KR20020070309A - 비등성 히스타민 ｈ2 길항제 조성물 - Google Patents
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Abstract
산성 물질과 비상용성인 히스타민 H2길항제는 비등성 조성물에 혼입되고, 비등성 쌍으로 사용되는 산성화제인 비히드록시기 함유 산성화제가 제공된 상기 조성물에서 안정하며, 이 때 상기 비히드록시기 함유 산성화제는 제제 중에 존재하는 산성화제의 실질적인 총량으로서 사용된다. 바람직하게는, 조성물은 히드록시기 함유 산성화제를 포함하지 않는다. 아디프산, 숙신산, 푸마르산 및 무수 숙신산이 산성화제로서 사용될 수 있다. 아디프산이 바람직하다.
Description
비등성 조성물은 일반적으로 부형제, 활성 성분 및 전형적으로 비등성 쌍(effervescent couple)으로 불리우는 이산화탄소 원을 포함한다. 비등성 쌍은 일반적으로 알칼리성 중탄산염 또는 알칼리성 탄산염 및 산으로 이루어진다. 물의 존재하에 알칼리성 중탄산염 또는 알칼리성 탄산염 및 산은 이산화탄소를 생성한다. 따라서, 비등성 조성물은 수분에 극히 민감하다. 비등성 조성물은 원료 및 최종 제제를 제조 과정 전체와 제조 후에 습기에 노출되는 것으로부터 보호하기 위한 특수 단계를 요한다. 무수 시트르산은 비등성 조성물의 제조에서 가장 일반적으로 사용되는 산성화제이다. 그러나, 무수 시트르산은 극히 흡습성이다. 또한, 가장 일반적으로 사용되는 이산화탄소 원, 즉 알칼리성 중탄산염 및 탄산염도 그러하다.
상기 언급한 문제는 비등성 조성물이 활성 성분 히스타민 H2길항제를 함유할 경우 더욱 번거롭게 된다. 히스타민 H2길항제는 산, 특히 비등성 조성물에 사용되는 산과 비상용성이다. 공개된 EP 특허 명세서 제233853호는, 히스타민 H2길항제를 함유한 비등성 조성물에 시트르산을 사용한 경우, H2길항제가 비등성 조성물에 함유된 상기 산과 비상용성임을 증명한다고 개시하고 있다. 이를 해결하기 위한 노력으로, 시트르산을 모노- 및 디-알칼리 시트레이트의 혼합물로 대체하였다.
미국 특허 제4,824,664호는 히스타민 H2길항제가 비등성 생성물중에 함유된 산과 안정하지 않다는 것을 교시하고 있다. 이 특허는 비등성 혼합물을 과립화하고, 이와 같은 과립화 동안 특정 비율의 모노- 및 디-알칼리 시트레이트의 혼합물을 제조하여 상기 불안정성을 극복하려고 시도하였다.
미국 특허 제5,102,665호는 단일 산성화제로서 모노-알칼리 시트레이트를 사용하여 안정한 비등성 라니티딘을 제조하는 것을 교시하고 있다. 상기 특허에 개시된 비등성계는 조성물 제조 이전에 알콜 중에서 과립화된다.
<발명의 요약>
선행 기술의 상기 교시 내용에 비추어서 당업계의 숙련자라면 히스타민 H2길항제, 특히 라니티딘과 비등성 생성물에 사용되는 산과의 공지된 비상용성을 고려하여 이와 같은 조합물을 형성하는 것을 자제할 것이다. 놀랍고도 예기치 못하게, 본 발명자들은 특정 산(즉, 비(非)히드록시기 함유 산성화제)을 히스타민 H2길항제가 함유된 비등성 조성물에 혼입할 수 있고, 생성된 조성물이 안정하다는 것을 밝혀내었다. 바꾸어 말하면, 놀랍고도 예기치 못하게, 히스타민 H2길항제는 본 발명의 비등성 조성물에서 안정하다.
본 발명은 산성화제와 비상용성인 히스타민 H2길항제를 함유한 비등성(effervescent) 조성물, 더욱 구체적으로 히스타민 H2길항제와 상용성인 것으로 밝혀진 특정 산성화제를 함유한 비등성 히스타민 H2길항제 함유 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 비등성 히스타민 H2길항제 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있는 산성화제는 비히드록시기 함유 산성화제이다. 예를 들면, 아디프산, 숙신산, 푸마르산 또는 이들의 유도체가 있고, 이들은 가수분해되어 무수 숙신산과 같은 비히드록시기 함유 산성화제를 형성한다.
히드록시 함유 산성화제가 본 발명의 비등성 조성물에 소량 혼입될 수 있지만, 본 발명의 조성물은 실질적으로 모든 산성화제를 비히드록시기 함유 산성화제로 사용하는 것이 가장 바람직하다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 히드록시기 함유 산성화제를 포함하지 않는다. 일부의 경우에, 극소량의 히드록시기 함유 산성화제가 본 발명의 조성물에 허용될 수 있다.
상기 기재한 바와 같이, 본 발명자들은 비등성 조성물에 전형적으로 사용되는 히드록시기 함유 산성화제인 시트르산이 비등성 조성물에 혼입되는 경우 히스타민 H2길항제와 비상용성임을 밝혀내었다. 더욱이, 말산 및 다른 히드록시기 함유 산성화제는 시트르산보다 더 많은 문제를 가지고 있다. 또한, 타르타르산도 시트르산보다는 덜 하지만 상용성 문제가 있다.
놀랍고도 예기치 못하게, 본 발명자들은 비등성 쌍의 일부로서 히스타민 H2길항제 함유 비등성 제제에 사용되는 히드록시기 함유 산성화제(예, 시트르산 및 타르타르산)를 히드록시기 함유 산성화제의 양과 등량의 비히드록시기 함유 산성화제로 대체하는 경우, 생성되는 비등성 생성물은 허용되는 맛, 안정성 및 비등성을 가진다는 것을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명은 알칼리 금속 모노- 또는 디-시트레이트(그 자체로 첨가되거나, 또는 습윤 과립화에 의해 비등성계에서 생성됨), 및 시트르산을 함유한 비등성 쌍에 대한 필요 없이 성분들을 간단하게 건식 혼합하여 히스타민 H2길항제 함유 비등성 생성물의 제조를 가능케한다.
본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 히스타민 H2길항제를 함유한다. 히스타민 H2길항제는 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘 및 니자티딘, 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 라니티딘 및 시메티딘이 보다 바람직하다. 라니티딘 및 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
염 형태의 라니티딘의 양은 1회 투여 단위 당 40 내지 300 mg, 바람직하게는 50 내지 150 mg, 가장 바람직하게는 50 내지 75 mg일 수 있다.
히스타민 H2길항제는 일반적으로, 조성물의 투여량이 처방전의 유(prescriptive;"Rx") 또는 무 (over-the-counter;"O.T.C.")와 관계없이 사용하는데 적용가능한 정부 위생 당국에 의해 승인된 양의 히스타민 H2길항제를 포함하도록 하는 양으로 조성물에 존재한다. 미국에서, 이와 같은 양은 하기와 같다.
| OTC 투여량 | Rx투여량 | |
| 라니티딘 | 75 mg | 150 내지 300 mg |
| 시메티딘 | 200 mg | 300 내지 800 mg |
| 파모티딘 | 10 mg | 20 내지 40 mg |
| 니자티딘 | 75 mg | 150 내지 300 mg |
본 발명의 조성물에 사용되는 비등성 쌍은 알칼리 성분 및 산성화제를 포함한다. 알칼리 성분 및 산성화제는 물의 존재하에 반응하여 이산화탄소를 생성한다(즉, 비등). 상기 기재한 바와 같이, 산성화제는 실질적으로 1종 이상의 비히드록시기 함유 산성화제를 포함하여야 한다. 아디프산, 숙신산, 푸마르산 및 무수 숙신산이 바람직하다. 무수 숙신산은 가수분해되어 숙신산을 형성할 것이다.
비등성 쌍의 알칼리 성분으로서, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 글리신 탄산나트륨 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
산, 및 알칼리성 중탄산염 또는 탄산염의 양은 각각 단독으로 비등성 조성물의 25 내지 60%(w/w), 보다 바람직하게는 30 내지 50%(w/w)를 구성할 수 있다. 산 대 알칼리성 탄산염 또는 중탄산염의 당량비 또는 화학량론비는 1:2 내지 2:1일 수 있다.
본 발명의 조성물은 수크로스, 아스파르탐, 시클람산 염, 아세술팜-K, 사카린산 또는 그의 염, 및 이들의 혼합물과 같은 감미제를 포함할 수 있다. 또한, 충전물 및 유동 촉진 물질, 예를 들면 이산화규소가 사용될 수 있다.
본 발명의 이점을 설명하기 위해 하기의 실시예 1에 따른 비등성 제제를 제조하였다. 모든 실시예에서 사용되는 라니티딘 히드로클로라이드의 양은 라니트딘 75 mg과 등량이다(즉, 미국에서의 OTC 투여량임). 하기의 실시예 2 내지 6에서 나타낸 바와 같이 산성화제를 변경하였다.
<실시예 1>
하기 분말 비등성 히스타민 H2길항제 조성물의 기본형을 제조하였다. 임의의 히스타민 H2길항제를 유사 생성물과 함께 사용할 수 있지만, 라니티딘 히드로클로라이드를 모든 실시예에서 사용하였다.
균일한 조성물이 수득될 때까지 모든 성분들을 이축 블렌더(twin shell blender)내에서 블렌딩하여 조성물을 제조하였다. 조성물은 하기 처방량으로 하였다.
| 성분 | %(w/w) | 양(g/사세(sachet)) |
| 중탄산나트륨 | 45.25 | 2.29 |
| 탄산나트륨(무수) | 4.54 | 0.23 |
| 아디프산 | 43.86 | 2.22 |
| 수크로스 | 2.17 | 0.11 |
| 이산화규소 | 0.10 | 0.005 |
| 라니티딘 히드로클로라이드 | 1.66 | 0.084 |
| 아스파르탐 | 0.40 | 0.02 |
| 글리신(아미노아세트산) | 1.98 | 0.10 |
| 사카린나트륨 | 0.04 | 0.002 |
| 계 | 100.00 | 5.061 |
<실시예 2>
아디프산 2.22 g/사세 대신에, 시트르산 1.95 g/사세를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 조성물을 제조하였다.
<실시예 3>
아디프산 2.22 g/사세 대신에, 말산 2.04 g/사세를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 조성물을 제조하였다.
<실시예 4>
아디프산 2.22 g/사세 대신에, 타르타르산 2.29 g/사세를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 조성물을 제조하였다.
<실시예 5>
아디프산 2.22 g/사세 대신에, 숙신산 1.80 g/사세를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 조성물을 제조하였다.
실시예 2 내지 5 각각에 사용되는 산성화제의 양이 실시예 1에 사용되는 아디프산의 양과 등량이었음을 주시해야 한다. 바꾸어 말하면, 모든 실시예에서 산성화제를 화학량론적 등량으로 사용하였다.
<실시예 6>
각각, 등량의 실시예 1, 2, 3, 4 및 5의 조성물을 주변 온도에서 저장하고, 대기에 노출시켰다. 조성물 각각의 물리적 겉보기를 이와 같이 12일 저장한 후에 측정하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 1 및 5가 본 발명에 따른 실례인 반면, 실시예 2, 3 및 4는 사용되는 산성화제가 히드록시기 함유 산성화제이고 본 발명에 따르지 않는 예임을 주시해야한다.
| 실시예 번호 | 산성화제 | 12일 노출 후의 물리적 겉보기 |
| 2 | 시트르산 | -크게 뭉쳐지고, 자유롭게 유동하지 못함-변색 안됨 |
| 3 | 말산 | -크게 뭉쳐지고, 자유롭게 유동하지 못함-심한 변색 |
| 4 | 타르타르산 | -일부가 뭉쳐지지만 자유롭게 유동함-변색 안됨 |
| 1 | 아디프산 | -뭉치지 않고, 자유롭게 유동함-변색 안됨 |
| 5 | 숙신산 | -뭉치지 않고, 자유롭게 유동함-변색 안됨 |
각각 아디프산 및 숙신산을 함유한 실시예 1 및 5의 조성물을 16일 이상 동안, 바꾸어 말하면 4주 내내 대기에 노출된 상태로 유지할 수 있었음을 주시해야 한다. 뭉치지 않음을 지속적으로 보이는 각각의 실시예 1 및 5의 조성물은 자유롭게 유동하고, 전혀 변색되지 않았다.
<실시예 7>
등량의 실시예 2, 3, 1 및 5에 따른 조성물을 바이알내에 패킹하였다. 바이알을 폐쇄하고, 40 ℃에서 저장한 후에 관찰하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시예 번호 | 산성화제 | 표시된 저장 기간 이후의 물리적 겉보기 |
| 2 | 시트르산 | 3일 후에 크게 뭉쳐지고, 약간 변색됨 |
| 3 | 말산 | 3일 후에 크게 뭉쳐지고, 약간 변색됨 |
| 5 | 숙신산 | 4주 후에 자유롭게 유동하고 매우 약간 변색되고,10주 후에도 여전히 자유롭게 유동함 |
| 1 | 아디프산 | 4주 후에 자유롭게 유동하고 변색되지 않고,13주 후에 여전히 자유롭게 유동하고 변색되지 않음 |
<실시예 8>
상기 기재한 바와 같이, 선행 기술은 라니티딘이 산과 비상용성임을 교시한다. 이와 같은 비상용성 정도를 평가하기 위해, 본 발명자들은 1:1 비율의 라니티딘 및 산성화제를 함유한 이원 혼합물을 제조하였다. 이어서, 이들 혼합물에 대하여 저장 조건의 온도 및 상대 습도를 하기 표 3에 진술한 바와 같이 변경하였다.
| 혼합물(1:1) | 30 ℃ 및 60% 상대습도에서의 저장 이후에 잔존하는 라니티딘(%) | 35 ℃ 및 75% 상대습도에서의 저장 이후에 잔존하는 라니티딘(%) | 40 ℃ 및 75% 상대습도에서의 저장 이후에 잔존하는 라니티딘(%) |
| 라니티딘:시트르산* | 85.7 | 70.3 | 28.4 |
| 라니티딘:말산** | 63.9 | 18.9 | 2.3 |
| 라니티딘:타르타르산* | 97.7 | 67.9 | 37.6 |
| 라니티딘:아디프산** | 100.1 | 84.5 | 63.9 |
| *8주 저장 후에 측정**6주 저장 후에 측정 |
표 3의 데이타는 매우 높은 라니티딘 대 산의 비율을 사용하여 산출하였다. 추가적으로, 습도 및 온도를 다양하게 변경하였다. 이는 초래할 수 있는 임의의 분해를 가속시켰다.
라니티딘이 평가되는 극한 조건하에서도 라니티딘은 시트르산, 말산 또는 타르타르산(히드록시기 함유 산성화제)보다 아디프산(비히드록시기 함유 산성화제)과 매우 더 안정하다는 것이 표 3의 데이타로부터 매우 명백하다. 이는 전혀 예상하지 못하였고, 놀라운 일이다.
<실시예 9>
본 발명의 비등성 조성물에 사용되는 산성화제가 바람직하게는 실질적으로오로지 비히드록시기 함유 산성화제로 구성되고, 보다 특히 바람직하게는 히드록시기 함유 산성화제를 포함하지 않는다는 것을 입증하기 위해, 하기 조성의 조성물을 제조하였다.
| 성분 | 양(g/사세) | %(w/w) |
| 중탄산나트륨 | 2.29 | 43.36 |
| 무수 탄산나트륨 | 0.23 | 4.36 |
| 아디프산 | 2.22 | 42.04 |
| 타르타르산 | 0.22 | 4.17 |
| 수크로스 | 0.11 | 2.08 |
| 이산화규소 | 0.005 | 0.09 |
| 라니티딘 히드로클로라이드 | 0.084 | 1.59 |
| 아스파르탐 | 0.02 | 0.38 |
| 글리신 | 0.10 | 1.89 |
| 사카린나트륨 | 0.002 | 0.04 |
| 계 | 5.281 | 100.00 |
본 실시예의 조성물은 혼합물이 균일하게 될 때까지 이축 블렌더에서 건식 블렌드로서의 분말을 혼합하여 제조하였다.
동일한 방법을 사용하여, 또다른 조성물을 상기 조성물과 동일하게 제조하였지만, 타르타르산을 조성물에서 제외하였다. 두가지 조성물 모두를 40 ℃에서 저장하였다. 40 ℃에서 6 주 후에 라니티딘 히드로클로라이드, 아디프산 및 타르타르산을 함유한 조성물은 약간의 변색을 보였다. 타르타르산을 함유하지 않은 동일한 조성물은 40 ℃에서 6 주후에 변색을 보이지 않았고, 보다 중요하게는 40 ℃에서 13 주 저장후에도 변색을 보이지 않았다. 따라서, 본 발명의 조성물에 사용된 산성화제는 바람직하게는 실질적으로 오로지 비히드록시기 함유 산성화제를 함유하고, 가장 바람직하게는 히드록시기 함유 산성화제를 포함하지 않는 것이 이들 결과로부터 명백해진다.
본 발명이 분말과 사세에 대해서 기재되었지만, 이 투여 형태로 제한되지는않는다. 또한, 정제로도 제조할 수 있다. 하기 실시예 10은 본 발명에 따른 정제의 제조를 설명한다.
<실시예 10>
조성은 하기와 같았다.
| 성분 | %(w/w) | g/정제 |
| 라니티딘 히드로클로라이드 | 1.61 | 0.084 |
| 이산화규소 | 0.1 | 0.005 |
| 탄산나트륨(무수) | 4.41 | 0.23 |
| 중탄산나트륨 | 43.95 | 2.29 |
| 아디프산 | 42.6 | 2.22 |
| 아스파르탐 | 0.38 | 0.02 |
| 사카린나트륨 | 0.04 | 0.002 |
| 글리신 | 1.92 | 0.10 |
| 수크로스 | 2.11 | 0.11 |
| 벤조산나트륨 | 2.88 | 0.15 |
| 계 | 100.00 | 5.211 |
상기 제제는 50개의 정제로 스케일-업 하였다.
벤조산나트륨을 가용성 윤활제로서 처방량에 포함하였다. 정제 제제화 분야의 숙련가라면 다른 윤활제도 또한 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
라니티딘 히드로클로라이드를 40 메쉬 스크린으로 스크리닝하였다. 이산화규소를 20 메쉬 스크린에 통과시켰다. 잔류 성분을 30 메쉬 스크린에 통과시켰다. 성분을 건식 블렌딩하고, 생성된 혼합물을 F3 싱글 펀치 프레스(Single Punch Press)상에서 압착시켰다. 이렇게 제조된 정제는 모든 점에서 만족스러웠다.
상술된 실시예들은 단지 본 발명을 설명하려는 것이지 어떠한 면에서도 제한하려는 의도가 아님을 인식하여야 한다. 당업계의 숙련가는 당업계의 통상의 기술을 사용하여 본 발명의 정신과 범위를 벗어남 없이 상기 설명된 제제를 변형시킬 수 있다.
Claims (13)
- 유효량의 히스타민 H2길항제, 산성화제, 및 물의 존재하에 산성화제와 반응하여 이산화탄소를 형성하는 알칼리성 물질을 포함하지만, 히드록시기 함유 산성화제는 실질적으로 포함하지 않고, 상기 산성화제는 실질적으로 주변 조건에서 고상인 비(非)히드록시기 함유 산성화제인 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, 히드록시기 함유 산성화제를 포함하지 않는 조성물.
- 제1항에 있어서, 비히드록시기 함유 산성화제가 아디프산, 숙신산, 푸마르산, 무수 숙신산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제3항에 있어서, 비히드록시기 함유 산성화제가 아디프산인 조성물.
- 제3항에 있어서, 비히드록시기 함유 산성화제가 숙신산인 조성물.
- 제1항에 있어서, 히스타민 H2길항제가 라니티딘, 시메티딘, 니자티딘, 파모티딘 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 히스타민 H2수용체 길항제가 라니티딘 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물.
- 유효량의 히스타민 H2길항제, 산성화제, 물과 접촉할 때 산성화제와 반응하여 이산화탄소를 형성하는 알칼리성 물질 및 윤활제를 포함하지만, 히드록시기 함유 산성화제는 실질적으로 포함하지 않고, 상기 산성화제는 실질적으로 주변 조건에서 고상인 비히드록시기 함유 산성화제인 정제.
- 제8항에 있어서, 히스타민 H2수용체 길항제가 라니티딘, 시메티딘, 니자티딘, 파모티딘 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 정제.
- 제9항에 있어서, 히스타민 H2수용체 길항제가 라니티딘 또는 그의 제약상 허용되는 염인 정제.
- 제8항에 있어서, 비히드록시기 함유 산성화제가 아디프산, 숙신산, 푸마르산, 무수 숙신산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 정제.
- 제11항에 있어서, 비히드록시기 함유 산성화제가 아디프산인 정제.
- 제11항에 있어서, 비히드록시기 함유 산성화제가 숙신산인 정제.
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