ES2252078T3 - Composicion efervescente de antagonista h2 de histamina. - Google Patents

Composicion efervescente de antagonista h2 de histamina.

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ES2252078T3 ES00980395T ES00980395T ES2252078T3 ES 2252078 T3 ES2252078 T3 ES 2252078T3 ES 00980395 T ES00980395 T ES 00980395T ES 00980395 T ES00980395 T ES 00980395T ES 2252078 T3 ES2252078 T3 ES 2252078T3
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Abstract

Composición en polvo que comprende una cantidad eficaz de un antagonista H2 de histamina, un acidulante y un material alcalino que reaccionará con el acidulante en presencia de agua para formar dióxido de carbono, caracterizada porque la composición está libre de acidulante que contiene grupo hidroxi y el acidulante es un acidulante que no contiene grupo hidroxi que es sólido a condiciones ambientales.

Description

Composición efervescente de antagonista H_{2} de histamina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones efervescentes que contienen antagonistas H_{2} de histamina incompatibles con acidulantes y, mas particularmente, se refiere a composiciones efervescentes que contienen antagonistas H_{2} de histamina que contienen ciertos acidulantes que se han encontrado son compatibles con tales antagonistas.
Antecedentes de la invención
Las composiciones efervescentes usualmente comprenden excipientes, ingredientes activos y una fuente de dióxido de carbono denominada típicamente unión efervescente. Las uniones efervescentes están compuestas usualmente por un bicarbonato o carbonato alcalino y un ácido en presencia de agua, el bicarbonato o carbonato alcalino y el ácido generan dióxido de carbono. Así, las composiciones efervescentes son extremadamente sensibles a la humedad. Esto requiere etapas especiales para proteger las materias primas y la formulación acabada de la exposición a la humedad, en todo el procedimiento de fabricación y después del mismo. El ácido cítrico anhidro es el acidulante empleado más comúnmente en la fabricación de composiciones efervescentes. El ácido cítrico anhidro es, sin embargo, extremadamente higroscópico. También están las fuentes de dióxido de carbono empleadas más comúnmente, es decir, bicarbonatos y carbonatos alcalinos.
Los problemas anteriormente mencionados se agravan si la composición efervescente contiene, como compuesto activo, un antagonista H_{2} de histamina. Los antagonistas H_{2} de histamina son incompatibles con ácidos, particularmente los ácidos empleados en las composiciones efervescentes. La memoria descriptiva de patente europea publicada nº 233.853 describe que el uso de ácido cítrico en composiciones efervescentes que contienen un antagonista H_{2} de histamina pone de manifiesto la incompatibilidad de los antagonistas H_{2} con los ácidos contenidos en la composición efervescente. En un esfuerzo por resolver esto, el ácido cítrico se reemplazó por una mezcla de mono- y di- citratos alcalinos.
La patente de EE.UU. 4.824.664, nos enseña que los antagonistas H_{2} de histamina no son estables con los ácidos contenidos en los productos efervescentes. Intentan reducir esta inestabilidad granulando la mezcla efervescente y generando durante dicha granulación una mezcla de mono- y di- citrato alcalino en una proporción especificada.
El documento EP 0 474 040 A1 se refiere a un componente efervescente acídico secado por pulverización que es esencialmente esférico y adecuado para hacer comprimidos directamente.
La patente de EE.UU. 5.102.665 nos enseña la preparación de una ranitidina efervescente estable usando mono-citrato alcalino como acidulante único. El sistema efervescente descrito en este documento se granula en alcohol antes de fabricar la composición.
La patente de EE.UU. 5.728.401 se refiere a formulaciones de ranitidina efervescentes.
Resumen de la invención
En vista de las enseñanzas anteriores de la técnica anterior, un experto en la materia, teniendo en cuenta las incompatibilidades conocidas de los antagonistas H_{2} de histamina y, en particular, ranitidina, con ácidos empleados en productos efervescentes, podría abstenerse de hacer dicha combinación. Sorprendente e inesperadamente, los presentes inventores han descubierto que ciertos ácidos (es decir, acidulantes que no contienen grupo hidroxi) pueden incorporarse en composiciones efervescentes que contienen antagonistas H_{2} de histamina y que las composiciones resultantes son estables. En otras palabras, sorprendente e inesperadamente, los antagonistas H_{2} de histamina son estables en composiciones efervescentes de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Los acidulantes que pueden usarse en la preparación de composiciones efervescentes de antagonistas H_{2} de histamina de la presente invención son acidulantes que no contienen grupo hidroxi. Por ejemplo, ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico o un derivado de los mismos que se hidrolice para formar acidulantes que no contengan grupo hidroxi, por ejemplo anhídrido succínico.
La composición de la presente invención carece de acidulante que contenga grupo hidroxi.
Como se observó anteriormente, los presentes inventores descubrieron que el ácido cítrico, un acidulante que contiene grupo hidroxi típicamente empleado en composiciones efervescentes, es incompatible con antagonistas H_{2} de histamina si se incorpora en composiciones efervescentes. Por otra parte, el ácido málico y otros acidulantes que contienen grupo hidroxi, presentan incluso más problemas que el ácido cítrico. El ácido tartárico presenta también un problema de compatibilidad, pero menor que el ácido cítrico.
Sorprendente e inesperadamente, los presentes inventores descubrieron que, si el acidulante que contiene el grupo hidroxi (tal como ácido cítrico y ácido tartárico) empleado en una formulación efervescente que contiene antagonista H_{2} de histamina, como parte de la unión efervescente, se reemplaza por un acidulante que no contiene grupo hidroxi (tal como ácido adípico o ácido succínico), en una cantidad equivalente al acidulante que contiene grupo hidroxi, el producto efervescente resultante tiene gusto, estabilidad y efervescencia aceptables. Así, la presente invención permite la preparación de productos efervescentes que contengan antagonista H_{2} de histamina, por simple mezcla en seco de ingredientes, sin la necesidad de mono- o di- citratos de metal alcalino, (añadidos como tales o generados en el sistema efervescente mediante granulación húmeda) y sin la necesidad de una unión efervescente que contenga ácido cítrico.
Las composiciones de la presente invención contienen, como compuesto activo, un antagonista H_{2} de histamina. El antagonista H_{2} de histamina se selecciona preferentemente entre el grupo que consta de ranitidina, cimetidina, famotidina y nizatidina y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas. Son más preferidas la ranitidina y la cimetidina. Son las más preferidas la ranitidina y sus sales aceptables farmacéuticamente.
La cantidad de ranitidina, en forma de su sal, puede ser de 40 a 300 mg, preferentemente en el intervalo de 50 a 150 mg y, más preferentemente, de 50 a 75 mg por unidad de dosificación.
El antagonista H_{2} de histamina está presente, generalmente, en la composición en una cantidad tal que una dosis de la composición contendrá tal cantidad de antagonista H_{2} de histamina como haya sido aprobado por la autoridad sanitaria gubernamental correspondiente para uso con receta ("R_{x}") o sin receta ("OTC"). En los Estados Unidos tales cantidades son las siguientes:
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Dosis OTC Dosis R_{x}
Ranitidina 75 mg 150-300 mg
Cimetidina 200 mg 300-800 mg
Famotidina 10 mg 20-40 mg
Nizatidina 75 mg 150-300 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
La unión efervescente empleada en las composiciones de la presente invención está compuesta de un componente alcalino y un acidulante. El componente alcalino y el acidulante reaccionan en presencia de agua para producir dióxido de carbono (es decir, efervescencia). Como se observó anteriormente, el acidulante debería estar compuesto de uno o más acidulantes del grupo que no contengan grupo hidroxi. Se prefieren el ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico y anhídrido succínico. El anhídrido succínico se hidrolizará para formar ácido succínico.
Puede emplearse, como componente alcalino de la unión efervescente, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, carbonato cálcico, carbonato magnésico, carbonato de glicina sódico y mezclas de los mismos.
Las cantidades de ácido y bicarbonato o carbonato alcalino pueden constituir por separado cada uno 25 a 60% (p/p), más preferentemente 30 a 50% (p/p) de la composición efervescente. La proporción equivalente o estequiométrica de ácido a carbonato o bicarbonato alcalino puede estar dentro del intervalo 1:2 a 2:1.
La composición de la presente invención puede incluir agentes endulzantes tales como sacarosa, aspartamo, sales del ácido ciclámico, acesulfamo-K, ácido sacarínico o sus sales y mezclas de los mismos. Pueden emplearse también materiales que promueven la carga y el flujo, por ejemplo, dióxido de silicio.
Se preparó, para ilustrar los beneficios de la presente invención, una formulación efervescente según el ejemplo 1 siguiente. La cantidad de clorhidrato de ranitidina usada en todos los ejemplos es equivalente a 75 mg de ranitidina, es decir, la dosis OTC en Estados Unidos. El acidulante varió, como se muestra en los ejemplos 2 a 6 siguientes.
Ejemplo 1
Se preparó la siguiente composición efervescente de antagonista H_{2} de histamina en polvo prototípica. Aunque podría emplearse cualquier antagonista H_{2} de histamina con resultados similares, se empleó el clorhidrato de ranitidina en todos los ejemplos.
La composición se preparó combinando todos los ingredientes en un mezclador de sólidos doble hasta que se obtuvo una composición uniforme. La composición tenía la fórmula:
\newpage
Ingrediente % (P/P) Cantidad (g/sobrecito)
Bicarbonato sódico 45,250 2,290
Carbonato sódico (anhidro) 4,540 0,230
Ácido adípico 43,860 2,220
Sacarosa 2,170 0,110
Dióxido de silicio 0,100 0,005
Clorhidrato de ranitidina 1,660 0,084
Aspartamo 0,400 0,020
Glicina (ácido aminoacético) 1,980 0,100
Sacarina sódica 0,040 0,002
Total \overline{\text{100,000}} \overline{\text{5,061}} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Se preparó la composición como se describe en el ejemplo 1 excepto que, en vez de 2,22 g/sobrecito de ácido adípico, se emplearon 1,95 g/sobrecito de ácido cítrico.
Ejemplo 3
Se preparó la composición del ejemplo 1 excepto que, en vez de 2,22 g/sobrecito de ácido adípico, se emplearon 2,04 g/sobrecito de ácido málico.
Ejemplo 4
Se preparó la composición del ejemplo 1 excepto que, en vez de 2,22 g/sobrecito de ácido adípico, se emplearon 2,29 g/sobrecito de ácido tartárico.
Ejemplo 5
Se preparó la composición del ejemplo 1 excepto que, en vez de 2,22 g/sobrecito de ácido adípico, se emplearon 1,80 g/sobrecito de ácido succínico.
Debería destacarse que la cantidad de acidulante empleado en cada uno de los ejemplos 2 a 5 fue una cantidad equivalente a la cantidad de ácido adípico empleada en el ejemplo 1. En otras palabras, en todos los ejemplos, se emplean cantidades equivalentes estequiométricamente de acidulantes.
Ejemplo 6
Se almacenaron, a temperatura ambiente y expuestas a la atmósfera, cantidades equivalentes de cada una de las composiciones de los ejemplos 1, 2, 3, 4 y 5. La apariencia física de cada composición se determinó después de 12 días de dicho almacenamiento. Los resultados se muestran en la tabla 1 siguiente.
Debería destacarse que los ejemplos 1 y 5 son ejemplos según la presente invención, mientras que los ejemplos 2, 3 y 4 son ejemplos en los que el acidulante empleado es un acidulante que contiene grupo hidroxi y por lo tanto no conforme con la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Número de ejemplo Acidulante Apariencia física después de 12 días de exposición
2 Ácido Cítrico -Muy aglutinado y no fluido
-Sin decoloración
3 Ácido málico -Muy aglutinado y no fluido
-Fuerte decoloración
4 Ácido tartárico -Algo aglutinado, pero fluido
-Sin cambio de color
TABLA 1 (continuación)
Número de ejemplo Acidulante Apariencia física después de 12 días de exposición
1 Ácido adípico -No aglutinado y no fluido
-Sin cambio de color
5 Ácido succínico -No aglutinado y no fluido
-Sin cambio de color 
\vskip1.000000\baselineskip
Debería destacarse que las composiciones de los ejemplos 1 y 5 que contienen, respectivamente, ácido adípico y ácido succínico, se dejaron expuestas a la atmósfera durante 16 días más. En otras palabras, durante un total de cuatro semanas. Las composiciones de cada uno de los ejemplos 1 y 5 continuaron no mostrando aglutinación, estando fluidos y no mostrando cambio de color.
Ejemplo 7
Se envasaron en viales cantidades equivalentes de las composiciones según los ejemplos 2, 3, 1 y 5. Se cerraron y almacenaron los viales a 40ºC y se observaron a partir de entonces. Los resultados se muestran en la tabla 2 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
Número de ejemplo Acidulante Apariencia física después del periodo de almacenamiento indicado
2 Ácido Cítrico -Muy aglutinado y ligeramente decolorado después de 3 días
3 Ácido málico -Muy aglutinado y ligeramente decolorado después de 3 días
5 Ácido succínico -Fluido con cambio de color muy ligero después de 4 semanas y
todavía fluido después de 10 semanas
1 Ácido adípico -Fluido sin cambio de color después de 4 semanas y todavía fluido
sin cambio de color después de 13 semanas 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Como se vio anteriormente, la técnica anterior enseña que la ranitidina es incompatible con ácidos. Para evaluar el grado de tal incompatibilidad, los presentes inventores prepararon mezclas binarias que contienen ranitidina y un acidulante en una proporción 1:1. Estas mezclas fueron a continuación sometidas a temperaturas y condiciones de humedad relativa variadas, como puede verse en la siguiente tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
mezcla de:1:1 % de ranitidina restante tras almacenamiento a:
30ºC/60%HR 35ºC/75%HR 40ºC/75%HR
Ranitidina: Ácido cítrico* 85,7 70,3 28,4
Ranitidina: Ácido málico** 63,9 18,9 2,3
Ranitidina: Ácido tartárico* 97,7 67,9 37,6
Ranitidina: Ácido adípico** 100,1 84,5 63,9
*Determinación hecha después de 8 semanas de almacenamiento.
**Determinación hecha después de 6 semanas de almacenamiento.
Los datos de la tabla 3 se generaron usando una proporción muy alta de ranitidina a ácido. Adicionalmente, se empleó una variación en humedad y temperatura. Se hizo para acelerar cualquier degradación que pudiera ocurrir.
Está muy claro de los datos de la tabla 3, que incluso bajo condiciones extremas en las que se evaluó la ranitidina, la ranitidina es mucho más estable con ácido adípico (acidulante que no contiene grupo hidroxi) que con ácidos cítrico, málico o tartárico (acidulantes que no contienen grupo hidroxi). Esto es totalmente inesperado y sorprendente.
Ejemplo 9
Para demostrar que el acidulante empleado en la composición efervescente de la presente invención debería carecer de acidulantes que contengan grupo hidroxi, se preparó la siguiente composición:
Ingrediente Cantidad (g/sobrecito) % (P/P)
Bicarbonato sódico 2,29 43,36
Carbonato sódico anhidro 0,23 4,36
Ácido adípico 2,22 42,04
Ácido tartárico 0,22 4,17
Sacarosa 0,11 2,08
Dióxido de silicio 0,005 0,09
Clorhidrato de ranitidina 0,084 1,59
Aspartamo 0,02 0,38
Glicina 0,10 1,89
Sacarina sódica 0,002 0,04
Total 5,281 100,00 
\vskip1.000000\baselineskip
La composición del presente ejemplo se preparó mezclando los polvos como una combinación en seco, en una mezcladora de sólidos doble, hasta que la mezcla fue uniforme.
Usando el mismo procedimiento, se hizo otra composición idéntica a la composición anterior, sin embargo, se suprimió el ácido tartárico de la composición. Ambas composiciones se almacenaron a 40ºC. Después de seis semanas a esa temperatura, la composición que contenía clorhidrato de ranitidina, ácido adípico y ácido tartárico, mostró algo de decoloración. La misma composición sin el ácido tartárico no presentó decoloración después de seis semanas a 40ºC y, lo que es más importante, no presentó decoloración después de 13 semanas de almacenamiento a 40ºC. Por lo tanto, es obvio a partir de estos resultados que el acidulante empleado en la composición de la siguiente invención debería comprender por completo acidulante que no contenga grupo hidroxi y debería carecer de acidulante que contenga grupo hidroxi.
Aunque la presente invención se ha descrito haciendo referencia a polvos y sobrecitos, no se limita a esa forma de dosificación. Pueden también producirse comprimidos. El ejemplo 10 siguiente ilustra la preparación de comprimidos según la presente invención.
Ejemplo 10
La composición es como sigue:
Ingrediente % (P/P) Gramos/comprimido
Clorhidrato de ranitidina 1,61 0,084
Dióxido de silicio 0,1 0,005
Carbonato sódico (anhidro) 4,41 0,23
(Continuación)
Ingrediente % (P/P) Gramos/comprimido
Bicarbonato sódico 43,95 2,29
Ácido adípico 42,6 2,22
Aspartamo 0,38 0,02
Sacarina sódica 0,04 0,002
Glicina 1,92 0,10
Sacarosa 2,11 0,11
Benzoato sódico 2,88 0,15
Total 100,00 5,211 
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación anterior se amplió para 50 comprimidos.
Se incluyó en la fórmula el benzoato sódico como lubricante soluble. Un experto en la materia de formación de comprimidos debería apreciar que podrían también utilizarse otros lubricantes.
Se tamizó el clorhidrato de ranitidina a través de una malla de tamaño 40. El dióxido de silicio se pasó a través de una malla de tamaño 20. Los ingredientes restantes se pasaron a través de una malla de tamaño 30. Los ingredientes se combinaron en seco y la mezcla resultante se comprimió en una prensa de punzón único F3. Los comprimidos así producidos fueron satisfactorios en todos los aspectos.

Claims (12)

1. Composición en polvo que comprende una cantidad eficaz de un antagonista H_{2} de histamina, un acidulante y un material alcalino que reaccionará con el acidulante en presencia de agua para formar dióxido de carbono, caracterizada porque la composición está libre de acidulante que contiene grupo hidroxi y el acidulante es un acidulante que no contiene grupo hidroxi que es sólido a condiciones ambientales.
2. La composición según la reivindicación 1, en la que el acidulante que no contiene grupo hidroxi se selecciona entre el grupo que consta de ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, anhídrido succínico y mezclas de los mismos.
3. La composición según la reivindicación 2, en la que el acidulante que no contiene grupo hidroxi es ácido adípico.
4. La composición según la reivindicación 2, en la que el acidulante que no contiene grupo hidroxi es ácido succínico.
5. La composición según la reivindicación 1, en la que el antagonista H_{2} de histamina se selecciona entre el grupo que consta de ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas.
6. La composición según la reivindicación 1, en la que el antagonista del receptor H_{2} de histamina es ranitidina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
7. Un comprimido que comprende una cantidad eficaz de un antagonista H_{2} de histamina, un acidulante, un material alcalino que reaccionará con el acidulante en contacto con agua para formar dióxido de carbono y un lubricante, estando libre dicho comprimido de acidulante que contiene grupo hidroxi y siendo dicho acidulante un acidulante que no contiene grupo hidroxi que es sólido a condiciones ambientales.
8. El comprimido según la reivindicación 7, en el que el antagonista del receptor H_{2} de histamina se selecciona entre el grupo que consta de ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas.
9. El comprimido según la reivindicación 8, en el que el antagonista del receptor H_{2} de histamina es ranitidina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
10. El comprimido según la reivindicación 7, en el que el acidulante que no contiene grupo hidroxi se selecciona entre el grupo que consta de ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, anhídrido succínico y mezclas de los mismos.
11. El comprimido según la reivindicación 10, en el que el acidulante que no contiene grupo hidroxi es ácido adípico.
12. El comprimido según la reivindicación 10, en el que el acidulante que no contiene grupo hidroxi es ácido succínico.
ES00980395T 1999-12-06 2000-11-16 Composicion efervescente de antagonista h2 de histamina. Expired - Lifetime ES2252078T3 (es)

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US455233 1999-12-06
US09/455,233 US6264984B1 (en) 1999-12-06 1999-12-06 Effervescent histamine H2 antagonist composition

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