JPH0285214A - ウィスカーを抑制した製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、食品・医薬なとの分野における、カフェイン
類を配合した固形状製剤の、！ｊ２造に有利に用いるこ
とのできる、カフェインに起因するライス／Ｊ−を抑制
した、’ｍ　ＷＪ剤で彼でしていない錠剤に関する。

従来の線菌 一般に、食品・医薬などの、？！＋ツ剤で被覆していな
い同形状の製剤に配合されるカフェイン類は、その背、
１１＼性のため製剤の表面あるいは作Ｕ容器周辺にｒｌ
　倍による結晶の析出、成長を生じ１ｖ（＃中に、ｉ、
ｌｉ物の含ｉＹｔの変化や品質の均一性をなくし、外観
的にしその製剤を使用する消費者に不快感を与えるなと
して商品ｆ＋ｌｌｉ値を損なうという不古［−合かをく
、製造直後の品質を長期間安定に（Ｖ存することができ
なかった。

これまで、固形状製剤においてカフェイン類のウィスカ
ー（ヒゲ結晶など）を抑制するには、例えば製剤の表面
に充分な厚みを持つ糖衣層で被覆する方法や、高分子含
有の被覆剤でフィルムコーティングする方法、さらに、
例えばシクロデキストリン類を含有する被覆剤て被覆す
ることが、例えば特開昭６１−１２９１３８に提案され
ている。また、例えば成行剤と配合する方法として、特
公昭５６−５３５２５にカフェイン頌含有の散剤または
顆粒剤と炭、無水ケイ酸または（および）モンモノロナ
イトとを混和することなく共存させる方法、さらに、カ
フェイン（水和物）と活性炭あるいはベントナイトとの
配合［山田ら、薬学２Ｉｔ誌、９６（１０）＋　２２３
−１２２７（１９７６）］、及び無水カフェインとホワ
イトアランダム類あるいは軽質無水ケイ酸（Ａｅｒｏｓ
ｉｌ　　２００　）ａの配合［湯浅ら、薬剤学。

４１（３）＋６１ｉ７１（１９８１）］か報告されてい
る。

発明が解決しようとする課題 しかしながら、被覆剤による被覆は製造に時間がかかり
被覆剤の原料も必要となり原ｆ＋Ｉｔｉ高となるという
欠点かある。さらに早い崩壊が望まれる薬剤においては
、被覆は不都合である。また、吸青剤の使用はカフェイ
ン類以外の薬物の吸ｉｆｆが起り、定量あるいは吸収に
悪影響を及ぼすことがある。

従って、本発明の目的は、被覆剤て被覆しない錠剤（以
下素錠と記す。）において、上記したような欠点かない
カフェイン類のウィスカー発生が効果的に抑えられた商
品ｆ＋Ｉｔｉ値の高い製剤を提供することである。

課題を解決するための手段 本発明者らは、カフェイン類を含む錠剤のウィスカーを
抑制する方法、とりわけ被覆を施さず、錠剤におけるウ
ィスカー発生の防止方法を種々検討したところ固形状の
製剤である錠剤中に制酸剤類をカフェイン類と配合する
と意外にも、ウィスカーの生成か抑えられることを見出
し、さらに検討を重ね本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は （１）カフェイン類に制酸剤を配合することを特徴とす
るウィスカー生成が抑制されたカフェイン類なイｆ素錠
、 （２）素錠においてカフェイン類に制酸剤を配合するこ
とを特徴とするウィスカー生成を抑制する方法、 （３）前記（１）に記載の素錠を透明気密容器に充填し
た容器曇りか防止された透明気密容器詰製品に関する。

さらに具体的な本発明の実施態様として前記（１）にお
いて制酸剤として水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリ
ウム共沈生成物、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミ
ニウムグリシネート、ａｌ戊ヒドロタルサイトおよび／
又は炭酸水素すトリウムを用いた素錠等が挙げられる。

本発明のカフェイン頌含有錠剤では被覆剤による披でか
必要ないという大きな特徴を有する。

このように本発明によれば肢葭を施さなくてもよいので
、内服後、早い崩壊か必須の速効性の錠剤も可能となる
。

さらに、本発明製剤は長時間気密透明容器等で保存して
もカフェイン類のウィスカーによる保存容器のｔｌｊ染
（特に曇り）か認められず、製造直後の品質が長期間安
定にｆｖ持されるという効果かある。

加えて、本発明は、制酸剤が配合されていることにより
カフェイン類のウィスカーが防止されるとともに胃に穏
やかな製剤が提供できるという効果も併せて奏する。

本発明で使用することの出来る制酸剤類としては、通常
医薬として配合が認められている制酸剤類はいずれも用
いることができる。とりわけ弱塩基性で固体状の制酸剤
が好適である。更には、水難溶性で、成行、被覆作用を
有するものが通常好ましい。このような制酸剤としては
、例えば乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン
酸マグネシウム、ケイ酸マグネンウム、合成ケイ酸アル
ミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、
水酸化アルミナマグネシウム（水酸化マグネシウム・硫
酸アルミニウムカリウムの共沈生成物）、水酸化アルミ
ニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム
共沈生成物（例、クムライト（協和化学工業　（株）製
）、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲ
ル、水酸化ア／ｌ／　ミニラム・炭酸マグネシウム・炭
酸カル／ラム共沈生成物、水酸化マグネ／ラム、炭酸水
素す１・Ｊラム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カル／ラ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネ／ウム、無水リン酸水
素カル／ラム、リン酸水素カル７ウム、鳥賊骨、石決明
、ホレイ、アミノ酢酸、ノヒドロ牛／アルミニウムアミ
ノアセテート（アルミニウムグリ／ネート）なとかあげ
られるが、これらには限定されない。制酸剤としては、
池の成分との配合性！１［トひに配合量等との関係から
適宜選択される。例えば、速効性のかぜ薬等に適用され
る場合は、カフェイン類のウィスカー生成を抑制すると
ともに本来の胃に対する制酸剤の機能をも発揮せしめる
ためには、水酸化アルミニウム・炭酸水素すトリウム共
沈生成物、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウム
グリ／ネート、合１戊ヒドロタルサイト、炭酸水素ナト
リウム等が特に好ましい。

一方、カフェイン類としてはカフェイン（１水＋＋＋物
）、ｊ！ｌ　水カフェイン、ノノフエインサイトレート
なとかある。

制酸剤、カフェイン類とも上記のものを単独で用いてら
又、二種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。

本発明の素錠において、カフェイン類のウィスカ−抑制
のみを目的とする場合の制酸剤類の配合ｍ（二種以」−
を組み合わす場合その合計量）はカフェイン類１重量部
に対して、約０．１重里部以上、通常０．１〜５００重
量部の範囲である。配合量が０１重量部以下ではカフェ
イン類に起因するウィスカーの抑制に充分な量でなくな
る。一方、５００重量部以−Ｌを越えると錠剤の巾計か
大きくなるという欠点がある。胃液に対する制酸剤とし
ても併せて七分作用せしめるにはカフェイン１小爪部に
対し、制酸剤類約０．３〜４００小量部か経済的かつ効
率的である。

本発明の素錠は、カフェイン類を含有してなる広範囲の
医薬品、医薬部外品、食品等に適用される。医薬品とし
ては、例えば、かぜ薬、解熱・鎮痛藁、鎮咳去痰碧、せ
き上薬等があげられる。例えば、かぜ薬に適用される場
合、上薬としては例えば、アセトアミノフェン、マレイ
ン酸りロルフエニラミノ１ノスカビン、リン酸ジヒドロ
コテイン。

ｔＨ２−塩酸メチルエフェドリン７クエン酸チベピ／ン
、ヒヘンズ酸チペピノノ、臭化水素酸テキストロメトル
ファン、１−−−アスコルビン酸ナトリウム、グアヤコ
ールスルホン酸カリウム、アスピリン、葛根湯乾燥エキ
ス、ノノンソウエキス等が挙げられる。

また、本発明の・）ン剤を装造する際カフェイン類のウ
ィスカー抑制を損なわない程度の量で、通常（吏われて
いる添加剤、例えば賦形剤（たとえば乳糖、デンプン、
結晶セルロース、タルク、グラニラ糖など）、結合剤（
たとえばセラチン、ヒドロキノプロピルセルロース、ヒ
ドロキ／）ロピルメチルセルロース、プルランなと）、
崩壊剤［たとえばカルホキ／メチルセルロースノノル／
ウム、クロスノノクドノノルホキンメチルセルロースナ
トリウム（例、アクジソル（脂化成製））、クロスリン
クドインソルブノ駅ポリビニルピロリドン（例、コリト
ンＣＩ−（Ｂ　Ａ　Ｓ　Ｆ　１２））、部分アルファー
化デンプンなと１、滑沢剤（たとえばステアリン酸マグ
不ノウムなと）、青色剤（たとえばタール色素、カラメ
ル、ヘンカラ、酸化チタン、リボフラビン類なと）、矯
味剤（たとえば甘味剤、香料なと）を製剤中に自［Ｊ］
に配合しても良い。

本発明の素錠ではカフェイン類と制酸剤類を共存させれ
ばよく、両者を必ずしも混和、混合しなくてもよい。両
成分を混和等する場合、常法により行なうことかできる
。通常、カフェイン類及び制酸剤類を混合した後、造粒
することにより、本発明の素錠は調製することかできる
。この場合、要すれば適当な段階で、他の上薬や１’＋
ｉｉ記したような添加剤を加えてもよい。例えば、カフ
ェイン類及び制酸剤類を、必要ならば他の生薬及び添加
剤と共に乾燥状態または（及び）湿潤状で／Ｉシ合した
後、必要ならば池の主薬及び添加剤と共に錠剤とする。

また、ノＪフェイン類のみを他の上薬及び添加ｉ’ＦＩ
Ｉと混和したのら制酸剤類と混合しても良い。制酸剤類
においても、本発明の目的であるウィスカー抑制効果を
損なわない程度に、例えばコーティングや造粒などの製
剤の一般的な手法による処理をしても良い。また、制酸
剤類にカフェイン類を、必要ならば池の主薬及び添加剤
と共に混和した後、コーティング剤による処理を施す態
様も本発明の一つの態様であることはいうまでもない。

さらに、カフェイン類と制酸剤類を分路して、例えば個
々に錠剤化したり、有核錠剤及び積層錠剤のような公知
の製剤として配合しても良い。

さらに具体的には、本発明の好ましい態様の１つとして
、本発明素錠が速効性のかぜ薬や鎮痛剤の錠剤に適用さ
れる場合、カフェイン類その他の主薬及び崩壊剤、賦形
剤、−結合剤笠を適宜添加し、水あるいはアルコールを
加え造粒し、乾燥後整粒した顆粒状粉末に制酸剤、崩壊
剤、結合剤および滑沢剤等を混合し低い打錠圧（０，３
〜２　ｔｏｎ／　ｃ（６’程度、好ましくは約０５〜ｌ
　ｔｏｎ／　ｃｍ”）を行う等の手法を施し製造するこ
とができる。この場合、これらの手法と被覆を施してい
ないことが相俟つて錠剤でも内服後５分以内さらには２
分内の崩壊時間の達成も可能である。

本発明の製剤は、ガラスビン透明気密容器に充填される
場合にウィスカーによる容器曇りか生じないのでとりわ
け本発明の効果が十分に発揮される。このような本発明
者の製剤を透明気密容器に充填した容器ａりが防止され
た透明気密容器詰製品も本発明の対象である。

作用効果 本発明のカフェイン類に制酸剤類を配合した製剤は、特
に被覆剤で肢覆しなくともそれ自体安定で保存中にカフ
ェイン類に起因するウィスカーか抑制され品質上の経時
変化が極めて少ない。このカフェイン類に起因するウィ
スカーか抑制されるわけは、カフェイン類と同じ容器内
にある制酸剤類が容器中の気体の平衡状態をカフェイン
類のウィスカーか発生しにくい雰囲気にするためと考え
られるが、必ずしもその作用は明確でない。

また、本発明の製剤は被覆剤での波間が不要であるため
、原価が安く、さらに錠剤の崩壊性を早めることかでき
るという効果も奏する。

笈施胴 次に実施例、参考例及び実験例を挙げて本発明をさらに
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

実施例１ 無水カフェイン８ｇとクムライト４０ｇを乳鉢で混合し
、オートグラフ（島ｔ１１製作所製、ｌ５５０００）を
用い外部滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを微量
使用し、圧縮圧１１−ン／ｃｍ２て成形し１錠重ｆｆ１
４８０ｍｇ、直径１３ｍｍφの錠剤とした。

参考例１ 無水カフェイン８ｇと結晶セルロース（以下アビセルと
記載する。）４０ｇを乳鉢で混合し、実施例１と同方法
で１錠重信４８０　ｍｇ、直径１３ｍｍφの錠剤とした
。

参考例２ カフェイン（ｌ水和物）２ｇと乳糖８ｇを精製水を用い
乳鉢で練合し、続いて乾燥させた乾燥物を１２メツシユ
（ＪＩＳ篩）で篩過した。このようにして得られた整粒
末４ｇとアビセル４ｇを乳鉢で混合した後、実施例Ｉと
同方法で１錠市量４８０ｍｇ直径１３ｍｍφの錠剤とし
た。

実施例２ 参考例２の整粒末４ｇと炭酸マグネシウム４ｇを乳鉢で
混合した後、実施例１と同方法でＩ錠重量４８０ｍｇ、
直径１３ｍｍφの錠剤とした。

参考例３ カフェイン（ｌ水和物）２ｇとアクンＶル８ｇを精製水
を用い参考例２と同方法で整粒末を得た。この整拉末を
４ｇとアビセル４ｇを乳鉢で混合した後、実施例１と同
方法で１錠重ｆｆ１４８０ｍｇ、直径１３ｍｍφの錠剤
とした。

実施例３ 参考例３の整粒末４ｇとアルミニウムグリ／ネート４ｇ
を乳鉢で混合した後、実施例１と同方法で１錠重ｉｉｔ
４８０ｍｇ、直径１３ｎ＋ｍφの錠剤とした。

参考例４ アセトアミノフェン１５００ｇ、無水カフェイン１２０
ｇ、乳糖４００ｇ及びデンプン３００ｇを用い２３２０
ｇとＬ８０ｇのヒドロキンフロビルセルロースを溶解し
た水溶ｉｆｋでバーチカルグラニユレータ（富士産業製
）を用い沖合した。練合物を・１０°Ｃて１６時間頁空
位燥ｉな、　パワーミル（昭和化学１３　ｔｒｉ　’！
Ｊ２作所製住所用いｌ　、　５　ｍｍφパンチングスク
リーンで篩過し整１１２末とした。整拉末１２０ｇとア
ビセル及びステアリン酸マグ不ンウトとｌ捏合し２４０
ｇとし、ピュアプレス・コレツｌ−１９Ｋ（Ｗ水製住所
製）を用い、圧縮圧１トン／ｃｍ２で打錠し１錠２７１
０　ｍｇ、直径９ｍｍφの錠剤とした。錠１１すの表面
はなめらかて品質上問題のないラフ品か得られた。

実施例４ 参η例４の整拉木１２０ｇに、乾燥水酸化アルミニラｌ
、ケルをそれぞれ０．６ｇ、２／Ｉｇ及び７２ｇ添加し
、アビセルで乾燥水酸化アルミニウムゲルの重’７ｔ　
？＋Ｉｉ市を行いステアリン酸マグネンウムと共にｔｌ
こ合し２４０ｇとした。混合米を参考例４と同方法で１
錠・Ｊ”ｆ咀２　ｉＩ　Ｏｍｇ＋直径直径９一た。錠剤
の表面はなめらかで品質」二問題のない製品か得られた
。

実施例５ 参考例４の整粒末１２ｇに合成ヒドロタルサイト０．６
ｇ及び３００ｇを混合し、実施例１と同方法で１錠重ｉ
ｉｔ　４　０　Ｑ　ｍｇ，直径１３ｍｍφの錠剤とした
。

実施例６ アセトアミ／フェノ１５００ｇ，無水カフェイン１２０
ｇ、クムライト２５０ｇ、乳糖３００ｇ及びデンプン１
５０ｇを用い２　３　２　０ｇとし８０ｇのヒドロキン
プロピルセルロースを溶解した水溶液を用い、参考例４
と同方法で練合し、さらに参考例４に従って１錠）ｎ量
２４０ｍｇ，直径９ｍｍφの錠剤とした。錠剤の表面は
なめらかで品質−４−問題のないラフ品が得られた。

実施例７ アセトアミ／フェン９００ｇ，マレイン酸クロルフェニ
ラミン７、５ｇ，ノスカピン４８ｇ，無水カフェイン７
５ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２　ｚｌ　ｇ、ｄＬ２−
塩酸メチルエフェドリン６０ｇ，アク／ツル７２ｇ及び
トウモロコンチンフン７２ｇにアビセルを添加し１３８
９．６ｇとし、ハーチカルグラニュレ９　−Ｑ　充分混
９　ｉＬ　ヒドロキンフロビルセルロース５０　４ｇを
溶解したタール色素黄色５号３自゛の蒸留水で練合した
。７１″ｉ邑の練合物を流動乾燥機（富士産業装、Ｆ　
Ｄ　−　３　Ｓタイプ）て６０°Ｃの送風（！ｎ’＋　
度で乾燥し、パワーミルを用い１　、　５　ｍｍφバン
チ／ゲスクリーンで篩過し整拉木とした。黄色の整拉末
１２００ｇ、クトライト２２５ｇ、アク／ゾル１２０ｇ
、ステアリン酸マグ不ノウム１２ｇ及びアビセルで２　
０　５　０ｇとしタノブル（（“！混合機（明相化学機
械製作所、′ＦＭ−１５タイプ）で３分間ｌ１１式合し
た。、１ＪＩＱしたものをピュアプレス・コレクト１９
Ｋを用い、杵はオブロングタイプを（小月Ｉして圧縮圧
０８７トン／ｃｍ２で打錠した。錠剤の１１ｊ　Ｉｗｌ
は１錠４１０ｍｇ、長径は１６．６ｍｍ，Ｅ．７径は６
．４ｍｍ、厚みは５　、　６　ｍｍ、崩壊時間は０　６
分（［７１局１１法）のＸ．１１色の素錠を１４だ。

実施例８ アセトアミノフェノン　　　　９００ｇノスノノピン　
　　　　　　　　　／１８ｇマレイン酸クロルフェニラ
ミン　７．５ｇリン酸／ヒドロコデイン　　　　２４　
　　ｇ旧−塩酸メチルエフエトす７６０ｇ アビセル　　　　　　　　　　　２０６．５　ｇトウモ
ロコンチンフン　　　　　７２　　ｇアク／ツル　　　
　　　　　　　　７２　　ｇｌｌｌ）Ｃ　　　　　　　
　　　　　　　５０　　ｇ」−記成分をバーチカルグラ
ニユレータに入れ、水３００ｇを添加し練合する。練合
物を流動乾燥機で送風温度７０°Ｃの条件で乾燥した。

乾燥物をパワーミル（１．５・ｍｍφパンチングスクリ
ーン）で粉砕し整拉末を得た。

一方、クムライトｌ　８００ｇ、無水カフェイン５００
ｇ及び乳糖５０ｇを流動造粒乾燥機（富士産業ル２、Ｆ
Ｄ　−　３　３　）に入れ、７０’Ｃの送風温度で粉末
を〆ＩＩＬ動させながら３％のヒドロキシプロピルセル
ロース水溶ｉ＆５　０　０　０　ｇヲ２　０　ｇ／分で
スフレ−しなから流動コーティングし、コーティング粒
を得た。得られたコーティング拉を３７５ｇと上記整粒
末１４４０ｇ、低水分の結晶セルロース（結晶セルロー
スを乾燥したもの）９６１ｇ、アクジゾル９０ｇ及びス
テアリン酸マグネシウム１４ｇを取り、タンブル型混合
機で３分間混合した。混合したものをピュアプレス・コ
レクト１９ｋを用い、杵はオブロングタイプを使用して
圧縮圧１．５トン／　ｃ　ｍ　”で打錠した。錠剤の小
量は４８０ｍｇ、長径は１４．９ｍｍ、短径は６．４ｍ
ｍ、厚みは６．０ｍｍ、崩壊時間は１．５分の素錠を得
た。

得られた素錠を５錠とりガラスピンにいれ密栓し、６０
°Ｃで１週間保存した後、ガラスビンの状態を調べた結
果、ウィスカーによるピンの曇りがないことを確認した
。

実施例９ 参考例４の整拉末４．８ｇに炭酸水素ナト’Ｊウム０．
９ｇ、結晶セルロース２．２２ｇ及びステアリン酸マグ
ネシウム０．０８ｇを取り、乳鉢で混合し、実施例１と
同方法で１錠重ｆｆ１４００ｍｇ、直径１２ｒｎｍφの
素錠とした。

得られた素錠を１０錠とりガラスビンに入れ密栓し、６
０°Ｃで１週間保存した後、カラスピンの状態を調べた
結果、ウィスカーによるピンの曇りがないことを確認し
た。

実験例１ 参考例Ｉ及び実施例Ｉで得た錠剤を各３錠おのおのがラ
スピンに入れたものを各２本作成した。

各錠剤を入れたガラスビンを密栓し６０°Ｃ２週間、及
び開栓状態で４０°Ｃ７５％相対湿度（ＲＨと略す）で
４週間保存した後、ガラスビンの状態を調べた。その結
果、表−１のように制酸剤を添加したがラスピンはいず
れの条件下でも無水カフェインに起因するウィスカーに
よるがラスピンの曇りはなかった。

表−■ 実験例２ 参考例２、実施例２、参考例３及び実施例３で得た錠剤
を各３錠おのおのカラスピンに入れ密栓し、６０°Ｃで
２週間保存した後、ガラスビンの状態を調べた結果、カ
フェイン（１水和物）を練合しても制酸剤の効果でウィ
スカーが抑制された。

表−２ °Ｃで１週間保存した後、ガラスビンの状態を調へた結
果、制酸剤を添加したものはいずれもウィスカー抑制効
果を認めた。

表−３ 実験例３ 参考例４、実施例４及び実施例５で得た錠剤を各１０錠
おのおのガラスビンに入れ密栓し、６０尚、添加倍率は
、カフェイン類に対する制酸剤の重量倍率を表す。

実験例４ 参考例４、実施例６及び実施例７で得た錠剤を各１００
錠ごとがラスピンに入れ、表−４の条件で保存した後、
カラスピンの状態を調べた結果、制酸剤を配合したもの
はいずれらウィスカーの生成抑制効果を認めた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、カフェイン類に制酸剤を配合することを特徴とする
   ウィスカー生成が抑制されたカフェイン類含有素錠。 ２、カフエイン類含有素錠においてカフェイン類に制酸
   剤を配合することを特徴とするウィスカー生成を抑制し
   た素錠の製造方法。 ３、請求項１又は２に記載の素錠を透明気密容器に充填
   した容器曇りが防止された透明気密容器詰製品。 ４、制酸剤が水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム
   共沈生成物である請求項１又は２記載の素錠。 ５、制酸剤が、乾燥水酸化アルミニウムゲルである請求
   項１又は２記載の素錠。 ６、制酸剤が、アルミニウムグリシネートである請求項
   １又は２記載の素錠。 ７、制酸剤が、合成ヒドロタルサイトである請求項１又
   は２記載の素錠。 ８、制酸剤が、炭酸水素ナトリウムである請求項１又は
   ２記載の素錠。