MXPA02005534A - Composicion antagonista de histamina h2 efervescente. - Google Patents

Composicion antagonista de histamina h2 efervescente.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un antagonista de la histamina H2 incompatible con los materiales acidos, que es incorporado en una composicion efervescente y es estable en la misma siempre que el acidulante empleado en el par efervescente sea un acidulante que no contiene un grupo hidroxi y tal acidulante es empleado como substancialmente la cantidad completa del acidulante presente en la formulacion. Preferentemente la composicion esta desprovista del acidulante que contiene el grupo hidroxi. El acido adipico, acido succinico, acido fumarico y anhidrido succinico pueden ser empleados como el acidulante. El acido adipico es preferido.

Description

COMPOSICIÓN ANTAGONISTA DE HISTAMINA H2 EFERVESCENTE Campo de la Invención Esta invención se refiere a composiciones efervescentes que contienen antagonistas de histamina H2 incompatibles con acidulantes y más particularmente se refiere a composiciones que contienen antagonistas de histamina H2 efervescentes que comprenden ciertos acidulantes que se ha encontrado que van a ser compatibles con tales antagonistas.
Antecedentes de la Invención Las composiciones efervescentes comprenden usualmente excipientes, ingredientes activos, y una fuente de dióxido de carbono típicamente referida como un par efervescente. Los pares efervescentes están compuestos usualmente de un carbonato o bicarbonato alcalino y un ácido. En la presencia de agua, el carbonato o bicarbonato alcalino y el ácido generan dióxido de carbono. Por consiguiente, las composiciones efervescentes son extremadamente sensibles a la humedad. Esto necesita pasos especiales para proteger las materias primas y la formulación terminada de la exposición Ref .138146 a la humedad, de principio a fin del proceso de fabricación y después de éste. El ácido cítrico anhidro es el acidulante empleado más comúnmente en la fabricación de composiciones efervescentes. Sin embargo, el ácido cítrico anhidro es extremadamente higroscópico. Por esta razón también lo son las fuentes empleadas más comúnmente de dióxido de carbono, es decir, carbonatos y bicarbonatos alcalinos. Los problemas mencionados anteriormente son agravados cuando un composición efervescentes va a contener, como la substancia activa, un antagonista de histamina H2. Los antagonistas de histamina H2 son incompatibles con los ácidos, particularmente los ácidos empleados en composiciones efervescentes. La especificación de Patente EP publicada No. 233853 describe que el uso del ácido cítrico en composiciones efervescentes que contienen un antagonista de la histamma H2 evidencia la incompatibilidad del antagonista de H2 con los ácidos contenidos en la composición efervescente. En un esfuerzo por resolver esto, el ácido cítrico se reemplazó por una mezcla de citratos mono- y di-alcalinos . La Patente U.S. No. 4,824,664 enseña que los antagonistas de histamina H2 no son estables con los ácidos contenidos en los productos efervescentes. Ellos intentan superar esta inestabilidad granulando la mezcla efervescente y generando durante tal granulación una mezcla de citrato mono- y di-alcalino en una relación o proporción específica. La Patente U.S. No. 5,102,665 enseña la preparación de una ranitidina efervescente estable utilizando citrato mono-alcalino como el único acidulante. El sistema efervescente descrito allí es granulado en alcohol previo a la fabricación de la composición.
Breve Descripción de la Invención A la luz de la enseñanza anterior del arte previo, un experto en el arte, en vista de la incompatibilidad conocida de los antagonistas de histamina H2, y en particular, la ranitidina, con los ácidos empleados en los productos efervescentes, podría contenerse para fabricar tal combinación. De manera sorprendente e inesperada, los presentes inventores han descubierto que ciertos ácidos (es decir, acidulantes que no contienen un grupo hidroxi) pueden ser incorporados en composiciones efervescentes que contienen antagonistas de histamina H2 y que las composiciones resultantes son estables. En otras palabras, de manera sorprendente e inesperada, los antagonistas de histamina H2 son estables en las composiciones efervescentes de la presente invención.
Descripción Detallada de la Invención Los acidulantes que pueden ser utilizados en la preparación de las composiciones antagonistas de histamina H2 efervescentes de la presente invención son acidulantes que no 5 contienen un grupo hidroxi. Por ejemplo, el ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico o un derivado de los mismos que se hidroliza para formar acidulantes que no contienen un grupo hidroxi, por ejemplo, anhídrido succínico. Aunque se pueden incorporar cantidades pequeñas de 10 un acidulante que contiene hidroxi en la composición efervescente de la presente invención, la composición de la presente invención más deseablemente emplea como substancialmente todo el acidulante, un acidulante que no contiene un grupo hidroxi. Más preferentemente, la composición 15 de la presente invención está desprovista del acidulante que contiene el grupo hidroxi. En algunos casos una cantidad muy pequeña del acidulante que contiene el grupo hidroxi, puede ser tolerada en la composición. Como se señaló inicialmente, los presentes 20 inventores descubrieron que el ácido cítrico, un acidulante que contiene un grupo hidroxi típicamente empleado en las composiciones efervescentes, es incompatible con los antagonistas de histamina H2 cuando los mismos son _UJ___.__._f s-_«-_i__.,. * ___lítfa t___i.____ß______9_?_M3_É_«M«__^__ incorporados en las composiciones efervescentes. Además, el ácido málico y otros acidulantes que contienen el grupo hidroxi presentan aún más de un problema que el ácido cítrico. El ácido tartárico también presenta un problema de compatibilidad, pero menor que el ácido cítrico. De manera sorprendente e inesperada, los presentes inventores descubrieron que cuando el acidulante que contiene el grupo hidroxi (tal como el ácido cítrico y el ácido tartárico) empleado en la formulación efervescente que contiene el antagonista de histamina H, como parte del par efervescente, es reemplazado por un acidulante que no contiene un grupo hidroxi (tal como el ácido adípico o el ácido succínico) , en una cantidad equivalente al acidulante que contiene el grupo hidroxi, el producto efervescente resultante tiene un sabor, estabilidad y efervescencia aceptables. Así, la presente invención hace posible la preparación de productos efervescentes que contienen antagonistas de histamina H2, simplemente mezclando en seco los ingredientes sin la necesidad de mono- o di-citratos de metal alcalino, (agregados ya sea como tales, o generados en el sistema efervescente por granulación en fase húmeda) y sin la necesidad de un ácido cítrico que contenga el par efervescente .
Las composiciones de la presente invención contienen, como una substancia activa, un antagonista de histamina H2. El antagonista de histamina H2 es seleccionado preferentemente del grupo que consiste de ranitidina, cimetidina, famotidina y nizatidina, y sales de las mismas farmacéuticamente aceptables. La ranitidina y cimetidina son más preferidas. La ranitidina y sus sales farmacéuticamente aceptables son más preferidas. La cantidad de ranitidina, en la forma de su sal, puede ser desde 40 hasta 300 mg, preferentemente en el intervalo de 50 a 150 mg y aún más preferentemente, desde 50 hasta 75 mg por unidad de dosificación. El antagonista de histamina H2 está presente generalmente en la composición en una cantidad tal que una dosis de la composición contendrá tal cantidad del antagonista de histamina H2 como ha sido aprobado por la autoridad sanitaria gubernamental aplicable para uso por prescripción ("Rx") o para venta en el mostrador ("O.T.C."). En los Estados Unidos tales cantidades son como sigue: i?_ __ - ÉÉ?if *¿^t- --*- "•'*"»**»-- ntipü- m -_f if ftti trli _)i-_- rf __tt_____j¡i_ El par efervescente empleado en las composiciones de la presente invención está comprendido de un componente alcalino y un acidulante. El componente alcalino y el acidulante reaccionan en la presencia de agua para producir dióxido de carbono (es decir, efervescencia) . Como se señaló al inicio, el acidulante debe estar comprendido substancialmente de uno o más acidulantes que no contienen el grupo hidroxi. El ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico y anhídrido succínico son preferidos. El anhídrido succínico se hidrolizará para formar el ácido succínico. Como el componente alcalino del par efervescente, se pueden emplear bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina y sodio y mezclas de los mismos. Las cantidades del ácido y el carbonato o bicarbonato alcalino pueden constituir cada uno separadamente a 60 % (p/p) , más preferentemente 30 a 50 % (p/p) de la composición efervescente. El equivalente de la relación estequiométrica del ácido con respecto al carbonato o bicarbonato alcalino puede estar dentro del intervalo de 1:2 hasta 2:1. La composición de la presente invención puede incluir agentes endulzantes tales como sucrosa, aspartame, sales de ácido ciclámico, acesulfame-K, ácidos de sacarina y sus sales, y las mezclas de los mismos. También se pueden emplear materiales rellenadores y promotores del flujo, por ejemplo, dióxido de silicio. Para ilustrar los beneficios de la presente invención se preparó una formulación efervescente de acuerdo con el Ejemplo 1 que se da enseguida. La cantidad de clorhidrato de ranitidina utilizada en todos los ejemplos es equivalente a 75 mg de ranitidina, es decir, la dosis de OTC en los Estados Unidos de América) . El acidulante se hizo variar, como es mostrado en los Ejemplos 2 a 6 que se dan enseguida.
Ejemplo 1 Se preparó la siguiente composición antagonista de histamina H2 efervescente en polvo, prototipo. Aunque . i » cualesquiera antagonistas de histamina H2 podrían ser empleados con resultados semejantes, el clorhidrato de ranitidina fue empleado en todos los ejemplos. La composición fue preparada mezclando todos los ingredientes en un mezclador de doble envoltura o capa exterior hasta que se obtuvo una composición uniforme. La composición tuvo la fórmula: Ingrediente % (P/P) CANTIDAD (g/saquito) Bicarbonato de sodio 45.25 2.29 Carbonato de sodio (anhidro) 4.54 0.23 Acido adípico 43.86 2.22 Sucrosa 2.17 0.11 Dióxido de Silicio 0.10 0.005 Clorhidrato de ranitidina 1.66 0.084 Aspartame 0.40 0.02 Glicina (ácido aminoacético) 1.98 0.10 Sacarina Sodio 0.04 0.002 TOTAL 100.00 5.061 ifi- x i " • i lil ir p??i_?¡iíi i??i?mft Ejemplo 2 La composición como se describió en el Ejemplo 1 fue preparada, excepto que en lugar de 2.22 g/saquito de ácido adípico, se emplearon 1.95 g/saquito de ácido cítrico.
Ejemplo 3 La composición del Ejemplo 1 fue preparada, excepto que en lugar de 2.22 g/saquito de ácido adípico, se emplearon 2.04 g/saquito de ácido málico.
Ejemplo 4 La composición del Ejemplo 1 fue preparada, excepto que en lugar de 2.22 g/saquito de ácido adípico, se emplearon 2.29 g/saquito de ácido tartárico.
Ejemplo 5 La composición del Ejemplo 1 fue preparada, excepto que en lugar de 2.22 g/saquito de ácido adípico, se emplearon 1.80 g/saquito de ácido succínico.
Se debe señalar que la cantidad del acidulante empleado en cada uno de los Ejemplos 2 a 5 fue en una cantidad equivalente a la cantidad del ácido adípico empleado en el Ejemplo 1. En otras palabras, en todos los ejemplos, se emplearon cantidades equivalentes estequio éticamente de los acidulantes.
Ejemplo 6 Se almacenaron cantidades equivalentes de cada una de las composiciones de los Ejemplos 1, 2, 3, 4 y 5 a temperatura ambiente y se expusieron a la atmósfera. La apariencia física de cada composición fue determinada después de 12 días de tal almacenamiento. Los resultados se muestran en la Tabla 1 posterior. Se debe señalar que los Ejemplos 1 y 5 son los ejemplos de acuerdo con la presente invención, mientras que los Ejemplos 2, 3 y 4 son los ejemplos en donde el acidulante empleado es un acidulante que contiene un grupo hidroxi y como tal no está de acuerdo con la presente invención.
«"•* TABLA 1 Se debe señalar que las composiciones de los Ejemplos 1 y 5, que contienen respectivamente ácido adípico y ácido succínico, se dejó que permanezcan expuestas a la atmósfera durante 16 días más. En otras palabras, durante un total de cuatro semanas. Las composiciones de cada uno de los Ejemplos 1 y 5 continuaron sin exhibir formación de torta, fluyeron libremente y no mostraron cambio de color.
Ejemplo 7 Las cantidades equivalentes de las composiciones de acuerdo con los Ejemplos 2, 3, 1 y 5 fueron empacadas en viales. Los viales fueron cerrados y almacenadas a 40 °C y observadas después de esto. Los resultados son mostrados en la Tabla 2 que se da enseguida.
TABLA 2 Ejemplo 8 Como se señaló al inicio, el arte previo enseña que la ranitidina es incompatible con los ácidos. Para evaluar el grado de tal incompatibilidad, los presentes inventores prepararon mezclas binarias que contienen ranitidina más un acidulante en una proporción 1:1. Estas mezclas fueron sometidas entonces a condiciones de temperatura variable y de almacenamiento con humedad relativa, como se describe en la Tabla 3 posterior.
TABLA 3 Mezcla 1:1 de: % de Ranitidina Restante Después del Almacenamiento a 30°C/60% HR 35°C/75% HR 40°C/75% HR Ranitidina:Acido 85.7 70.3 28.4 cítrico* Ranitidina:Acido 63.9 18.9 2.3 Málico** Ranitidina:Acido 97.7 67.9 37.6 Tartárico Ranitidina:Acido 100.1 84.5 63.9 Adípico *Determinación hecha después de 8 días de almacenamiento. **Determinación hecha después de 6 semanas de almacenamiento.
Los datos de la Tabla 3 fueron generados utilizando una proporción muy elevada de la ranitidina con respecto al ácido. Adicionalmente, se empleó una variación en la humedad y la temperatura. Esto se hizo para acelerar cualquier degradación que podría ocurrir. Es muy claro de los datos de la Tabla 3 que aún bajo las condiciones extremas en la cuales la ranitidina fue evaluada, la ranitidina es mucho más estable con el ácido adípico (un acidulante que no contiene el grupo hidroxi) que con los ácidos cítrico, málico o tartárico (acidulantes que contienen el grupo hidroxi) . Esto es completamente inesperado y sorprendente.
Ejemplo 9 Para demostrar que el acidulante empleado en la composición efervescente de la presente invención debe preferentemente estar comprendido substancialmente de manera completa del acidulante que no contiene el grupo hidroxi y más específicamente debe estar desprovisto preferentemente de acidulantes que contienen el grupo hidroxi, la siguiente composición fue preparada: _____ - , _?_S-tE____h.it _ 1 ?i La composición del presente ejemplo fue preparada mezclando los polvos como una mezcla seca, en un mezclador de doble envoltura o capa externa, hasta que la mezcla fue uniforme. Utilizando el mismo procedimiento, otra composición se hizo de manera idéntica a la composición anterior, sin embargo, el ácido tartárico fue omitido de la composición. Ambas composiciones fueron almacenadas a 40 °C. Después de seis semanas a esta temperatura la composición que contiene el clorhidrato de ranitidina, ácido adípico y ácido tartárico mostró alguna decoloración. La misma composición sin el ácido tartárico no exhibió decoloración después de seis semanas a 40 °C y de manera más importante, no exhibió decoloración después de 13 semanas de almacenamiento a 40 °C. Por consiguiente, es obvio de estos resultados que el acidulante empleado en la composición de la presente invención debe estar comprendido preferentemente, de manera substancialmente completa del acidulante que no contiene el grupo hidroxi y más preferentemente, debe estar desprovisto del acidulante que contiene el grupo hidroxi. Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a los polvos y recipientes pequeños, la misma no está limitada a esta forma de dosificación. También se pueden producir tabletas. El Ejemplo 10 que sigue ilustra la preparación de las tabletas de acuerdo con la presente invención. ____¿-_ ^---"^••^ih.iilifí Ejemplo 10 La composición es como sigue: La formulación anterior fue escalada hasta para 50 tabletas El benzoato de sodio fue incluido en la fórmula como un lubricante soluble. Un experto en el arte de la formación de tabletas podría apreciar que otros lubricantes también podrían ser utilizados. El clorhidrato de ranitidina fue tamizado a través de un tamiz de malla 40. El dióxido de silicio se hizo pasar a través de un tamiz de malla 20. Los ingredientes restantes ^í- ' ^^ tÉ?rilirÉÉft -J>AM*^-J?^1i ??t?_É____i_íf iníi i ^¿^ a^^^^ se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 30. Los ingredientes fueron combinados en seco y la mezcla resultante se comprimió en una Prensa de Punzón Único F3. Las tabletas así producidas fueron satisfactorias en todo los aspectos. Se debe apreciar que los ejemplos descritos anteriormente son solamente ilustrativos de la presente invención y no están propuestos para ser limitativos en ningún aspecto. Un experto en el arte puede, utilizando la experiencia ordinaria en el arte, modificar las formulaciones ilustradas anteriormente sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere .

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición en polvo mejorada que comprende una cantidad efectiva de un antagonista de histamina H2 un acidulante, y un material alcalino el cual reaccionará con el acidulante en la presencia de agua para formar dióxido de carbono, caracterizado porque la mejora comprende la composición que está substancialmente libre del acidulante que contiene el grupo hidroxi y el acidulante es substancialmente un acidulante que no contiene un grupo hidroxi, que es sólido a condiciones ambientales.
  2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está libre del acidulante que contiene el grupo hidroxi.
  3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el acidulante que no contiene el grupo hidroxi se selecciona del grupo que consiste de ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, anhídrido succínico y mezclas de los mismos. í ni l? ii i l? i iiiiiiiiiiiii iHiliilr» .^lililí! .fililí. I iiiTT
  4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el acidulante que no contiene el grupo hidroxi es el ácido adípico.
  5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el acidulante que no contiene el grupo hidroxi es el ácido succínico.
  6. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista de la Histamina H2 es seleccionado del grupo que consiste de ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina y sales de las mismas farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antagonista del receptor de la Histamina H2 es la ranitidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Una tableta, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un antagonistas de Hístamina H2, un acidulante, un material alcalino el cual reaccionará con el acidulante en contacto con agua para formar dióxido de carbono, y un lubricante, la tableta está substancialmente libre del acidulante que contiene el grupo hidroxi, el acidulante es substancialmente un acidulante que no contiene el grupo hidroxi, que es sólido a condiciones ambientales.
  9. 9. La tableta de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el antagonista del receptor de Histamina H2 es seleccionado del grupo que consiste de ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina y 5 sales de las mismas farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el antagonista del receptor de la Histamina H2 es la ranitidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. 10
  11. 11. La tableta de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el acidulante que no contiene el grupo hidroxi es seleccionado del grupo que consiste de ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, anhídrido succínico y mezclas de los mismos. 15
  12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el acidulante que no contiene el grupo hidroxi es el ácido adípico.
  13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el acidulante que no 20 contiene el grupo hidroxi es el ácido succínico. itt í|^ jj jj|^ ^j *st « *- •_
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