fallon Methods for treating pervasive development disorders
US20070053895A1 (en) 2000-08-14 2007-03-08 Fallon Joan M Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders
US8030002B2 (en) 2000-11-16 2011-10-04 Curemark Llc Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions
US20080058282A1 (en) 2005-08-30 2008-03-06 Fallon Joan M Use of lactulose in the treatment of autism
US8658163B2 (en) 2008-03-13 2014-02-25 Curemark Llc Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia
US8084025B2 (en) 2008-04-18 2011-12-27 Curemark Llc Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction
US9320780B2 (en) 2008-06-26 2016-04-26 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome
EP2318035B1 (en) 2008-07-01 2019-06-12 Curemark, Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders
US10776453B2 (en) 2008-08-04 2020-09-15 Galenagen, Llc Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain
US20100092447A1 (en) 2008-10-03 2010-04-15 Fallon Joan M Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases
KR20170005191A (ko) 2009-01-06 2017-01-11 큐어론 엘엘씨 이. 콜라이에 의한 구강 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법
ES2882518T3 (es) 2009-01-06 2021-12-02 Galenagen Llc Composición que comprende proteasa, amilasa y lipasa
US9056050B2 (en) 2009-04-13 2015-06-16 Curemark Llc Enzyme delivery systems and methods of preparation and use
WO2011050135A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Curemark Llc Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza
FR2966734B1 (fr) * 2010-10-29 2014-07-18 Max Rombi Composition comprenant au moins une enzyme proteolytique pour son utilisation pour empecher la synthese des triglycerides
CA2815044A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Curemark Llc Preparation and use of combination enzyme and gastrointestinal modulator delivery systems
ES2804223T3 (es) 2011-04-21 2021-02-04 Curemark Llc Compuestos para el tratamiento de Trastornos Neuropsiquiátricos
US20130202581A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-08 Curelon Llc Enzyme compositions and use thereof for wound healing
PL2819699T3 (pl) * 2012-02-27 2019-11-29 Bayer New Zealand Ltd Kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu i sposoby ich zastosowania
US10350278B2 (en) 2012-05-30 2019-07-16 Curemark, Llc Methods of treating Celiac disease
EP2789682A1 (fr) * 2013-04-12 2014-10-15 Realco Procédé d'élimination de biofilms pour le nettoyage d'instruments médicaux, en particulier pour lutter contre les maladies nosocomiales
WO2014079938A1 (fr) * 2012-11-26 2014-05-30 Realco S.A. Procede d'elimination de biofilms pour le nettoyage d'instruments medicaux, en particulier pour lutter contre les maladies nosocomiales
CN105658256B (zh) 2013-10-31 2019-06-18 诺和诺德股份有限公司 具有针插管的注射装置
PT3062836T (pt) * 2013-10-31 2018-08-03 Novo Nordisk As Dispositivo de injeção com uma cânula de agulha
MX2016014186A (es) 2014-03-28 2019-01-10 Curazene Llc Composicion de accion microbiana.
CN103976947B (zh) * 2014-06-05 2016-08-17 段明星 一种含酶油悬浮剂及其制备方法与应用
KR102382930B1 (ko) * 2014-08-25 2022-04-04 아나타라 라이프사이언시즈 리미티드 항균 내성을 회피하는 항-설사 제형물
US9592280B2 (en) * 2014-10-10 2017-03-14 Rochal Industries Llc Compositions and kits for enzymatic debridement and methods of using the same
US10238719B2 (en) 2014-10-10 2019-03-26 Rochal Industries, Llc Compositions and kits for enzymatic debridement and methods of using the same
WO2017026301A1 (ja) 2015-08-10 2017-02-16 株式会社微生物化学研究所 黄色ブドウ球菌不活化菌体とロイコシジンを混合したワクチン
JP6987039B2 (ja) * 2015-08-24 2021-12-22 スミス アンド ネフュー インコーポレイテッド 抗菌剤と組み合わせた中極性油の細菌性バイオフィルムに対する相乗的抗菌活性
CA3004690A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 Curical Technologies Ltd. Biocompatible articles with embedded copper ions and copper ion releasing coating
CA3012299C (en) * 2016-01-31 2022-05-31 Mediwound Ltd. Debriding composition for treating wounds
CN106063931A (zh) * 2016-07-25 2016-11-02 四川英奈德医疗科技有限公司 一种用于治疗伤口瘙痒症及促进伤口愈合的组合物
DE102017104501A1 (de) 2017-03-03 2018-09-06 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Träger und einen Überzug enthaltend wenigstens eine Lipase
CA3076366C (en) 2017-09-22 2023-05-16 Becton, Dickinson And Company 4% trisodium citrate solution for use as a catheter lock solution
GB201721430D0 (en) * 2017-12-20 2018-01-31 Q-Linea Ab Method and device for microscopy-based imaging of samples
CN108310370A (zh) * 2018-05-02 2018-07-24 宁夏智弘生物科技有限公司 一种兽用有机酸和酶复方乳房注入剂及其制备方法
US11541105B2 (en) 2018-06-01 2023-01-03 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance
EP3771337A1 (en) * 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Antimicrobial composition
KR102229800B1 (ko) * 2020-07-24 2021-03-19 (주)뉴젠사이언스 효소성분을 함유하는 소독용 조성물 및 그 제조 방법
US11541009B2 (en) 2020-09-10 2023-01-03 Curemark, Llc Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses
CN112451711A (zh) * 2020-10-15 2021-03-09 广东诺梵生物科技有限公司 一种畜牧疾病防疫消毒喷雾装置
WO2022269475A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Nicoventures Trading Limited Oral product tablet and method of manufacture
KR102570218B1 (ko) * 2023-05-30 2023-08-25 곽운신 세정제 조성물을 이용한 반도체 제조설비의 세정방법

Family Cites Families (278)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1009884A (en) 1910-04-21 1911-11-28 Fergus Falls Rotary Ice Flow Company Ice-cutting machine.
BE491927A (pt) 1948-10-30
US3002883A (en) * 1959-07-29 1961-10-03 Dow Chemical Co Disinfectant compositions
GB928654A (en) 1960-10-25 1963-06-12 Philips Nv Improvements in or relating to the production of pancreatin
US3322626A (en) 1963-06-13 1967-05-30 Pannett Products Inc Medicinal composition for treating acne and method of using same
FR3071M (fr) * 1963-10-18 1965-01-18 Centre Nat Rech Scient Nouvelles protéases pancréatiques, utilisables notamment en gastro-entérologie.
DE1517787A1 (de) 1965-12-06 1970-01-29 Takeda Chemical Industries Ltd Enzympraeparat und Verfahren zu seiner Herstellung
DE1617417A1 (de) 1966-12-08 1971-03-25 Ciba Geigy Pharmazeutisches Praeparat
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3786615A (en) 1972-11-13 1974-01-22 Pfizer Process for preparing pre-moistened antimicrobial towels
USRE28819E (en) 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3860708A (en) 1973-11-15 1975-01-14 Philips Corp Method of delivering the intestines of human beings from bariumsulphate after barium meal examination
US3940478A (en) * 1974-04-29 1976-02-24 Sutures, Inc. Proteolytic enzymes as adjuncts to antibiotic prophylaxis of contaminated wounds
GB1509866A (en) 1975-06-10 1978-05-04 Johnson & Johnson Enteric coated digestive enzyme compositions
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4086257A (en) 1976-10-12 1978-04-25 Sears Barry D Phosphatidyl quaternary ammonium compounds
US4199322A (en) 1978-08-17 1980-04-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Antibacterial textile finishes utilizing zinc acetate and hydrogen peroxide
US4241046A (en) 1978-11-30 1980-12-23 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
DE2923279B1 (de) 1979-06-08 1980-11-20 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pankreatin-Pellets
SU908352A1 (ru) * 1980-02-11 1982-02-28 Винницкий Областной Госпиталь Для Инвалидов Отечественной Войны Способ лечени гнойных ран
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4432975A (en) 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
US5250418A (en) 1981-10-06 1993-10-05 Boehringer Mannheim Gmbh Process and reagent for determining the activity of chymotrypsin and trypsin in feces
US4395454A (en) 1981-10-09 1983-07-26 Burlington Industries, Inc. Absorbent microbiocidal fabric and product
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
DE3377506D1 (en) 1982-12-30 1988-09-01 Nordmark Arzneimittel Gmbh Process for obtaining pancreatin
WO1984002846A1 (en) 1983-01-21 1984-08-02 Advanced Drug Tech Enzyme ointment
US4447412A (en) 1983-02-01 1984-05-08 Bilton Gerald L Enzyme-containing digestive aid compostions
US4456544A (en) 1983-08-05 1984-06-26 Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Biotecknichesky Institut Enzyme-containing detergent composition for presterilization treatment of medical instruments and equipment
US6309669B1 (en) * 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
EP0248887B1 (en) 1985-12-03 1994-12-28 T Cell Sciences, Inc. Cell-free t cell antigen receptor and its clinical utilities
US5023108A (en) 1986-01-13 1991-06-11 Research Corporation Aqueous dispersions of waxes and lipids for pharmaceutical coating
JPS62230714A (ja) 1986-03-31 1987-10-09 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 腸溶性カプセル
US4826679A (en) 1986-05-23 1989-05-02 Universite De Montreal Composition and methods for alleviating cystic fibrosis
US4710384A (en) 1986-07-28 1987-12-01 Avner Rotman Sustained release tablets made from microcapsules
DE3738599A1 (de) 1987-11-13 1989-05-24 Raps & Co Gewuerzwerk Eingekapselte trockenhefe in teilchenform, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben
WO1989008695A1 (en) 1988-03-14 1989-09-21 Novo-Nordisk A/S Stabilized particulate composition
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
CN1039706A (zh) 1988-08-04 1990-02-21 黄族和 人造发菜的制作方法
GB8821049D0 (en) 1988-09-08 1988-10-05 Health Lab Service Board Method & composition for treatment & prevention of viral infections
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
GB8923788D0 (en) 1989-10-23 1989-12-13 Unilever Plc Enzymatic detergent compositions and their use
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
PH30058A (en) 1989-11-24 1996-11-08 Biochemie Gmbh Pancreation preparations
CA2037178A1 (en) 1990-02-28 1991-08-29 Albert Walter Brzeczko Deprenyl/l-dopa/carbidopa pharmaceutical composition
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5618710A (en) 1990-08-03 1997-04-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Crosslinked enzyme crystals
NO920067L (no) 1991-01-14 1992-07-15 Ajinomoto Kk Foradditiv for droevtyggere
DE69209500T2 (de) 1991-04-30 1996-10-31 Procter & Gamble Gerüstsubstanzhaltige flüssigwaschmittel mit borsäure-polyolkomplex zur ptoteolytischen enzyminhibierung
EP0511456A1 (en) 1991-04-30 1992-11-04 The Procter & Gamble Company Liquid detergents with aromatic borate ester to inhibit proteolytic enzyme
US5607863A (en) 1991-05-29 1997-03-04 Smithkline Diagnostics, Inc. Barrier-controlled assay device
US5190775A (en) 1991-05-29 1993-03-02 Balchem Corporation Encapsulated bioactive substances
JPH04364119A (ja) 1991-06-11 1992-12-16 Tsumura & Co 浴剤組成物
IL99628A (en) 1991-10-02 2004-07-25 Yissum Res Dev Co Processes for the preparation of cyclic peptides, and pharmaceutical compositions containing them
AU3073692A (en) 1991-11-25 1993-06-28 Richardson-Vicks Inc. Compositions for regulating skin wrinkles and/or skin atrophy
US7242988B1 (en) 1991-12-23 2007-07-10 Linda Irene Hoffberg Adaptive pattern recognition based controller apparatus and method and human-factored interface therefore
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US6010715A (en) 1992-04-01 2000-01-04 Bertek, Inc. Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent
GB9207280D0 (en) 1992-04-02 1992-05-13 Unilever Plc Skin care method and composition
US6024975A (en) 1992-04-08 2000-02-15 Americare International Diagnostics, Inc. Method of transdermally administering high molecular weight drugs with a polymer skin enhancer
ES2140463T3 (es) 1992-06-12 2000-03-01 Cephalon Inc Prevencion y tratamiento de la neuropatia periferica.
US5460812A (en) 1992-06-22 1995-10-24 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5260074A (en) 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
GB9218363D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Black & Decker Inc Pivoting power tool with table
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
DE4305460C2 (de) * 1993-02-23 1997-09-04 Albert Dr Scheller Pharmazeutische oder kosmetische, Enzyme enthaltende Zubereitung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JPH06339343A (ja) 1993-04-08 1994-12-13 Ajinomoto Co Inc 反すう動物用飼料添加物
TW310277B (en) 1993-05-21 1997-07-11 Pou Lin Fu Gin Pharm Co The method of preparing enteric-coated pancreatin granules and its dosage forms
DE4332985A1 (de) 1993-09-28 1995-03-30 Konrad Peter Maria Dr Sommer Arzneimittel zur Behandlung der Dysfunktion des exokrinen Pankreas
GB9403250D0 (en) 1994-02-21 1994-04-13 Univ Mcgill Therapeutic use of myelin-associated glycoprotein (mag)
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US20080311554A1 (en) 1994-05-06 2008-12-18 Slotman Gus J Methods for monitoring patients with severe sepsis and septic shock and for selecting treatments for these patients
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5476661A (en) 1994-10-21 1995-12-19 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Compositions for topical application to skin, hair and nails
US5527678A (en) 1994-10-21 1996-06-18 Vanderbilt University CagB and CagC genes of helicobacter pylori and related compositions
AUPN033894A0 (en) 1994-12-29 1995-01-27 Rowe, J.B. Prevention of adverse behaviour in humans and animals
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5983134A (en) 1995-04-23 1999-11-09 Electromagnetic Bracing Systems Inc. Electrophoretic cuff apparatus drug delivery system
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
KR19990014865A (ko) 1995-05-17 1999-02-25 피터 이. 브래이브맨 소장에서의 소화 및 흡수를 증진시키기 위한, 지방산을 함유한조성물들
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US6558708B1 (en) 1995-05-17 2003-05-06 Cedars-Sinai Medical Center Methods for manipulating upper gastrointestinal transit, blood flow, and satiety, and for treating visceral hyperalgesia
US6562629B1 (en) 1999-08-11 2003-05-13 Cedars-Sinai Medical Center Method of diagnosing irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth by detecting the presence of anti-saccharomyces cerivisiae antibodies (asca) in human serum
US5686311A (en) 1995-06-23 1997-11-11 The Children's Mercy Hospital Diagnosis of autism and treatment therefor
AU6682796A (en) * 1995-07-21 1997-02-18 New York University Type ii phospholipase a2 and its use in killing gram-positive bacteria
US6167301A (en) 1995-08-29 2000-12-26 Flower; Ronald J. Iontophoretic drug delivery device having high-efficiency DC-to-DC energy conversion circuit
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6852487B1 (en) 1996-02-09 2005-02-08 Cornell Research Foundation, Inc. Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays
CN1215310A (zh) * 1996-03-06 1999-04-28 诺沃挪第克公司 一种杀死或抑制微生物细胞的方法
US5958875A (en) 1996-03-29 1999-09-28 The Regents Of The University Of California Synthetic peptides derivatives with nerve growth factor-like neurotrophic activity
US5750104A (en) 1996-05-29 1998-05-12 Digestive Care Inc. High buffer-containing enteric coating digestive enzyme bile acid compositions and method of treating digestive disorders therewith
US5952178A (en) 1996-08-14 1999-09-14 Exact Laboratories Methods for disease diagnosis from stool samples
US5985317A (en) 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
GB2318511A (en) 1996-10-23 1998-04-29 Eurand Int Process for the preparation of a pharmaceutical composition for rapid suspension in water
US5860932A (en) 1996-10-24 1999-01-19 Colin Corporation Blood pressure monitor
CA2190418A1 (en) 1996-11-15 1998-05-15 Zhi-Cheng Xiao Neuron and neural tumor growth regulatory system, antibodies thereto and uses thereof
US6100080A (en) 1996-12-18 2000-08-08 Novo Nordisk A/S Method for enzymatic treatment of biofilm
EP0966199A2 (en) 1997-01-22 1999-12-29 Kerry Ingredients (UK) Limited Enzyme-based bread improvers
US5860957A (en) 1997-02-07 1999-01-19 Sarcos, Inc. Multipathway electronically-controlled drug delivery system
CA2198317C (en) 1997-02-24 2003-01-07 Mouhsine El Abboudi Method for preparing pancreatin which contains low amounts of residual organic solvent and product thereof
CN1252877A (zh) 1997-03-13 2000-05-10 第一咨询公司 疾病处理系统
US5858758A (en) 1997-05-07 1999-01-12 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human serine protease precursor
CA2290556A1 (en) 1997-05-19 1998-11-26 Repligen Corporation Method for assisting in differential diagnosis and treatment of autistic syndromes
US6197746B1 (en) 1998-05-19 2001-03-06 Repligen Corporation Method of using secretin for treating autism
US6482839B1 (en) 1997-06-02 2002-11-19 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-thiols for treatment of a follicular dermatosis
GB2341551A (en) 1997-06-05 2000-03-22 Royal Free Hosp School Med Pharmaceutical composition containing transfer factor for treatment of inflammatory bowel disease and regressive behavioural disorder
GB2347742B (en) 1997-06-05 2001-11-07 Royal Free Hosp School Med Pharmaceutical composition for RBD
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
US5948433A (en) 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
DE69839179T2 (de) 1997-10-28 2009-02-19 Bando Chemical Industries, Ltd., Kobe Dermatologisches pflaster und verfahren zur herstellung seiner basisschicht
KR19990072826A (ko) 1998-02-26 1999-09-27 우재영 판크레아틴장용코팅과립의제조방법
EP1405570A1 (en) 1998-03-04 2004-04-07 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing ruminant feed additive composition
US20010024660A1 (en) 1999-09-29 2001-09-27 Ismat Ullah Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing
US6020314A (en) 1998-08-11 2000-02-01 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for treatment of neurological disorders
EP1119345B1 (en) 1998-10-09 2009-04-29 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6149585A (en) 1998-10-28 2000-11-21 Sage Health Management Solutions, Inc. Diagnostic enhancement method and apparatus
US6168569B1 (en) 1998-12-22 2001-01-02 Mcewen James Allen Apparatus and method for relating pain and activity of a patient
US6753306B2 (en) 1998-12-23 2004-06-22 Joseph J. Simpson Germicidal and disinfectant composition
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CZ20013345A3 (cs) 1999-03-17 2002-01-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Léčivo k léčení diabetu
US7945451B2 (en) 1999-04-16 2011-05-17 Cardiocom, Llc Remote monitoring system for ambulatory patients
US6210950B1 (en) 1999-05-25 2001-04-03 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Methods for diagnosing, preventing, and treating developmental disorders due to a combination of genetic and environmental factors
US6153236A (en) 1999-06-03 2000-11-28 Balchem Corporation Low melt encapsulation with high laurate canola oil
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
MXPA01013246A (es) 1999-06-18 2003-08-20 Jon Bragi Bjarnason Proteinasas serina de pescado y su uso farmaceutico y cosmetico.
US7395216B2 (en) 1999-06-23 2008-07-01 Visicu, Inc. Using predictive models to continuously update a treatment plan for a patient in a health care location
AU780567B2 (en) 1999-08-13 2005-04-07 James F. Cassily Method and apparatus of enhancing learning capacity
IL131508A (en) 1999-08-19 2006-12-10 David Cohen Micronexulatory formulations and controlled dispersion of isoflavins from rich masses of sesame and other plants
US6187309B1 (en) 1999-09-14 2001-02-13 Milkaus Laboratory, Inc. Method for treatment of symptoms of central nervous system disorders
US6447772B1 (en) 1999-10-01 2002-09-10 Klaire Laboratories, Inc. Compositions and methods relating to reduction of symptoms of autism
JP2003511698A (ja) 1999-10-12 2003-03-25 コンネクス・ゲゼルシャフト・ツーア・オプティミエルング・フォン・フォルシュング・ウント・エントヴィックルング・エムベーハー 便中の酸耐性微生物の改良された検出方法
US6727073B1 (en) 1999-11-19 2004-04-27 Binax, Inc. Method for detecting enteric disease
US20020103675A1 (en) 1999-11-29 2002-08-01 John Vanelli Apparatus and method for providing consolidated medical information
US6534063B1 (en) 1999-12-17 2003-03-18 Joan M. Fallon Methods for treating pervasive development disorders
US6632429B1 (en) 1999-12-17 2003-10-14 Joan M. Fallon Methods for treating pervasive development disorders
US6251478B1 (en) 1999-12-22 2001-06-26 Balchem Corporation Sensitive substance encapsulation
US6564104B2 (en) 1999-12-24 2003-05-13 Medtronic, Inc. Dynamic bandwidth monitor and adjuster for remote communications with a medical device
US6980958B1 (en) 2000-01-11 2005-12-27 Zycare, Inc. Apparatus and methods for monitoring and modifying anticoagulation therapy of remotely located patients
RU2286711C2 (ru) 2000-02-14 2006-11-10 Фёрст Опинион Корпорэйшн Система и способ автоматической диагностики
US6261613B1 (en) 2000-02-15 2001-07-17 General Mills, Inc. Refrigerated and shelf-stable bakery dough products
US6261595B1 (en) 2000-02-29 2001-07-17 Zars, Inc. Transdermal drug patch with attached pocket for controlled heating device
US7379885B1 (en) 2000-03-10 2008-05-27 David S. Zakim System and method for obtaining, processing and evaluating patient information for diagnosing disease and selecting treatment
CA2342121C (fr) 2000-03-29 2010-05-25 Roquette Freres Mannitol pulverulent et son procede de preparation
US6399101B1 (en) 2000-03-30 2002-06-04 Mova Pharmaceutical Corp. Stable thyroid hormone preparations and method of making same
AUPQ679100A0 (en) 2000-04-07 2000-05-11 Novapharm Research (Australia) Pty Ltd Process and composition for cleaning medical instruments
US6399114B2 (en) 2000-05-26 2002-06-04 C & D Foreman, Inc. Nutritional system for nervous system disorders
US6783757B2 (en) 2000-06-01 2004-08-31 Kirkman Group, Inc. Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism
US20040062757A1 (en) 2001-06-05 2004-04-01 Finegold Sydney M. Method of testing gastrointestinal diseases associated with species of genus clostridium
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
AU2001284865A1 (en) 2000-08-14 2002-02-25 Joan M. Fallon Methods for diagnosing and treating dysautonomia and other dysautonomic conditions
US20070053895A1 (en) 2000-08-14 2007-03-08 Fallon Joan M Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders
US20020094367A1 (en) 2000-09-08 2002-07-18 Novozymes A/S Dough composition
WO2002019828A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Novozymes A/S A dough composition comprising a lipid-encapsulated enzyme
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
US8030002B2 (en) 2000-11-16 2011-10-04 Curemark Llc Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions
US20020119914A1 (en) 2000-12-26 2002-08-29 Deguang Zhu New uses of insulin and pancreatin
US6548556B2 (en) 2000-12-27 2003-04-15 Healthpoint, Ltd. Stable enzymatic wound debrider
GB2370839A (en) 2001-01-06 2002-07-10 Benedikt Timmerman Immunogenic complex useful for disease control
CN1150032C (zh) 2001-01-15 2004-05-19 孙芳梅 治疗小儿腹泻浓缩颗粒及其制备工艺
AR032392A1 (es) 2001-01-19 2003-11-05 Solvay Pharm Gmbh Mezcla de enzimas, preparado farmaceutico y utilizacion de dicho preparado.
US7588757B2 (en) 2001-03-14 2009-09-15 Genzyme Corporation Methods of treating Parkinson's disease using recombinant adeno-associated virus virions
US7107996B2 (en) 2001-04-10 2006-09-19 Ganz Robert A Apparatus and method for treating atherosclerotic vascular disease through light sterilization
US7034134B2 (en) 2001-04-26 2006-04-25 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel metalloprotease highly expressed in the testis, MMP-29
US7232670B2 (en) 2001-09-28 2007-06-19 St. Jude Children's Research Hospital Targeting proteins to cells expressing mannose receptors via expression in insect cells
US7101573B2 (en) 2001-09-28 2006-09-05 Mcneil-Pcc, Inc. Simethicone solid oral dosage form
US7630911B2 (en) 2001-10-24 2009-12-08 Qtc Management, Inc. Method of automated processing of medical data for insurance and disability determinations
AU2002364750A1 (en) 2001-12-14 2003-06-30 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of digestive enzyme mixtures for treating pathological bacterial overgrowth of the small intestine of mammals and humans
US6797291B2 (en) 2002-01-09 2004-09-28 Balchem Corporation Stable hygroscopic compositions and methods for stabilizing hygroscopic ingredients
US7226771B2 (en) 2002-04-19 2007-06-05 Diversa Corporation Phospholipases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
CA2484334C (en) 2002-05-03 2013-01-22 Martek Biosciences Corporation High-quality lipids and methods for producing by enzymatic liberation from biomass
US20040005304A1 (en) 2002-07-08 2004-01-08 Mak Wood, Inc. Novel compositions and methods for treating neurological disorders and associated gastrointestinal conditions
US20040131567A1 (en) 2002-07-08 2004-07-08 Wilkins Joe S. Antibacterial topical formulations
CA2501645A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-22 Diversa Corporation Proteases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
EP1413202A1 (en) 2002-10-22 2004-04-28 CSM Nederland B.V. Lipid-encapsulated functional bakery ingredients
US20050079594A1 (en) 2002-10-31 2005-04-14 Karine Marion Method of removing a biofilm
US6835397B2 (en) 2002-12-23 2004-12-28 Balchem Corporation Controlled release encapsulated bioactive substances
US8946151B2 (en) 2003-02-24 2015-02-03 Northern Bristol N.H.S. Trust Frenchay Hospital Method of treating Parkinson's disease in humans by convection-enhanced infusion of glial cell-line derived neurotrophic factor to the putamen
EP1615619A2 (en) 2003-04-23 2006-01-18 Ferring B.V. Sachet for a pharmaceutical composition
US7780595B2 (en) 2003-05-15 2010-08-24 Clinical Decision Support, Llc Panel diagnostic method and system
JP2006528676A (ja) 2003-05-16 2006-12-21 ファイザー・プロダクツ・インク 非定形型抗精神病薬と、ｇａｂａ調節薬及び／又は抗痙攣薬の治療上の組合せ
CN100487098C (zh) * 2003-06-05 2009-05-13 柯积发 纳米除菌无磷洗衣粉
ATE454154T1 (de) 2003-06-19 2010-01-15 Nicholas S Bodor Steigerung der aktivität und/oder der wirkungsdauer weicher steroide mit anti- entzündungswirkung für topische oder lokale verabreichung
US7289761B2 (en) 2003-06-23 2007-10-30 Cardiac Pacemakers, Inc. Systems, devices, and methods for selectively preventing data transfer from a medical device
US7354569B2 (en) 2003-07-11 2008-04-08 Colgate-Palmolive Company Chewable antiplaque confectionery dental composition
CN1809753B (zh) 2003-07-29 2010-10-20 索尔瓦药物有限公司 通过二维凝胶电泳分析包含生理可接受消化酶混合物的方法
US7785584B2 (en) 2003-08-13 2010-08-31 Healthpoint, Ltd. Ointment wound spray
WO2005027953A2 (en) 2003-09-23 2005-03-31 Dsm Ip Assets B.V. Use of proline specific endoproteases to hydrolyse peptides and proteins
US7381698B2 (en) 2003-12-12 2008-06-03 Chirhoclin, Inc. Methods for treatment of acute pancreatitis
US20050187130A1 (en) * 2004-02-23 2005-08-25 Brooker Alan T. Granular laundry detergent composition comprising an anionic detersive surfactant, and low levels of, or no, zeolite builders and phosphate builders
ES2314646T3 (es) 2004-03-22 2009-03-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Composiciones farmaceuticas por via de productos que contienen lipasa , en particular de pancreatina, que contienen tensioactivos.
US20050232894A1 (en) 2004-04-20 2005-10-20 Weiner Gregory M Antimicrobial skin treatment composition and methods for producing and using an antimicrobial skin treatment composition
MXPA06013239A (es) * 2004-05-24 2007-02-28 Novozymes As Enzimas para uso farmaceutico.
ITTO20040390A1 (it) 2004-06-10 2004-09-10 Roeder 1956 Farmaceutici S P A Composizione, in particolare per uso farmaceutico, ad azione antiossidante, antinfiammatoria ed immunostimolante.
US20050281795A1 (en) 2004-06-17 2005-12-22 Amano Enzyme Usa., Ltd. And Amano Enzyme,Inc. Controlled release formulations of enzymes, microorganisms, and antibodies with mucoadhesive polymers
US7483747B2 (en) 2004-07-15 2009-01-27 Northstar Neuroscience, Inc. Systems and methods for enhancing or affecting neural stimulation efficiency and/or efficacy
CN103182387B (zh) 2004-09-10 2016-01-06 诺维信北美公司 防止、去除、减少或破坏生物膜的方法
US20060198838A1 (en) * 2004-09-28 2006-09-07 Fallon Joan M Combination enzyme for cystic fibrosis
EP1809320B1 (en) * 2004-10-14 2010-07-21 Altus Pharmaceuticals Inc. Compositions containing lipase; protease and amylase for treating pancreatic insufficiency
CN101039667A (zh) 2004-10-15 2007-09-19 辉瑞大药厂 双相性精神障碍和相关症状的治疗
GB2420641B (en) * 2004-11-29 2008-06-04 Medicsight Plc Digital medical image analysis
US20060115467A1 (en) 2004-12-01 2006-06-01 Pangborn Jon B Compositions and methods for the treatment of autism
EP1861009B1 (en) 2005-03-17 2019-05-22 Robert E. Coifman Apparatus and method for intelligent electronic peak flow meters
US20060294108A1 (en) 2005-04-14 2006-12-28 Adelson Alex M System for and method of managing schedule compliance and bidirectionally communicating in real time between a user and a manager
US20070092501A1 (en) 2005-04-26 2007-04-26 Prothera, Inc. Compositions and methods relating to reduction of symptoms of autism
US20060258599A1 (en) 2005-04-27 2006-11-16 Melanie Childers Methods and composition for the treatment of cystic fibrosis and related illnesses
KR20080021046A (ko) 2005-05-31 2008-03-06 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 정신증적 장애 치료 방법 및 조성물
US20070116699A1 (en) 2005-06-24 2007-05-24 N-Zymeceuticals, Inc. Nattokinase for reducing whole blood viscosity
RU2413532C2 (ru) 2005-07-29 2011-03-10 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх Способ получения стерилизованного порошкообразного панкреатина
US9198871B2 (en) 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
ATE418329T1 (de) 2005-08-15 2009-01-15 Solvay Pharm Gmbh Pankreatin-mikropellets geeignet für magensaftresistente überzüge
US20080058282A1 (en) 2005-08-30 2008-03-06 Fallon Joan M Use of lactulose in the treatment of autism
US20070116695A1 (en) 2005-09-21 2007-05-24 Fallon Joan M Pharmaceutical preparations for attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder and other associated disorders
US20100196344A1 (en) 2005-10-14 2010-08-05 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating pancreatic insufficiency
US20070203426A1 (en) 2005-10-20 2007-08-30 Kover Arthur J Method and apparatus for obtaining real time emotional response data over a communications network
WO2007053619A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Bio-Cat, Inc. A composition with a fungal (yeast) lipase and method for treating lipid malabsorption in cystic fibrous as well as people suffering from pancreatic lipase insufficiency
US8728521B2 (en) 2005-12-27 2014-05-20 Hemant N. Joshi Physically/molecularly distributed and/or chemically bound medicaments in empty, hard capsule shells
DK1965763T3 (da) 2005-12-27 2020-02-10 Univ Ramot Stabile enzympræparater og fremgangsmåder til anvendelse heraf
WO2007088062A2 (en) 2006-02-02 2007-08-09 Dsm Ip Assets B.V. Food product comprising a proline specific protease
US10072256B2 (en) 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
EP2032612A1 (en) 2006-06-23 2009-03-11 Basell Poliolefine Italia S.r.l. Magnesium chloroalkolate-based catalyst precursors
US20080019956A1 (en) 2006-07-24 2008-01-24 Manoj Kumar Enzymatic prevention and control of biofilm
US8287858B2 (en) * 2006-08-10 2012-10-16 Jon Barron Proteolytic enzyme formulations
US20080057086A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Pharmion Corporation Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs
DE102006053071A1 (de) 2006-11-10 2008-05-15 Ab Enzymes Gmbh Protein-enthaltender Stoff mit erhöhter Temperaturstabilität
US8066986B2 (en) 2007-02-01 2011-11-29 Master Supplements, Inc. Formulations including digestive enzymes and polysorbate surfactants that enhance the colonization of administered probiotics microoganisms
US20080199448A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Ross Mairi R Enzyme composition for improving food digestion
EP2079445B1 (en) 2007-02-20 2015-11-04 Aptalis Pharma Limited Stable digestive enzyme compositions
US20090117180A1 (en) 2007-02-20 2009-05-07 Giovanni Ortenzi Stable digestive enzyme compositions
AU2008239737A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Novel nutritional food products for improved digestion and intestinal absorption
JP2008283895A (ja) 2007-05-16 2008-11-27 Osaka City Univ 下痢原性大腸菌検出方法
US20090004285A1 (en) 2007-06-29 2009-01-01 Liangping Yu Stable non-disintegrating dosage forms and method of making same
CA2697990A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 University Of Virginia Patent Foundation Medication combinations for the treatment of alcoholism and drug addiction
US20090063402A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Abbott Diabetes Care, Inc. Method and System for Providing Medication Level Determination
US20090110674A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Loizou Nicos C Health supplement
RU2356244C1 (ru) 2007-11-12 2009-05-27 Федеральное государственное учреждение "Томский научно-исследовательский институт курортологии и физиотерапии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ФГУ "ТНИИКиФ Росздрава") Способ комплексного лечения детей с целиакией на санаторно-курортном этапе
US20090171696A1 (en) 2008-01-02 2009-07-02 David Joseph Allard System and method for patient portal with clinical decision intelligence
US10087493B2 (en) 2008-03-07 2018-10-02 Aptalis Pharma Canada Ulc Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
US8658163B2 (en) 2008-03-13 2014-02-25 Curemark Llc Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia
US8976007B2 (en) 2008-08-09 2015-03-10 Brian M. Dugan Systems and methods for providing biofeedback information to a cellular telephone and for using such information
US8084025B2 (en) 2008-04-18 2011-12-27 Curemark Llc Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction
WO2009155689A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Micropharma Limited Nitric oxide device and method for wound healing, treatment of dermatological disorders and microbial infections
US9320780B2 (en) 2008-06-26 2016-04-26 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome
US20090324730A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fallon Joan M Methods and compositions for the treatment of symptoms of complex regional pain syndrome
EP2318035B1 (en) 2008-07-01 2019-06-12 Curemark, Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders
US10776453B2 (en) 2008-08-04 2020-09-15 Galenagen, Llc Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain
EP2328609A1 (en) 2008-08-26 2011-06-08 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Rapidly disintegrating tablets comprising lipase, amylase, and protease
US20100092447A1 (en) 2008-10-03 2010-04-15 Fallon Joan M Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases
EP2295086B1 (de) 2008-11-03 2012-01-18 Nordmark Arzneimittel GmbH & Co.KG Verfahren zur Verringerung der viralen und mikrobiellen Belastung von Pankreatin
ES2882518T3 (es) 2009-01-06 2021-12-02 Galenagen Llc Composición que comprende proteasa, amilasa y lipasa
KR20170005191A (ko) 2009-01-06 2017-01-11 큐어론 엘엘씨 이. 콜라이에 의한 구강 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법
WO2010096814A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Eurand, Inc. Controlled-release compositions comprising a proton pump inhibitor
US9056050B2 (en) 2009-04-13 2015-06-16 Curemark Llc Enzyme delivery systems and methods of preparation and use
WO2011000924A1 (en) 2009-07-03 2011-01-06 Abbott Products Gmbh Spray-dried amylase, pharmaceutical preparations comprising the same and use
EP2295039B2 (de) 2009-08-28 2022-10-26 Nordmark Pharma GmbH Verfahren zur Herstellung von Pankreatin-Pellets, insbesondere Pankreatin-Mikropellets, und hiernach hergestellte Pankreatin-Pellets
US20110081320A1 (en) 2009-10-06 2011-04-07 Nubiome, Inc. Treatment/Cure of Autoimmune Disease
WO2011050135A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Curemark Llc Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza
US20110112005A1 (en) 2009-11-12 2011-05-12 Alan Thomas Brooker Laundry Detergent Composition
SI2523661T1 (sl) 2010-01-15 2017-09-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Nkcc inhibitorji za zdravljenje avtizma
WO2011097266A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Amano Enzyme Usa, Ltd. Use of proteases for gluten intolerance
AU2011228744A1 (en) 2010-03-19 2012-10-11 Aptalis Pharma Canada Inc. Beta-propiolactone for inactivation of viruses in pharmaceutical pancreatic enzyme preparations
PL2621476T5 (pl) 2010-10-01 2022-06-06 Société des Produits Nestlé S.A. Dojelitowe powlekane preparaty pankrelipazy o niskiej mocy
CA2815044A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Curemark Llc Preparation and use of combination enzyme and gastrointestinal modulator delivery systems
CA2824438A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Cleveland Biolabs, Inc. Use of toll-like receptor agonist for treating cancer
ES2804223T3 (es) 2011-04-21 2021-02-04 Curemark Llc Compuestos para el tratamiento de Trastornos Neuropsiquiátricos
NZ716627A (en) 2012-01-03 2017-08-25 Curemark Llc Methods of treating behavioral symptoms of neurological and mental disorders
US20130202581A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-08 Curelon Llc Enzyme compositions and use thereof for wound healing
US10350278B2 (en) 2012-05-30 2019-07-16 Curemark, Llc Methods of treating Celiac disease

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ES2882518T3 (es) 2021-12-02
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