ES2233932T3 - Composicion farmaceutica de antiacido. - Google Patents

Abstract

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS ANTIACIDAS QUE PROPORCIONAN PERFILES DE AMORTIGUACION OPTIMOS DE ENTRE 3.0 Y 5.0 PARA EL ALIVIO INMEDIATO Y DURADERO DE LOS SINTOMAS DE INDIGESTION ACIDA, ACIDEZ ESTOMACAL, PIROSIS Y FLATULENCIAS. LA COMPOSICION PUEDE INCLUIR UNA COMBINACION DOBLE O TRIPARTITA DE LOS ACTIVOS CARBONATO CALCICO, CITRATO DE CALCIO O MAGNESIO Y/O FOSFATO DE CALCIO, QUE COMO RESULTADO DE SUS DIFERENTES ACTIVIDADES, NEUTRALIZA EL EXCESO DE ACIDO EN EL ESTOMAGO TANTO DE FORMA INMEDIATA COMO DE UNA FORMA CONTINUADA EN EL TIEMPO. LAS FORMULACIONES TAMBIEN PROPORCIONAN AL INDIVIDUO FORMATOS DE DOSIS ALTERNATIVAS, QUE PUEDEN PROPORCIONAR NIVELES SUPERIORES DE CALCIO, MENOS SODIO Y MENOS PRODUCCION DE GASES GASTROINTESTINALES.

Description

Composición farmacéutica de antiácido.

La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas que comprenden agentes activos útiles en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales superiores tales como los comúnmente denominados acedía, gastritis, ardor de estómago, gases, indigestión ácida. Las composiciones farmacéuticas que contienen agentes antiácido útiles para el tratamiento de problemas gastrointestinales se usan ampliamente y están disponibles desde hace bastante tiempo. Varían en alguna medida en los ingredientes activos y en otros excipientes y cada vez más varían con respecto a otros ingredientes usados que son los responsables del sabor, textura, sensación al paladar y mecanismos de distribución.

Los agentes farmacéuticos ingeribles capaces de aliviar las molestias gastrointestinales actúan típicamente neutralizando el ácido del estómago. Predominantemente, estos antiácidos comprenden una sal del tipo carbonato o hidróxido de un metal alcalinotérreo tal como carbonato cálcico o hidróxido de magnesio. En términos de química sencilla, usando carbonato cálcico como un ejemplo, la neutralización ocurre como sigue:

1.H^{+} (ácido)+CaCO_{3} \rightarrow HCO_{3}^{-} + Ca^{++}

2.H^{+} + HCO_{3}^{-} \rightarrow H_{2}O + CO_{2}\uparrow

Estos agentes, desafortunadamente, también presentan una sensación de yeso al paladar, arenosa que deberá enmascararse de alguna forma con el fin de asegurar una buena aceptación por el paciente. Mientras que son necesarios ciertos niveles de agente activo con el fin de alcanzar el intervalo de tamponamiento óptimo de pH de 3,0-5,0, grandes cantidades de la sal metálica en la forma de dosificación comprimida o líquida puede desmejorar sustancialmente su buen sabor. Se requiere entonces un medio satisfactorio, que proporcione tanto un alivio rápido, directo y prolongado mientras que al mismo tiempo se incorpore al sistema de distribución a niveles que no comuniquen a la medicación un mal sabor.

La patente de EE.UU. Nº 3.621.094 y la patente alemana Nº DE 1.915.798 ambas concedidas a Mayrom et al. divulgan una composición farmacéutica acuosa para el tratamiento de la indigestión ácida y de úlcera que comprende una concentración alta de un antiácido y una combinación de fosfato cálcico monobásico y un metal alcalino no tóxico o sal de gluconato alcalino tal como sodio, potasio, calcio. Se afirma que el uso de fosfato cálcico monobásico y la sal de gluconato permite la incorporación de niveles más altos de antiácido de lo que previamente era posible. Estos altos niveles de antiácido son particularmente necesarios en el tratamiento de úlceras pépticas. Se afirma que la composición es efectiva en la reducción de las molestias gastrointestinales mientras que al mismo tiempo se suministra al paciente una forma comprimida agradable al paladar.

La patente de EE.UU. Nº 4.786.502 concedida a Chapura et al. divulga composiciones farmacéuticas agradables al paladar útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales que comprenden una sal antiácido de bismuto o metálica tal como carbonato cálcico o fosfato de aluminio, un material lipídico con un punto de fusión entre 26ºC a 37ºC, un dispersante hidrofílico tal como un azúcar alcohólico y un emulsionante. Las composiciones supuestamente permiten la incorporación de cantidades suficientemente altas del principio activo para un alivio rápido y de larga duración mientras que a la vez proporcionan un buen gusto y medios de distribución de textura suave.

La patente de EE.UU. Nº 3.573.006 concedida a Shik et al. divulga una composición antiácido que comprende un complejo de aluminio polimérico e hidróxido de magnesio en un vehículo farmacéuticamente aceptable para el alivio de los trastornos de acidez de estómago. y supuestamente tiene un gusto agradable sin sensación arenosa al paladar.

La patente de EE.UU. Nº 4.495.087 concedida a Wright et al. muestra un antiácido agradable al paladar que consiste en un gel de hidroxicarbonato de aluminio que es efectivo en el tamponamiento de altos niveles de ácido en el estómago.

Finalmente, la patente de EE.UU. Nº 4.592.039 concedida a Duvall et al. describe un antiácido efervescente analgésico con un contenido reducido en sodio para aquellos que deben restringir su ingesta de sodio. Aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno y otros similares se combinan con un antiácido seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, bicarbonato sódico, carbonato cálcico, bicarbonato potásico y otras cargas, aromas y edulcorantes.

Está relativamente claro por tanto que en el pasado se han desarrollado muchas formulaciones para reducir las molestias gastrointestinales que utilizan sales metálicas como carbonato cálcico, carbonato de dihidroxoaluminio y sodio (DASC), fosfato cálcico, citrato sódico, carbonato magnésico. carbonato de aluminio y fosfato cálcico monobásico, hidróxido de aluminio y otros similares. Pocos de éstos sin embargo, han sido capaces de proporcionar un antiácido que actúe tanto de forma rápida en el alivio directo inmediato, alivio prolongado de larga duración a la vez que proporcionen buen gusto con una sensación agradable al paladar. Mientras que las formulaciones DASC son capaces de alcanzar un tamponamiento óptimo, pocos proporcionan un intervalo de tamponamiento óptimo de pH 3 a 5 tanto rápidamente como por largos períodos de tiempo, proporcionando también buen gusto cuando se administran. Y mientras que por una parte proporcionan alivio al neutralizar el ácido del estómago, la subsiguiente formación de CO_{2} gas desafortunadamente produce otra forma de molestia para muchas personas.

Compendio de la invención

La presente invención es una composición farmacéutica que comprende un antiácido que proporciona tanto alivio inmediato, intermedio como de larga duración siendo a la vez de bajo contenido en sodio, está libre de aluminio y además posee un buen gusto y es agradable al paladar cuando se administra. La composición contiene carbonato cálcico en combinación con otro tampón tal como citrato sódico o magnésico, y/o fosfato cálcico, tanto di como tribásico, y sus mezclas y por tanto puede también proporcionar un suplemento de calcio a la dieta a la vez que se compensa la posible absorción de fosfato añadiendo fosfato adicional. En una realización preferida, una formulación tripartita de carbonato cálcico, citrato cálcico y fosfato cálcico, tanto di- como tribásico, proporciona una neutralización del ácido tanto directa como inmediata que también es un alivio sostenido de larga duración sin sobre-compensar a niveles de pH altamente básicos. Bajas en sodio y exentas de aluminio, estas formulaciones proporcionan no solo una fuente de calcio sino que generan poca cantidad de gas al utilizar otros tampones no carbonatados. Las formulaciones antiácido proporcionan una capacidad óptima de neutralización del ácido y pueden comprender también otras cargas antiácido estándar e ingredientes de sabor según se desee preparar bien una forma de dosificación líquida o bien sólida.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico que describe la prueba continua del comportamiento ácido de las formulaciones de carbonato cálcico/citrato cálcico de la presente invención como una función de pH frente a tiempo.

La figura 2 es un gráfico que describe la prueba continua del comportamiento ácido de las formulaciones de carbonato cálcico/fosfato cálcico de la presente invención como una función de pH frente a tiempo.

La figura 3 es un gráfico que describe la prueba continua del comportamiento ácido de las formulaciones de carbonato cálcico/citrato cálcico/fosfato tricálcico de la presente invención como una función de pH frente a tiempo.

La figura 4 es un gráfico que describe la prueba continua del comportamiento ácido de las formulaciones de carbonato cálcico/fosfato cálcico/citrato magnésico de la presente invención como una función de pH frente a tiempo.

Descripción detallada de la invención

Los antiácidos y otras medicaciones gastrointestinales similares alivian los síntomas tales como ardor, la sensación de dolor de la acidez de estómago y la indigestión mediante la neutralización del ácido formado en el estómago. Sin embargo, son pocos los antiácidos disponibles que proporcionen tanto un alivio inmediato y directo así como sostenido, alivio de larga duración en el tiempo. Es bien conocido que el medio del estómago idealmente neutralizado es de un pH de 3,0 a 5,0, y cuando el ácido aumenta el pH desciende por debajo de 3,0 es entonces cuando tienen lugar la erosión de la mucosa, el dolor debido al ardor de estómago, la indigestión ácida y las molestias relacionadas.

Por tanto obviamente, una corrección rápida y el mantenimiento del pH del estómago en estas condiciones óptimas aliviarán la mayoría de las molestias.

Las formulaciones de la presente invención están basadas en la teoría de que el intervalo de tamponamiento de una mezcla de ingredientes con diferentes solubilidades proporcionará una acción de neutralización del ácido a diferentes tiempos ya que resultará un solapamiento de intervalos. La capacidad de una medicación de aliviar los síntomas asociados con el ardor de estómago, acedía e indigestión ácida se mide en términos de su capacidad de neutralización del ácido (ANC) y es función de su capacidad para mantener el estómago en las condiciones de valores de pH de 3,0 a 5,0 en el tiempo. Las formulaciones de la presente invención demostraron de forma sorprendente e inesperada neutralizar estados de acidez fuerte en este intervalo inmediatamente después de su consumo y por períodos de tiempo prolongados. Por ejemplo, el carbonato cálcico (CaCO_{3}) proporciona una acción de alivio sostenida sustancialmente duradera. Su comienzo es más retardado y lento que el de otros componentes más solubles. El citrato cálcico proporciona un alivio sustancialmente más directo e inmediato de tal forma que los dos, cuando se combinan juntos proporcionan un espectro más amplio en la terapia de neutralización de ácido.

La capacidad de neutralización de ácido para cada tampón varía y por tanto la cantidad de tampón incorporado en una forma de dosificación de antiácido depende de la relativa ANC de cada componente. Tal como se usa en la presente memoria, la cantidad de tampón usado en las formulaciones reivindicadas se definirá en términos de su ANC y la cantidad con la que contribuye un componente como porcentaje del total.

El carbonato cálcico tiene una capacidad de neutralización de ácido de 20 por gramo; esto es, un (1) gramo de carbonato cálcico neutralizará 20 (ml) de ácido 1N o 20 meq del mismo. El citrato cálcico tiene una ANC de 6,5 por tanto 1,0 gramos de citrato cálcico neutralizará 6,5 ml de ácido 1N o 6,5 meq del mismo. El citrato magnésico tiene una ANC de 3,5 por tanto 1,0 gramos de citrato magnésico neutralizarán 3,5 ml de ácido 1N ó 3,5 meq del mismo. En una realización de la presente invención donde se contempla una formulación de sólo dos componentes, el carbonato cálcico se incorporó en una cantidad que contribuyera del 20% al 80% de la ANC total mientras que la parte de citrato cálcico se incorporó en un comprimido en una cantidad que contribuyera de 80 a 20% de la ANC total. Preferiblemente, los dos se incorporarán en cantidades tales que cada uno contribuya el 50% de la ANC total en la forma de dosificación.

En otra realización, el carbonato cálcico se incorporó en una cantidad que contribuyera de 20 a 80% de la ANC total mientras que la parte de fosfato cálcico que se incorporó al comprimido en una cantidad que contribuyera de 80 a 20% de la ANC total.

Una realización preferida de la presente invención es un sistema tripartito en el cual se combinan carbonato cálcico, citrato cálcico y fosfato cálcico, tanto di como tribásico, en proporciones que alcancen los niveles de tamponamiento óptimos de forma inmediata y por períodos de tiempo prolongados. Al igual que antes, las cantidades de cada uno comprenderán un porcentaje del total de forma que contribuya al ANC global de la formulación. Las cantidades exactas en términos de porcentaje en peso variarán dependiendo del tamaño del comprimido formulado. La cantidad en peso, sin embargo, podrá ser calculada fácilmente por un experto en la técnica que conozca las proporciones y los respectivos ANC de cada componente. Preferiblemente, el carbonato cálcico se incorporará en una cantidad que contribuya de 20% a 70% de la ANC total. El citrato cálcico se incorporará en una cantidad que contribuya de 20% a 35% de la ANC total del sistema mientras que el fosfato cálcico, di o tribásico, se incorpora en una cantidad que contribuya de aproximadamente 20% al 50% de la ANC total de la composición de antiácido. Más preferiblemente, cada componente se incorporará en una cantidad que contribuya de 30% a 40% de la ANC total mientras que lo más preferible es que cada componente se incorpore en una cantidad que contribuya en torno a la tercera parte de la ANC total de la formulación.

Otra realización preferida de la presente invención es un sistema tripartito en el que se combinan carbonato cálcico, fosfato cálcico, tanto di como tribásico, y citrato de magnesio en proporciones tales que se alcancen los niveles de tamponamiento óptimos tanto de forma inmediata como por períodos de tiempo prolongados. Al igual que antes, las cantidades de cada uno comprenderán un porcentaje del total que contribuya efectivamente al ANC global de la formulación. Las cantidades exactas en términos de porcentaje en peso variarán dependiendo del tamaño del comprimido formulado. La cantidad en peso, sin embargo, podrá ser calculada fácilmente por un experto en la técnica que conozca las proporciones y los respectivos ANC de cada componente. Preferiblemente, el carbonato cálcico se incorporará en una cantidad que contribuya de 20% a 80% de la ANC total. El citrato magnésico se incorporará en una cantidad que contribuya de 5% a 30% de la ANC total del sistema mientras que el fosfato cálcico, di o tribásico, se incorpora en una cantidad que contribuya de 15% a 50% de la ANC total de la composición antiácido. Más preferiblemente, el citrato magnésico se incorporará en una cantidad que contribuya de 15% a 50% de la ANC total de la composición antiácido. Más preferiblemente, el citrato magnésico se incorporará en una cantidad que contribuya de 8% a 15% de la ANC total, mientras que el resto de la ANC será aportado por el carbonato cálcico y el fosfato cálcico, di- o
tribásico.

En otra realización preferida, el sistema tripartito comprende una combinación de carbonato cálcico, citrato cálcico y fosfato cálcico. En estos sistemas, el carbonato cálcico, el citrato cálcico y el fosfato cálcico se incorporan preferiblemente a las composiciones en cantidades que sean efectivas en contribuir a la capacidad de neutralización de ácido total en proporciones desde 60:20:20 a 10:35:45, o preferiblemente en una proporción de 30:30:40
respectivamente.

El sistema tripartito que comprende carbonato cálcico, fosfato cálcico y citrato magnésico está también incluido en la invención. En estos sistemas, el carbonato cálcico, el fosfato cálcico y el citrato magnésico se incorporan preferiblemente a las composiciones en cantidades que sean efectivas en contribuir a la capacidad de neutralización total de ácido en una proporción de 45:45:10 respectivamente.

Estas formulaciones por tanto de forma sorprendente e inesperada son capaces de alcanzar los intervalos de tamponamiento óptimos que los alcanzados por el carbonato de sodio e dihidroxoaluminio (DASC) mientras que al mismo tiempo proporcionan una fuente de calcio y están exentos de sodio y aluminio. Y a pesar de la presencia de este calcio en el sistema, el fosfato adicional que se hace disponible mediante el fosfato cálcico contrarresta la previsible absorción de fosfato que por otra parte causaría el calcio. Además, el sistema tripartito conduce a una capacidad de neutralización de ácido efectiva que producirá menos gas en el sistema digestivo. La formación de CO_{2} gas a partir de la reacción de neutralización puede naturalmente causar molestias adicionales por razones obvias, pero en las formulaciones de la presente invención, el nivel de carbonato puede reducirse con un correspondiente aumento en la cantidad de fosfato cálcico y citrato cálcico de tal manera que se proporcionen formas de dosificación alternativas a aquellos individuos que son más sensibles a este acontecimiento. La siguiente tabla 1 describe tres formulaciones tripartitas de antiácido que comprenden carbonato cálcico, citrato cálcico, y fosfato cálcico. También se describe los porcentajes relativos de las contribuciones a la ANC y el peso en miligramos de cada componente en un comprimido estándar con una ANC total de 7,5.

1

La formulación b por ejemplo, dará como resultado una menor producción de la cantidad de gas ya que se usa la menor cantidad de carbonato cálcico en términos de un componente de neutralización de ácido.

La tabla 2 describe tres formulaciones de antiácido tripartitas que comprenden carbonato cálcico, fosfato cálcico y citrato de magnesio. También se describe los porcentajes relativos de las contribuciones a la ANC y el peso en miligramos de cada componente en un comprimido estándar con una ANC total de 10,9.

2

Las formulación b por ejemplo, dará como resultado una menor producción de la cantidad de gas ya que se usa la menor cantidad de carbonato cálcico en términos de un componente de neutralización de ácido.

Junto con los principios activos determinados anteriormente, las formulaciones de antiácido de la presente invención incluirán un número de materiales vehículo, y cargas y otros excipientes de menor importancia que normalmente se encuentran en la mayoría de las dosificaciones sólidas y líquidas de las composiciones antiácido. Opcionalmente, puede añadirse otro principio activo tal como dimeticona para reducir cualquier molestia que resulte de la formación de gas que puede acompañar a otros trastornos digestivos y se incorpora en cantidades bien conocidas en la técnica. Los ingredientes inactivos, por ejemplo, pueden incluir un agente diluyente tal como almidón, y derivados del almidón, celulosa y derivados de celulosa, jarabe de maíz, azúcares, azúcares alcohólicos, lubrificantes tales como estearato de magnesio y aceite mineral, agentes para la compresión como polietilenglicol y dióxido de titanio, sílice, diversos colorantes F.D.&C., sabores, edulcorantes de alta intensidad, silicatos, talco y sus mezclas. Los tipos y cantidades exactas de estos ingredientes son bien conocidos y un experto en la técnica puede determinarlos fácilmente. Las composiciones antiácido de la presente invención pueden prepararse con la formas de dosificación de comprimido masticables o como formas de dosificación líquidas.

Las formulaciones antiácido de la presente invención resultaron efectivas al proporcionar un alivio directo y de larga duración del ardor de estómago, indigestión ácida y acedía mediante la reducción de la acidez del estómago desde un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 5,0. La efectividad de estas formulaciones se pusieron de manifiesto mediante el procedimiento conocido en la técnica como Rosset Rice modificado o ensayo de comportamiento ácido en el que el pH de un sistema tratado con una formulación particular se mide durante un tiempo. Según este procedimiento, veinte (20) miliequivalentes (meq) de la formulación a ensayar se mezclan con diez (10) meq de ácido (100 ml de HCl 0,1 M). Todo ello se agita vigorosamente y se comprueba el pH mientras se va añadiendo un (1) ml de HCl 0,1 M adicional por minuto. La medida de pH se anota a intervalos regulares y se dibuja como función del tiempo.

Refiriéndonos ahora a los dibujos, la Fig. 1 representa la prueba del comportamiento continuo de ácido de cinco (5) formulaciones de carbonato cálcico/citrato cálcico en un período de 2 horas. Las cinco formulaciones se mantuvieron a valores de pH desde aproximadamente 2,9 a aproximadamente 5,1 en el sistema in vitro. Al aumentar la relación citrato a carbonato se mejora la cinética de los sistemas de tamponamiento, proporcionando el pH óptimo (3-5) más rápidamente sin comprometer la duración de la neutralización.

Refiriéndonos ahora a la Fig. 2, se estudió el comportamiento de cuatro formulaciones que comprendían carbonato cálcico/fosfato cálcico tribásico a varias proporciones de cantidades en peso. Se observó un aumento similar en la cinética de tamponamiento que el discutido en la figura 1 cuando se aumentó la proporción de fosfato a carbonato.

La Fig. 3 muestra el resultado para una formulación tripartita que comprendía carbonato cálcico/citrato cálcico/fosfato cálcico tribásico en tres proporciones diferentes. Mientras que el intervalo de pH óptimo de 3,0 a 5,0 se estableció y mantuvo claramente (es decir de 2,9 a 4,7) las tres proporciones de la fórmula proporcionaron resultados similares.

La Fig. 4 muestra el resultado para una formulación tripartita que comprendía carbonato cálcico/citrato magnésico/fosfato cálcico tribásico en tres proporciones diferentes de ANC. Mientras que el intervalo de pH óptimo de 3,0 a 5,0 se estableció y se mantuvo claramente bien (es decir de 3,1 a 5,2) las tres proporciones de la fórmula proporcionaron sustancialmente resultados similares.

Claims (11)

1. Una composición farmacéutica de antiácido para el alivio inmediato y de larga duración de las molestias gastrointestinales y/o suplemento de calcio en la dieta que comprende un primer agente de tamponamiento activo que es carbonato cálcico, y un segundo y opcionalmente tercer agentes de tamponamiento activos, material vehículo inactivo y excipientes, en la que

dichos segundo y/o tercer agentes de tamponamiento activos se seleccionan entre citrato cálcico o magnésico, y/o fosfato cálcico en el que el fosfato puede ser tanto di- como tribásico y sus mezclas, caracterizada porque

a) los ingredientes activos comprenden únicamente carbonato cálcico y citrato cálcico en cantidades que contribuyen a la capacidad de neutralización de ácido total de la composición en proporciones desde 20:80 a 80:20, o

b) Los agentes activos comprenden solamente carbonato cálcico y fosfato cálcico en cantidades que son efectivas en contribuir a la capacidad de neutralización de ácido total de la composición en proporciones desde 20:80 a 80:20 respectivamente.

2. La composición antiácido de la reivindicación 1.b) que comprende además citrato cálcico como tercer agente de tamponamiento.

3. La composición antiácido de la reivindicación 1 que comprende además citrato magnésico como tercer agente de tamponamiento.

4. La composición antiácido de la reivindicación 2 en la que dichos carbonato cálcico, citrato cálcico y fosfato cálcico se incorporan a las composiciones en cantidades que son efectivas en contribuir a la capacidad de neutralización de ácido total en proporciones desde 60:20:20 a 10:35:45 respectivamente.

5. La composición antiácido de la reivindicación 4 en la que dichos carbonato cálcico, citrato cálcico y fosfato cálcico se incorporan a las composiciones en cantidades que son efectivas en contribuir a la capacidad de neutralización de ácido total de la composición en una proporción de 30:30:40, respectivamente.

6. La composición antiácido de la reivindicación 3 en la que dichos carbonato cálcico, fosfato cálcico y citrato magnésico se incorporan a la composición en cantidades que son efectivas en contribuir a la capacidad de neutralización de ácido total de la composición en proporciones desde 80:15:5 a 20:50:30, respectivamente.

7. La composición antiácido de la reivindicación 6 en la que dichos carbonato cálcico, fosfato cálcico y citrato magnésico se incorporan a la composición en cantidades que son efectivas en contribuir a la capacidad de neutralización de ácido total en una proporción de 45:45:10.

8. La composición antiácido de las reivindicaciones 1 a 7 en la que los mencionados materiales vehículo se seleccionan entre celulosa, derivados de celulosa, almidones, azúcares, azúcares alcohólicos, silicatos, jarabe de maíz, sílice, aceite mineral, polietilenglicol, talco y sus mezclas.

9. La composición antiácido de las reivindicaciones 1 a 8 en la que los mencionados excipientes se seleccionan entre agentes de compresión, agentes lubrificantes, dimeticona, edulcorantes de alta intensidad artificiales, colorantes alimentarios F.D.&C., aromas y sus mezclas.

10. La composición antiácido de las reivindicaciones 1 a 9 preparada como una forma de dosificación en comprimido masticable.

11. La composición antiácido de las reivindicaciones 1 a 9 preparada como una forma de dosificación líquida.