ES2249702T3 - Formas de dosificacion de ibuprofeno sodico. - Google Patents

Abstract

Comprimido no efervescente para la administración oral de ibuprofeno sódico que comprende un núcleo de comprimido y, si se desea, un recubrimiento de azúcar o de película sobre el núcleo de comprimido, en el que el núcleo de comprimido está compuesto por entre un 50 y un 100% en peso de ibuprofeno sódico hidratado y entre un 50 y un 0% en peso de componente adyuvante, referidos al peso del núcleo de comprimido, y no contiene ningún lubricante ni disgregante, presentando el ibuprofeno sódico hidratado un contenido en agua comprendido entre un 8 y un 16% en peso, referido al hidrato y medido como pérdida por secado a 105ºC.

Description

Formas de dosificación de ibuprofeno sódico.

La presente invención se refiere a una formulación de comprimido no efervescente para la administración oral de ibuprofeno sódico y a un procedimiento para su preparación.

El ibuprofeno, es decir el ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, es un medicamento conocido con propiedades analgésicas, antiflogísticas y antipiréticas que se utiliza particularmente en el tratamiento de enfermedades y dolores inflamatorios, tales como enfermedades reumáticas, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, dolor de espalda, dolores musculares, dolores postoperatorios y similares. La forma terapéuticamente activa es el S(+)-ibuprofeno, mientras que el enantiómero R(-) es prácticamente inactivo, aunque en el cuerpo se transforma parcialmente en la forma S(+). Aunque en los últimos años se han comercializado algunos preparados que contienen ibuprofeno en su forma S(+), el ibuprofeno todavía se utiliza mayoritariamente en su forma racémica.

Un punto esencial, particularmente en el tratamiento del dolor, reside en alcanzar una acción de inicio rápido. Para conseguirlo, la sustancia activa se debe liberar y resorber rápidamente, lo que requiere, en caso de formas de dosificación sólidas, que éstas se descompongan rápidamente en el tracto gastrointestinal. Por otro lado, las formas de dosificación sólidas deben ser lo suficientemente pequeñas para que puedan ser ingeridas sin dificultad.

Sin embargo, en el caso del ibuprofeno aparecen una serie de problemas de formulación. Por un lado, las dosis unitarias de formulaciones de ibuprofeno contienen típicamente cantidades de sustancia activa correspondientes a 200 mg, 400 mg, 600 mg u 800 mg de ibuprofeno racémico, es decir que la proporción de sustancia activa de un comprimido debe ser elevada para que éste se pueda ingerir. Por otro lado, las formulaciones deben contener adyuvantes adecuados en cantidades suficientes para que las formulaciones se puedan comprimir bien en máquinas de tableteado usuales, no se adhieran a las herramientas de tableteado y se obtengan comprimidos que se descompongan rápidamente con una dureza suficiente. Alcanzar una acción de inicio rápido se ve dificultado además por el hecho de que el ibuprofeno es poco soluble en medios ácidos, particularmente en los ácidos gástricos, con lo que se retrasa significativamente la disolución y resorción de la sustancia activa.

Las sustancias activas con un intervalo de fusión bajo, como el ibuprofeno, pueden comportar problemas de preparación en el procedimiento de tableteado como consecuencia de procesos de sinterización y por culpa de adherirse a los punzones y matrices. La adhesión se puede eliminar añadiendo grandes cantidades de agentes antiadherentes. Sin embargo, de este modo las mezclas finales se hidrofobizan y, con ello, se ralentiza la liberación de sustancia activa. Para evitar este fenómeno y obtener mezclas de polvos fluidas y tableteables, en el documento WO-A-93/23026 se ha propuesto mezclar en seco 100 partes en peso de ibuprofeno u otros ácidos 2-arilpropiónicos con entre 50 y 500 partes en peso de compuestos de calcio, como hidrogenofosfato cálcico, carbonato cálcico o hidróxido cálcico, y comprimir en comprimidos la mezcla junto con sustancias adyuvantes y/o portadoras usuales.

Para mejorar la tableteabilidad, en cambio, en el documento EP-A1-0 478 838 se ha propuesto convertir parcial o totalmente el ibuprofeno en su sal cálcica y granular y tabletear el producto utilizando sustancias aditivas y portadoras usuales, como celulosas microcristalinas, aceleradores de la descomposición, agentes de desmoldeo y agentes lubricantes. Según el documento EP-A1-0 478 838, la sustancia activa puede contener, además de la sal cálcica, una proporción de ibuprofeno o de su sal de amonio, sodio o potasio, mejorando las sales de amonio y alcalinas, en función de su proporción, la solubilidad, aunque de nuevo aumentan la higroscopicidad y la capacidad de adherencia. Sin embargo, la sal cálcica utilizada para aumentar el intervalo de fusión y mejorar la tableteabilidad es poco soluble, por lo que se retrasa su solución y resorción.

Para evitar efectos secundarios, en el documento JP-A-63 198 620 se ha propuesto utilizar el ibuprofeno junto con un antiácido (glicinato de aluminio, hidrogenocarbonato de sodio, lactato de aluminio y/o un coprecipitado de hidróxido de magnesio y sulfato potásico) y/o un agente de recubrimiento para las membranas mucosas.

En el documento US-A-4 834 966 se ha descrito la utilización de bicarbonato sódico en una composición soluble en agua que da lugar a una bebida de sabor agradable y contiene entre un 33 y un 46% en peso de ibuprofeno, entre un 34 y un 51% en peso de L-arginina y entre un 9 y un 29% en peso de bicarbonato de sodio.

Por el documento US-A-5 262 179, además, se conocen formulaciones en sachets solubles en agua que contienen una sal de potasio, sodio, arginina o lisina del ibuprofeno y, para enmascarar el sabor del ibuprofeno en la solución acuosa, un bicarbonato, hidrogenofosfato o citrato tribásico de un metal alcalino. Las formulaciones dadas a conocer se obtienen simplemente mezclando los componentes y contienen respectivamente un 50% en peso o más de otros adyuvantes, particularmente dextrosa, y sólo aproximadamente un 20% en peso o menos de sal de ibuprofeno.

En el documento EP-A1-0 607 467 se han descrito pellets de S(+)-ibuprofeno de liberación rápida que contienen entre 0,1 y 10,0% en peso de sales inorgánicas básicas, como carbonato sódico, hidrogenofosfato disódico o carbonato potásico, o una sosa alcalina diluida. Estas últimas provocan, durante el procedimiento de pelletización, una ligera disolución del S(+)-ibuprofeno, por lo que éste se vuelve ligeramente pegajoso, de modo que no se hace necesaria la utilización de agentes ligantes adicionales. Los pellets se pueden proveer de recubrimientos usuales, particularmente recubrimientos protectores, recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o recubrimientos retardantes. Si se desea los pellets recubiertos se pueden comprimir por procedimientos convencionales en comprimidos que contienen, además de 400 mg de S(+)-ibuprofeno, de 73 a 410 mg, preferentemente de 240 a 260 mg de adyuvantes de tableteado, como celulosas microcristalinas, almidones, croscarmelosa sódica, estearato magnésico, etc. La rápida liberación de sustancia activa indicada en el documento EP-A1-0 607 467 según la USP XXII en polvo de fosfato (pH 7,2), sin embargo, no indica nada acerca de la velocidad de resorción de una forma medicamentosa de este tipo en condiciones in vivo, ya que la solubilidad del ibuprofeno y sus enantiómeros depende extremadamente del pH. Mientras que el ibuprofeno entra rápidamente en solución por formación de sales a un pH de 7,2, en medio ácido es poco soluble. Sin embargo, en el estómago dominan los valores ácidos de pH, y ni siquiera en la parte superior del intestino se alcanzan generalmente valores de pH de 7. Esto comporta que el ibuprofeno sólo entra en solución progresivamente por formación de sales en secciones inferiores del intestino, de modo que no resulta posible una rápida dispersión de una concentración de sustancia activa.

Por el documento WO-A-97/30699, además, se conoce un comprimido no efervescente que contiene un medicamento de ibuprofeno en una cantidad, por lo menos, de un 35% en peso, un material portador que comprende un componente de relleno compresible en combinación con un componente disgregante, y además, en el material portador, un carbonato o bicarbonato de metal alcalino en una cantidad suficiente para que la forma de dosificación presente una dureza en un intervalo comprendido entre 6,5 y 15 Kp y un período de descomposición inferior a 10 minutos, con la condición de que el medicamento de ibuprofeno no contenga una sal cálcica del ibuprofeno en combinación con una sal de metal alcalino del ibuprofeno. Según lo que da a conocer el documento WO-A-97/30699, los carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos, que generalmente no se utilizan como materiales compresibles, deben ser adecuados para aumentar la compresibilidad de las preparaciones que contienen una sustancia de relleno compresible en combinación con un agente disgregante.

El medicamento de ibuprofeno presente en la forma de dosificación según el documento WO-A-97/30699 puede ser ibuprofeno, uno de sus enantiómeros o una sal o hidrato de la misma. Resulta particularmente ventajosa la forma de dosificación para la formulación de las sales de metales alcalinos poco compresibles, y sobre todo la sal sódica, que se describe como flocada, blanda, pegajosa, particularmente poco compresible y también poco granulable. Como sustancia de relleno se utiliza preferentemente un derivado de la celulosa, particularmente celulosa microcristalina, y como agente dispersante se utiliza preferentemente croscarmelosa sódica o glicolato sódico de almidón. La formulación descrita puede contener otras sustancias adyuvantes, como agentes de dilución, agentes lubricantes y agentes fluidizantes, y puede presentar un recubrimiento de azúcar o de película. Los ejemplos de formulación dados a conocer contienen en su mayoría aproximadamente un 50% en peso de ibuprofeno sódico dihidratado, y aproximadamente un 50% en peso de sustancias adyuvantes, concretamente celulosa microcristalina y, eventualmente, lactosa como sustancia de relleno, polivinilpirrolidona o croscarmelosa sódica como disgregante, estearato de magnesio, ácido esteárico o aceite vegetal como lubricante, carbonato o bicarbonato de metal alcalino y eventualmente talco o dióxido de silicio como agente fluidizante.

Los preparados de ibuprofeno disponibles en el mercado (por ejemplo NUROFEN, Boots) contienen la sustancia activa mayoritariamente forma de ácido, aunque éste resulta poco soluble en medio ácido y, por lo tanto, en el estómago y en la zona superior del intestino. Se han llevado a cabo muchos intentos para acelerar la resorción y, con ello, la consecución de una concentración en sangre suficiente para alcanzar una rápida acción de alivio del dolor. Estos desarrollos han llevado a una serie de formulaciones en comprimidos disponibles en el mercado que, en lugar del ibuprofeno, poco soluble en el intervalo de pH de los ácidos gástricos, contienen lisinato de ibuprofeno (por ejemplo DOLORMIN, Woelm Pharma GmbH & Co., Bad Honnef, Alemania) o arginato de ibuprofeno (por ejemplo DOLO-SPEDIFEN 200, Inpharzam AG, Cadempino, Suiza). Los aminoácidos lisina y arginina, sin embargo, resultan muy costosos y encarecen las correspondientes formulaciones. Además, la utilización de estas sales requiere la introducción de cantidades significativamente mayores de sustancia activa, y de este modo aumenta el peso de los comprimidos, ya que, por ejemplo, la cantidad equivalente a una dosis de 200 mg de ibuprofeno es, en el caso del lisinato de ibuprofeno, de 342 mg, y en el caso del arginato de ibuprofeno, de 369 mg. Por ejemplo, los comprimidos de DOLORMIN que corresponden a un dosis de ibuprofeno de 200 mg o 400 mg presentan un peso de comprimido de 400 mg o 800 mg; en el caso de la dosis de 400 mg, el comprimido es oblongo con las dimensiones, ya considerables, de 19,3 mm de longitud, 8,6 mm de anchura y 6,6 mm de altura, y para muchos pacientes no resultan fáciles de engullir sin problemas. El comprimido de DOLO-SPEDIFEN 200 correspondiente a una dosis de 200 mg de ibuprofeno presenta un peso de comprimido de 610 mg, por lo que el correspondiente comprimido de dosis doble no resulta realizable. Por ello, la utilización de lisinato de ibuprofeno o arginato de ibuprofeno únicamente resulta una alternativa viable, aunque costosa, para la utilización de ibuprofeno en caso de dosis
bajas.

En el mercado, además, se encuentran disponibles cápsulas de gelatina blanda (SPALT LIQUA, Whitehall-Much, Münster, Alemania) que contienen, para una rápida resorción, 200 mg de ibuprofeno diluido con adición de una pequeña cantidad de potasa cáustica. Para la preparación de las cápsulas, sin embargo, se requiere un equipo especial y caro proporcionado sólo por algunas firmas especializadas. Además, por falta de divisibilidad de las cápsulas, la dosificación no se puede adaptar individualmente. Hasta el momento, no se encuentran disponibles cápsulas con 400 mg de ibuprofeno y, además, las mismas serían muy grandes y difíciles de engullir.

Las sales de amonio y metales alcalinos del ibuprofeno se conocen como sustancias pegajosas, higroscópicas y poco compresibles. Particularmente la sal sódica, debido a su estructura cerosa, resulta extraordinariamente poco compresible y además poco granulable (K.D. Rainsford, "Ibuprofen: A critical bibliographic review", Ed. Taylor & Francis, 1999, ISBN 0-7484-0694-8, página 75). Éste es el motivo de que, hasta el momento, no se encuentre disponible en el mercado ningún comprimido que contenga ibuprofeno sódico.

Por ello, la presente invención se propone el objetivo de dar a conocer una formulación de comprimidos que se pueda producir desde el punto de vista técnico, la cual permita una rápida liberación y resorción de la sustancia activa y, aún así, unas dimensiones de comprimido comparativamente reducidas.

El objetivo se alcanza mediante un comprimido no efervescente para la administración oral de ibuprofeno sódico que comprende un núcleo de comprimido y, si se desea, un recubrimiento de azúcar o de película sobre el núcleo de comprimido, en el que el núcleo de comprimido está compuesto por de un 50 a un 100% en peso de ibuprofeno sódico hidratado y de un 50 a un 0% en peso de componente adyuvante, referidos al peso del núcleo de comprimido, y no contiene ningún lubricante ni disgregante, presentando el ibuprofeno sódico hidratado un contenido en agua comprendido entre un 8 y un 16% en peso, referido al hidrato y medido como pérdida por secado a 105ºC.

Sorprendentemente, se ha comprobado que la tableteabilidad del ibuprofeno sódico depende en gran medida de su contenido en agua, y que, contrariamente a la doctrina habitual, resulta perfectamente posible producir comprimidos con una dureza suficiente y un período de descomposición breve, que además contienen comparativamente pocos o ningún agente adyuvante, si se utiliza un ibuprofeno sódico hidratado con un contenido en agua de entre un 8 y un 16%, y preferentemente de entre un 11 y un 16%, y se controla con precisión el contenido en agua. Debido a las propiedades de compresibilidad particularmente malas descritas en el estado de la técnica, y a la estructura cerosa, generalmente el experto en la materia no intentaría producir un comprimido mayoritariamente libre de adyuvantes, sino añadir cantidades comparativamente elevadas de sustancias de relleno compresibles y agentes disgregantes para obtener propiedades de compresión y descomposición viables. Por ello, ha resultado completamente sorprendente que, con un contenido en agua adecuado, se puedan producir comprimidos que contienen incluso ibuprofeno sódico hidratado puro.

Las representaciones gráficas muestran:

la figura 1, la dureza y período de descomposición de un comprimido según la invención en función de la fuerza de compresión aplicada en el tableteado,

la figura 2, el perfil de disolución de comprimidos según la invención en ácido clorhídrico 0,1 M (pH 1,2) según el método Paddle a 50 UpM,

la figura 3, el perfil de disolución de comprimidos recubiertos según la invención en ácido clorhídrico 0,1 M (pH 1,2) según el método Paddle a 100 UpM comparado con un comprimido con película DOLORMIN y un comprimido con película NUROFEN,

la figura 4, el perfil de disolución de comprimidos recubiertos según la invención en polvos de McIlvain (pH 3,5) según el método Paddle a 100 UpM comparado con un comprimido con película DOLORMIN y un comprimido con película NUROFEN, y

la figura 5, el perfil de disolución de comprimidos recubiertos según la invención en polvos USP (pH 7,2) según el método Paddle a 50 UpM comparado con un comprimido con película DOLORMIN y un comprimido con película NUROFEN.

El ibuprofeno sódico puede presentarse básicamente libre de agua o como mono o dihidrato, o como mezcla de estas formas. La forma libre de agua y el monohidrato son higroscópicas y absorben agua por formación del dihidrato. Por ejemplo, el ibuprofeno sódico, con una humedad del aire del 25% h.r., absorbe espontáneamente hasta aproximadamente un 13,6% en peso de agua. Por lo tanto, utilizando el monohidrato se obtendría un comprimido higroscópico y se requeriría un empaquetado muy hermético; en caso contrario, el comprimido absorbería mucha agua, se reblandecería y presentaría tendencia a taponarse. En el caso de comprimidos recubiertos, además, la expansión del comprimido debida a la absorción de agua sería tan grande que se disgregaría el recubrimiento de
película.

Por el contrario, el dihidrato prácticamente ya no es higroscópico y, a temperatura ambiente y hasta una humedad del aire del 90% h.r., absorbe menos del 0,5% en peso de agua. Por ejemplo, el ibuprofeno sódico hidratado con un contenido en agua del orden de entre un 13 y un 14% en peso, incluso almacenado al aire libre durante 6 meses a 40ºC y 75% h.r., no absorbió nada de agua. Es totalmente habitual que el fabricante suministre el ibuprofeno sódico dihidratado con un contenido en agua que no se corresponde con el dihidrato, ya que en el proceso de secado, a partir de los 40-50ºC, se libera algo de agua y la sustancia, durante este secado, se transforma ligeramente en el monohidrato. Este hecho ilustra la importancia de llevar a cabo un control preciso del contenido en agua, y puede explicar además porqué en el estado de la técnica no se ha descubierto la dependencia de la tableteabilidad respecto al contenido en agua.

Si el contenido en agua del ibuprofeno sódico hidratado se encuentra por debajo del 11% en peso, se hace cada vez más difícil producir comprimidos suficientemente duros sin tendencia a taponarse (capping) y sin que se adhieran a las herramientas de tableteado. Si el contenido en agua está comprendido entre un 8 y un 11% en peso, estas desventajas se pueden compensar en gran medida añadiendo agentes adyuvantes adecuados. Si, en cambio, el contenido en agua del ibuprofeno sódico hidratado es aproximadamente del 5% en peso o menor, prácticamente ya no se puede producir un comprimido con poca cantidad de agente adyuvante.

Sorprendentemente se ha comprobado, además, que la dureza y los períodos de descomposición de los comprimidos según la invención, a pesar de no contener un agente disgregante, eran prácticamente independientes de la fuerza de compresión aplicada durante el tableteado. La figura 1 ilustra de forma gráfica las durezas medidas mediante un medidor de dureza Schleuniger y los períodos de descomposición medidos en agua a 37ºC en función de la fuerza de compresión para un comprimido según la invención compuesto por 512,5 mg de ibuprofeno sódico hidratado (contenido en agua entre 13 y 14% en peso), 50 mg de polivinilpirrolidona K25 y 99,5 mg de hidrogenocarbonato sódico. Como se puede observar, un aumento de la fuerza de compresión de 20 a 50 kN produce únicamente un aumento no significativo de la dureza y del período de descomposición. Según este sorprendente descubrimiento, se puede prácticamente excluir el riesgo de que, debido a la aplicación de una fuerza de compresión demasiado elevada, se obtengan comprimidos con una dureza demasiado elevada y una propiedades de descomposición y liberación mermadas, lo que facilita aún más la preparación de los comprimidos según la invención.

Además se ha comprobado, sorprendentemente, que los comprimidos según la invención se pueden producir sin añadir un agente lubricante interno, tal como el estearato de magnesio, el estearato de calcio, el ácido esteárico, triglicéridos o similares. De modo conocido, generalmente se debe añadir a las mezclas de tableteado un agente lubricante para que no se adhieran a las herramientas de tableteado y la fricción al desmoldar los comprimidos no sea demasiado elevada. Normalmente, la no utilización de un agente lubricante produce unos desperfectos considerables en los comprimidos que hacen que las prensas de tableteado se deban detener y los comprimidos no sean aprovechables, ya que se dañan al extraerlos de la máquina. Por ello, ha resultado totalmente sorprendente que, para la preparación de los comprimidos según la invención, se pueda prescindir de agente lubricante y se puedan comprimir sin añadir ningún agente lubricante interno millones de comprimidos en prensas de tableteado convencionales. De hecho, se ha comprobado que el riesgo de que la mezcla final se adhiera a las superficies de los punzones incluso aumenta con la adición de agentes lubricantes clásicos, tal como el estearato de magnesio. Además, los agentes lubricantes usuales son hidrófobos, y empeorarían la compresibilidad y las propiedades de descomposición. En consecuencia, las formulaciones de comprimidos según la invención no contienen adecuadamente ninguna cantidad significativa (es decir, menor de un 0,1% en peso) de agentes lubricantes en el núcleo de comprimido, y están ventajosamente libres de agentes lubricantes internos.

Además se ha comprobado que, a consecuencia de prescindir de agentes lubricantes internos, tampoco resulta necesario añadir un agente disgregante a la mezcla de tableteado. De este modo, la proporción de sustancias adyuvantes se puede reducir aún más, o incluso se puede prescindir de ellas por completo. De hecho, la solubilidad en agua del ibuprofeno sódico hidratado es tan elevada que no se consigue mejorar la descomposición del comprimido mediante la adición de agentes disgregantes usuales o de combinaciones de sustancias de relleno, tal como la celulosa microcristalina, con agentes disgregantes. Por ello, las formulaciones de comprimidos según la invención no contienen adecuadamente ninguna cantidad significativa (es decir, menor del 0,1% en peso) de agentes disgregantes o sustancias de relleno con propiedades disgregantes, como la polivinilpirrolidona reticulada, silicatos de magnesio y aluminio, celulosa microcristalina, almidones de carboximetilcelulosa sódica, etc., y se encuentran ventajosamente libres de dichas sustancias.

Habitualmente, los períodos de descomposición de los comprimidos según la invención se encuentran claramente por debajo de los 10 minutos, y típicamente entre aproximadamente 2 y 7 minutos. Debido a la elevada solubilidad en agua del ibuprofeno sódico hidratado y a que se prescinde de agentes lubricantes internos, los comprimidos según la invención conllevan una liberación y una resorción de la sustancia activa particularmente rápida y, con ello, un rápido aumento de la concentración en sangre y en las localizaciones de efecto. Además se ha comprobado que los comprimidos según la invención, particularmente cuando contienen un componente básico, pueden conducir a soluciones significativamente sobresaturadas en medio ácido, con lo que se favorece adicionalmente una rápida resorción. Por ello, la presente invención favorece, en comparación con los medicamentos de ibuprofeno conocidos, tanto una rápida consecución de concentraciones en sangre efectivas y concentraciones en las localizaciones de efecto, y con ello una acción analgésica de inicio acelerado, como una rápida consecución de la máxima concentración en sangre y en las localizaciones de efecto. Numerosos estudios in vivo han demostrado que, en las formulaciones de ibuprofeno usuales, la concentración máxima en sangre se alcanza aproximadamente 1,5 horas tras la administración. En cambio, con comprimidos según la invención sin agente disgregante se alcanzó la concentración máxima en sangre tras aproximadamente 35 minutos. De este modo, los comprimidos según la invención ofrecen un remedio particularmente rápido para el dolor, y reducen el riesgo de que el paciente, por culpa de un inicio demasiado lento de la acción analgésica, se tome otro comprimido.

El hecho de prescindir de agentes lubricantes y de agentes disgregantes, así como la reducción o eliminación de otras sustancias adyuvantes en las formulaciones de comprimidos según la invención permiten una reducción significativa del peso de los comprimidos y de sus dimensiones. Como la cantidad de ibuprofeno sódico dihidratado equivalente a 200 mg de ibuprofeno es únicamente de 256 mg, la diferencia de peso respecto al ibuprofeno insoluble no es demasiado grande, mientras que se obtiene un ahorro significativo de peso, en lo que respecta a sustancia activa, en comparación con el lisinato de ibuprofeno soluble y el arginato de ibuprofeno soluble. En consecuencia, los comprimidos según la invención son rápidamente resorbibles y comparativamente pequeños.

Debido a que la preparación de los comprimidos se puede llevar a cabo del modo conocido con prensas de compresión estándar, a que la proporción de sustancias adyuvantes se puede mantener a un nivel bajo y a que los costes de sustancia activa son reducidos en comparación con el lisinato y el arginato, los comprimidos según la invención se pueden producir de un modo particularmente rentable.

En el marco de la presente invención, la expresión "núcleo de comprimido" designa un comprimido sin recubrimiento de azúcar o de película.

En el marco de la presente invención, la expresión "ibuprofeno sódico dihidratado" designa tanto la sal sódica del ibuprofeno racémico como la sal sódica de los enantiómeros S(+)-ibuprofeno y R(-)-ibuprofeno y de mezclas de dichos enantiómeros. El contenido en agua del hidrato se encuentra comprendido adecuadamente entre aproximadamente un 8 y aproximadamente un 16% en peso, y preferentemente entre aproximadamente un 11 y un 16% en peso, referido al peso del hidrato; resulta particularmente preferente un contenido en agua entre aproximadamente 12,5 y 15% en peso, particularmente entre aproximadamente 13 y 14% en peso. Debido al contenido en agua presente según la invención, el hidrato se presenta mayoritariamente o completamente en forma de dihidrato. Mientras que se ha comprobado que proporciones bajas de monohidrato no resultan apenas perjudiciales, con el aumento de la proporción de monohidrato crece el empeoramiento de la tableteabilidad, lo que, hasta cierto grado, se puede compensar mediante sustancias adyuvantes.

En el marco de la presente invención se ha determinado el contenido en agua del ibuprofeno sódico hidratado como pérdida por secado a 105ºC, ya que a esta temperatura se desprende toda el agua de cristalización.

La proporción de ibuprofeno sódico hidratado en las formulaciones de comprimidos según la invención puede estar comprendida adecuadamente entre aproximadamente el 50 y el 100% en peso, preferentemente entre aproximadamente el 60 y el 100% en peso, y de forma particularmente preferente entre aproximadamente el 70 y el 100% en peso. Correspondientemente, la proporción de agente adyuvante en el núcleo de comprimido está comprendida adecuadamente entre aproximadamente el 50 y el 0% en peso, preferentemente entre aproximadamente el 40 y el 0% en peso, y de forma especialmente preferente entre aproximadamente el 30 y el 0% en peso.

Según una forma de realización preferida, el núcleo de comprimido puede estar básicamente compuesto por ibuprofeno sódico hidratado y estar básicamente libre de sustancias adyuvantes, es decir que puede contener preferentemente menos de un 0,1% en peso de sustancia adyuvante, o de forma particularmente preferente no contener ninguna. En esta forma de realización, el contenido en agua del ibuprofeno sódico hidratado debe encontrarse preferentemente entre aproximadamente un 11 y un 16% en peso, siendo particularmente preferentes un contenido en agua entre aproximadamente un 12,5 y un 15% en peso y, particularmente, un contenido en agua entre aproximadamente un 13 y un 14% en peso. Además, el comprimido debe presentar preferentemente una dureza (medida con un medidor de dureza Schleuniger) de, como mínimo, aproximadamente 30 N, y de forma particularmente preferente, como mínimo, de aproximadamente 40 N.

Generalmente, sin embargo, preferentemente se introduce en el núcleo de comprimido una proporción reducida de sustancia adyuvante, como mínimo de aproximadamente 0,1% en peso, la cual se encuentra adecuadamente mezclada con el ibuprofeno sódico hidratado. Por ello, en caso de núcleos de comprimidos que contienen sustancias adyuvantes, la proporción de ibuprofeno sódico hidratado, referida al peso del núcleo de comprimido, puede estar comprendida adecuadamente entre aproximadamente el 50 y el 99,9% en peso, preferentemente entre aproximadamente el 60 y el 99,9% en peso, y de forma particularmente preferente entre aproximadamente el 70 y el 99,9% en peso. Correspondientemente, la proporción de agente adyuvante en el núcleo de comprimido está comprendida adecuadamente entre aproximadamente el 50 y el 0,1% en peso, preferentemente entre aproximadamente el 40 y el 0,1% en peso, y de forma particularmente preferida entre aproximadamente el 30 y el 0,1% en peso.

Las sustancias adyuvantes que se pueden utilizar en el núcleo de comprimido pueden ser sustancias básicamente solubles en agua o poco solubles en agua o insolubles. Por ejemplo, puede resultar eventualmente deseable utilizar un agente ligante insoluble, como el dióxido de silicio, en la mezcla de tableteado. Habitualmente, sin embargo, preferentemente se utilizan en el núcleo de comprimido mayoritariamente o exclusivamente sustancias adyuvantes solubles en agua. En el marco de la presente invención, por "solubles en agua" se designan aquellas sustancias que, a 25ºC, son solubles en agua hasta una concentración de, como mínimo, aproximadamente un 1% en
peso.

La proporción de sustancias adyuvantes (que pueden ser preferentemente solubles en agua) puede estar comprendida preferentemente entre aproximadamente 7 y 40% en peso, de forma particularmente preferente entre aproximadamente 15 y 30% en peso, particularmente entre aproximadamente 20 y 25% en peso, referida al peso del núcleo de comprimido. Por ello, la proporción de sustancia activa en el núcleo de comprimido puede estar comprendida preferentemente entre aproximadamente 60 y 93% en peso, de forma particularmente preferente entre aproximadamente 70 y 85% en peso, particularmente entre aproximadamente 75 y 80% en peso.

Como componentes adyuvantes en el núcleo de comprimido son preferentemente adecuadas sustancias de relleno y/o sustancias adyuvantes básicas. Además, si se desea el núcleo de componente puede contener una pequeña cantidad de tensioactivo.

Las sustancias adyuvantes preferentemente utilizables son aquellas sustancias que, en una concentración de un 1% en peso en agua a 25ºC, dan lugar a una solución o suspensión acuosa con un valor de pH de, como mínimo, 7,5. Son ejemplos de sustancias adyuvantes básicas preferentemente utilizables las sales básicas de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y amonio, por ejemplo en forma de carbonatos, hidrogenocarbonatos, fosfatos, hidrogenofosfatos, óxidos, hidróxidos, citratos, tartratos, acetatos o propionatos, particularmente sales básicas de sodio, potasio y amonio, como el hidrogenocarbonato sódico, el hidrogenocarbonato potásico, el carbonato sódico, el carbonato potásico, el carbonato de amonio, el citrato trisódico, el tartrato disódico, el tartrato dipotásico, el óxido de magnesio, el óxido de calcio, el hidróxido de magnesio, el hidróxido de calcio, el carbonato de magnesio, el carbonato de calcio, el hidrogenofosfato disódico, el hidrogenofosfato dipotásico, el fosfato trisódico, el fosfato tripotásico, el fosfato tricálcico, el acetato sódico, el acetato potásico, el propionato sódico, etc., aminoácidos básicos, como la lisina y la arginina, y similares. Generalmente resultan preferidas las sustancias adyuvantes básicas solubles en agua, como el hidrogenocarbonato sódico, el hidrogenocarbonato potásico, el carbonato sódico, el carbonato potásico, el citrato trisódico y el fosfato trisódico. De forma particularmente preferida se pueden utilizar el hidrogenocarbonato sódico, el hidrogenocarbonato potásico o una mezcla de ambos, y particularmente el hidrogenocarbonato
sódico.

Las sustancias adyuvantes básicas favorecen la formación de un micromedio ligeramente básico sobre la superficie del comprimido, contrarrestando supuestamente una rápida precipitación del ibuprofeno en el estómago. La proporción de sustancia adyuvante básica en el núcleo de comprimido, en caso de que esté presente, puede estar comprendida preferentemente entre aproximadamente un 5 y un 30% en peso, particularmente entre aproximadamente un 6 y un 25% en peso, referida al peso del núcleo de comprimido. Típicamente, se utiliza mayoritariamente entre aproximadamente un 8 y un 20% en peso de sustancia adyuvante básica, particularmente entre aproximadamente un 13 y un 17% en peso. Si la sustancia adyuvante básica es un hidrogenocarbonato, como el hidrogenocarbonato sódico o potásico, la proporción puede comprender, referida al ibuprofeno sódico hidratado, preferentemente incluso menos de 1 equivalente molar, por ejemplo entre aproximadamente 0,2 y 0,8 equivalentes molares.

Como sustancias de relleno en el núcleo de comprimido resultan adecuadas, de forma general, las sustancias adyuvantes mejoradoras de la compresibilidad. Sin embargo, en general resultan preferentes las sustancias de relleno mejoradoras de la compresibilidad entre neutras y ligeramente ácidas, preferentemente aquellas que no tienen ningún efecto tampón. En el marco de la presente invención, la expresión "sustancia de relleno entre neutra y ligeramente ácida" comprende particularmente sustancias de relleno que, en una concentración de un 1% en peso en agua a 25ºC, dan lugar a una solución o suspensión acuosa con un valor de pH de entre 4 y 7,5. preferentemente, se utilizan sustancias de relleno solubles en agua. Son ejemplos de sustancias de relleno utilizables los azúcares, tal como sacarosa, glucosa, fructosa y lactosa, hexosas, tal como manita, xilita, maltita y sorbita, almidones hidrolizados o divididos por enzimas, tal como maltodextrina, ciclodextrina, como \beta y \gamma-ciclodextrina, polivinilpirrolidona no reticulada (soluble en agua), alcoholes polivinílicos, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y amonio de ácidos orgánicos o inorgánicos, particularmente las sales sódicas, potásicas, magnésicas o cálcicas, tal como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro magnésico, sulfato sódico, sulfato potásico, sulfato magnésico, dicitrato trimagnésico, dicitrato tricálcico, lactato cálcico, gluconato cálcico, hidrogenofosfato cálcico y similares. Resultan sustancias de relleno particularmente preferentes las hexosas, tal como sorbita y manita, polivinilpirrolidona no reticulada, maltodextrina y cloruro sódico, particularmente polivinilpirrolidona no reticulada soluble en agua, que resulta además adecuada para retrasar la precipitación del ibuprofeno en el estómago. Como polivinilpirrolidona no reticulada soluble en agua resulta adecuada, por ejemplo, la Povidone K25-K90 (BASF, Alemania), así como la Povidone K25 y la Povidone K29-32.

La proporción de sustancia de relleno en el núcleo de comprimido, en caso de estar presente, puede estar comprendida preferentemente entre aproximadamente un 1 y un 25% en peso, particularmente entre aproximadamente un 3 y un 20% en peso, y típicamente entre aproximadamente un 5 y un 15% en peso, referida al peso del núcleo de comprimido.

La formulación de comprimido según la invención puede contener sustancias de relleno o sustancias adyuvantes básicas o ambas. Si el núcleo de comprimido contiene tanto sustancia de relleno como sustancia adyuvante básica, las cantidades óptimas pueden ser, cuando resulte oportuno, ligeramente menores que las mencionadas anteriormente. La cantidad total de sustancia de relleno y sustancia adyuvante básica es adecuadamente, como máximo, de aproximadamente el 50% en peso, preferentemente, como máximo, de aproximadamente el 40% en peso, y de forma particularmente preferida, como máximo, de aproximadamente el 30% en peso, referida al peso del núcleo de comprimido.

Según una forma de realización particularmente preferida, la formulación de comprimido según la invención contiene, como componentes de sustancia adyuvante, hidrogenocarbonato sódico y/o hidrogenocarbonato potásico y polivinilpirrolidona no reticulada. Preferentemente, la formulación puede contener, en referencia al peso de núcleo de comprimido, entre aproximadamente un 5 y un 15% en peso, y particularmente entre aproximadamente un 5 y un 10% en peso de polivinilpirrolidona no reticulada, y entre aproximadamente un 7 y un 20% en peso, particularmente entre aproximadamente un 12 y un 18% en peso de hidrogenocarbonato sódico y/o hidrogenocarbonato potásico. Preferentemente, el núcleo de comprimido no contiene otras sustancias adyuvante, es decir que el núcleo de comprimido puede estar preferentemente compuesto por el ibuprofeno de sodio hidratado, polivinilpirrolidona no reticulada e hidrogenocarbonato sódico y/o potásico.

En caso de que se desee, la mezcla de tableteado puede contener también un tensioactivo como sustancia adyuvante, tal como el dodecilsulfato sódico. Sin embargo, la proporción de tensioactivo, en caso de que esté presente, generalmente no está por encima de aproximadamente el 2%, y típicamente puede estar comprendida entre aproximadamente un 0,1 y un 2% en peso, siendo por ejemplo de aproximadamente un 1% en peso, referida al peso del núcleo de comprimido. Habitualmente, sin embargo, no resulta necesaria la adición de un tensioactivo, por lo que el núcleo de comprimido según la invención puede estar preferentemente libre de tensioactivos. Preferentemente, por ello, el componente de sustancia adyuvante puede estar compuesto por sustancia adyuvante básica y/o sustancia de relleno mejoradora de la compresibilidad entre neutra y ligeramente ácida, es decir que el núcleo de comprimido está preferentemente compuesto por el ibuprofeno sódico hidratado y sustancia adyuvante básica y/o sustancia de relleno mejoradora de la compresibilidad entre neutra y ligeramente ácida.

Si el contenido en agua del ibuprofeno sódico hidratado se encuentra por debajo del 11% en peso, es decir dentro de un intervalo entre 8 y 11% en peso, se indica habitualmente una proporción de sustancia adyuvante comparativamente elevada para contrarrestar el empeoramiento de las propiedades del ibuprofeno sódico hidratado. En este caso, por ello, se prefiere, en general, una proporción de sustancia adyuvante, particularmente de sustancia de relleno y/o sustancia adyuvante básica, de entre aproximadamente un 30 y un 50% en peso referida al paso del núcleo de comprimido.

Los comprimidos según la invención pueden contener la sustancia activa ibuprofeno sódico hidratado en las dosificaciones usuales, siendo también posibles dosis elevadas gracias a la reducida proporción de sustancia adyuvante. Los comprimidos según la invención, por ello, pueden contener, por ejemplo, entre aproximadamente 128 mg y 1024 mg de ibuprofeno sódico hidratado (correspondientes a entre 100 mg y 800 mg de ibuprofeno), siendo en general preferentes dosificaciones dentro del intervalo entre aproximadamente 256 mg y 768 mg, particularmente entre aproximadamente 256 y 512 mg.

Las formulaciones de comprimido según la invención pueden estar recubiertas preferentemente con un recubrimiento de azúcar o de película, siendo básicamente adecuados como materiales de recubrimiento todos los materiales de recubrimiento de azúcar y de película usuales. El espesor del recubrimiento no es crítico; en general, sin embargo, la proporción del recubrimiento, referida al peso de núcleo de comprimido, está comprendida sólo entre aproximadamente un 1 y un 10% en peso, y preferentemente entre un 3 y un 6% en peso.

Los comprimidos según la invención se puede producir comprimiendo el ibuprofeno sódico hidratado, como máximo mezclado con sustancia adyuvante, hasta obtener núcleos de comprimido y, si se desea, recubriendo los núcleos de comprimido con un recubrimiento de azúcar o de película. El tableteado se puede llevar a cabo del modo conocido mediante prensas de tableteado convencionales. Asimismo, el eventual recubrimiento de azúcar o de película se puede aplicar del modo conocido según métodos usuales. Sin embargo, en la preparación se debe procurar que el contenido en agua del ibuprofeno sódico hidratado se encuentre comprendido dentro de los intervalos anteriormente indicados.

En general resulta preferido granular en seco el ibuprofeno sódico hidratado antes del tableteado, eventualmente junto con la sustancia adyuvante o una parte de la sustancia adyuvante. Si el ibuprofeno sódico hidratado presenta un volumen aparente superior a 0,35 ml/g, se puede prescindir, si se desea, de la granulación. Para determinar el volumen aparente, se rellena lentamente y con precaución una probeta graduada de 250 ml con una cantidad de sustancia sin agitar pesada con exactitud. Al final, la sustancia vertida se aplana con un pincel de pelos, en caso necesario, por la superficie de la columna, y se lee el volumen ocupado por la sustancia. El volumen aparente es el cociente entre el volumen medido y la masa de la sustancia introducida.

En la utilización de sustancias adyuvantes, particularmente sustancia de relleno y/o sustancia adyuvante básica, éstas se pueden añadir antes del granulado, o antes de la mezcla final, inmediatamente antes del tableteado, o también introducir una parte de las sustancias adyuvantes durante el granulado y añadir el resto a la mezcla final. Sin embargo, en caso de que el comprimido contenga tanto sustancia de relleno como sustancia adyuvante básica, generalmente resulta preferente añadir la sustancia de relleno ya durante el granulado y la sustancia adyuvante básica a la mezcla final.

La invención también se refiere a un método para obtener un efecto analgésico de inicio acelerado que comprende la preparación del comprimido según la invención y su administración a un paciente afectado de dolor.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes. En los ejemplos, Kollidon CL (Hoechst, Alemania) designa una polivinilpirrolidona de reticulación transversal e insoluble en agua, Povidone K25-K90 (BASF, Alemania) polivinilpirrolidonas no reticuladas, Dimethicone (Wacker, Alemania) un aceite de silicona, Hypromellose 2910, 6 y 15 mPas (Shin Etsu, Japón) una hidroxipropilmetilcelulosa soluble en agua, Magrogol 4000 y Magrogol 6000 (Hoechst, Alemania) un polietilenglicol macropolimérico ceroso y soluble en agua con un peso molecular promedio entre 4.000 y 6.000, Titandioxid (Schweizerhalle, Suiza) un pigmento blanco insoluble en agua.

Ejemplo 1

a) Se mezclaron homogéneamente durante 10 minutos 256,25 Kg. de ibuprofeno de sodio dihidratado en un mezclador convencional con 25,0 Kg. de Povidone K25. Esta mezcla se compactó en un compactador de rodillos (roller compactor), y el material compactado se rompió a través de un tamiz con un ancho de mallas de 1,0 mm. Las porciones con un tamaño de grano inferior a 0,25 mm se compactaron y rompieron de nuevo.

Se mezclaron durante 10 minutos en un mezclador convencional 49,75 Kg. de hidrogenocarbonato sódico tamizados a través de un tamiz con un ancho de mallas de 0,71 mm. La mezcla final obtenida se comprimió en una prensa rotativa (rotary press) con 16 punzones con un rendimiento por hora promedio de 50.000 comprimidos. Los comprimidos ovales y biconvexos obtenidos presentaban un peso de 331 mg, una longitud de 11,7 mm, un grosor de 7,7 mm y una altura de 4,6 mm.

Para determinar la dureza de los comprimidos se midió la fuerza necesaria para romper el comprimido entre las zapatas motorizadas de un medidor de dureza Schleuniger. La dureza promedio (valor promedio de 10 mediciones) alcanzó un valor de 78 N.

El período de descomposición de los comprimidos se midió mediante el método de descomposición descrito en Farmacopea Europea, 4ª edición, capítulo 2.9.1, página 191, con utilización de agua (pH aproximado de 7) como medio de descomposición. El periodo de descomposición promedio de los comprimidos (valor promedio de 6 mediciones) alcanzó un valor de 5,2 minutos.

b) Se cargaron 331 Kg. de los comprimidos obtenidos en un equipo de recubrimiento Glatt Coater, se pulverizaron a una temperatura de producto entre 35ºC y 42ºC con una solución de 3,5 Kg. de Hypromellose 2910, 0,75 Kg. de lactosa monohidratada y 0,75 Kg. de Magrogol 6000 en 10 Kg. de agua y 40 Kg. de etanol (96%), y se aislaron. En las mismas condiciones, los núcleos de comprimido con película se pulverizaron con una suspensión de 2,8 Kg. de Hypromellose 2910, 3,6 Kg. de lactosa monohidratada, 1,0 Kg. de Magrogol 4000 y 2,6 Kg. de Titandioxid en 56 Kg. de agua y 24 Kg. de etanol (96%). Los comprimidos con película secos se trataron con una solución pulidora compuesta por 2 Kg. de Magrogol 6000 y 17 Kg. de agua. El peso final de los comprimidos con película alcanzó 348 mg.

Ejemplo 2

Del modo descrito en el ejemplo 1 se produjeron 331 Kg. de la mezcla final de tableteado. Esta mezcla se comprimió, análogamente al ejemplo 1, hasta obtener comprimidos oblongos y biconvexos con entalladura parcial de un lado, y los comprimidos obtenidos se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1 hasta obtener comprimidos con película. Los núcleos de comprimido presentaron un peso de 662 mg, una longitud de 17,3 mm, una anchura de 8,3 mm, una altura de 5,0 mm y un contenido en ibuprofeno sódico dihidratado de 513 mg (correspondientes a 400 mg de ibuprofeno en forma ácida); la dureza promedio alcanzó los 98 N y el período de descomposición promedio alcanzó los 5,7 minutos. El peso final de los comprimidos con película fue de 696 mg.

Ejemplos 3-50

Se produjeron las formulaciones de comprimidos indicadas en la tabla 1 de modo análogo al ejemplo 1.

Para la preparación del granulado se mezcló durante 10 minutos en un mezclador convencional el ibuprofeno sódico hidratado, eventualmente con el excipiente utilizado para la granulación en seco (sustancia adyuvante A), se compactó la mezcla o el ibuprofeno sódico hidratado utilizado sin sustancia adyuvante en un compactador de rodillos (roller compactor), se rompió el material compactado a través de un tamiz con una anchura de máquina de 1,0 mm y se compactaron y rompieron de nuevo las porciones con un tamaño de grano inferior a 0,25 mm. En el ejemplo 41 se utilizó un ibuprofeno sódico hidratado con un tamaño de grano promedio entre 0,1 y 0,2 mm y un volumen aparente superior a 0,35 g/ml, y la mezcla ibuprofeno sódico hidratado/maltodextrina obtenida no se compactó, sino que se utilizó directamente en el tableteado. En los ejemplos 28-30 se produjo un granulado con un tamaño de grano entre 0,25 y 1,25 mm (ejemplo 28), entre 0 y 0,25 mm (ejemplo 29) y entre 0 y 1,25 mm (ejemplo 30) y se utilizó en el tableteado. El contenido en agua del ibuprofeno sódico hidratado se determinó respectivamente como pérdida por secado en un equipo de secado a 105ºC.

El granulado obtenido (tamaño de grano dentro de un intervalo entre 0,25 y 1,0 mm si no se indica lo contrario) se mezcló en un mezclador convencional durante 10 minutos, eventualmente con sustancias adyuvantes (sustancias adyuvantes B). La mezcla final obtenida (o el propio granulado, si no se utilizó ninguna sustancia adyuvante B) se comprimió en una prensa rotativa (rotary press) con 16 punzones con un rendimiento por hora promedio de entre 40.000 y 60.000 comprimidos. Los comprimidos ovales y biconvexos obtenidos presentaban un peso de entre 300 y 350 mg, una longitud de 11,7 mm, una anchura de 7,7 mm y una altura de aproximadamente 4,6 mm para la máquina prensadora utilizada.

El contenido en agua del ibuprofeno sódico hidratado utilizado, la proporción de ibuprofeno sódico hidratado en la formulación de comprimido y las sustancias adyuvantes A y B utilizadas, y sus respectivas proporciones en la formulación de comprimido, se agrupan en la tabla 1.

TABLA 1

10

TABLA 1 (continuación)

11

Para determinar la dureza de los comprimidos (crushing strength) se midió la fuerza necesaria para romper el comprimido entre las zapatas motorizadas de un medidor de dureza Schleuniger. Los valores indicados en la tabla 1 son respectivamente valores promedio de 10 mediciones.

El período de descomposición de los comprimidos se midió mediante el método de descomposición descrito en Farmacopea Europea, 4ª edición, capítulo 2.9.1, página 191, con utilización de agua (pH aproximado de 7) como medio de descomposición. Los periodos de descomposición indicados en la tabla 1 son respectivamente valores promedio de 6 mediciones.

La formulación según el ejemplo 40 mostró una fuerte adherencia a las herramientas de tableteado, con una fuerte tendencia a taponarse (capping). Asimismo se observó tendencia al taponamiento en los ejemplos 7 y 39, y también parcialmente en los ejemplos 6, 37 y 38, dando lugar, además, los ejemplos 6, 38 y 39 a formulaciones con una fuerte adherencia a las herramientas de tableteado y siendo parcialmente adherente la formulación del ejemplo 7; sin embargo, estos dos efectos fueron significativamente menos pronunciados que en el ejemplo 40. Las formulaciones según los ejemplos 42 y 43 fueron adherentes (sin tendencia a taponamiento), lo que ocurrió parcialmente también en los ejemplos 5, 24, 25 y 46. Las formulaciones según los ejemplos 3 y 21 se mostraron muy poco adherentes y no mostraron ninguna tendencia al taponamiento. Las formulaciones según los ejemplos 9-20, 22, 23, 26-36, 41, 44, 45, y 47-50 mostraron propiedades de comprimido entre buenas y muy buenas (dureza, período de descomposición, friabilidad, aspecto de la superficie del comprimido), obteniéndose particularmente comprimidos prácticamente perfectos en cada uno de los ejemplos 12, 15-20, 22, 23, 29, 34, 47 y 48. Las superficies de los comprimidos eran perfectamente lisas, prácticamente libres de poros y se adecuaban perfectamente al recubrimiento de película.

La influencia del contenido en agua se pone particularmente de manifiesto en los ejemplos 3 a 6, en los que se comprimió la sustancia activa pura. Se obtienen comprimidos entre buenos y aceptables cuando el contenido en agua es, como mínimo, del 11% en peso. Si el contenido en agua desciende por debajo de este valor, los comprimidos se adhieren cada vez más a las herramientas de punzonado, alcanzan una resistencia a la rotura reducida y tienen tendencia a taponarse. La adhesión a las herramientas de punzonado no se puede de ningún modo evitar añadiendo el agente antiadherente de acción elevada estearato magnésico; por el contrario, con este aditivo se reduce drásticamente la dureza de los comprimidos y el periodo de descomposición aumenta significativamente por encima de los 10 minutos, como ilustran los ejemplos 7 y 8. Asimismo, con la adición de sustancias de relleno y sustancias adyuvantes básicas sólo se puede compensar muy limitadamente el efecto negativo de un contenido en agua insuficiente, como se puede observar en los ejemplos 38-40.

Como muestran los ejemplos 24 y 25, los resultados de formulaciones de comprimidos que contienen adicionalmente celulosa microcristalina, talco y, eventualmente, el agente disgregante Kollidon CL son peores que los ejemplos comparables sin dichos aditivos. Las durezas de los comprimidos no mejoran con estos aditivos, y los períodos de descomposición se encuentran en aproximadamente 9 minutos.

Como demuestran los ejemplos restantes, con un contenido en agua suficiente y utilizando una o más sustancias de relleno y/o sustancias adyuvantes básicas se alcanzan comprimidos con una resistencia mecánica suficiente, unos periodos de descomposición inferiores a 10 minutos, mayoritariamente entre 2 y 7 minutos, y unas durezas de comprimido entre aproximadamente 50 y 120 N, en función de la cantidad de sustancia adyuvante utilizada.

b) De modo análogo al ejemplo 1b se recubrieron los comprimidos obtenidos en los ejemplos 4, 11, 13, 19-23, 30, 45, 47, 49 y 50 con un recubrimiento de película. El peso final de los comprimidos con película fue aproximadamente de 317-367 mg. Además se realizaron también recubrimientos de película exitosos que contenían como constituyente de la película carragenato, alcohol polivinílico e hidroximetilcelulosa además de los ablandantes usuales, tal como polietilenglicoles, citrato de trietilo y triacetina.

Se analizó la biodisponibilidad de los comprimidos con película obtenidos según los ejemplos 19 y 22 (en adelante designados como ejemplos 19b y 22b) en 15 sujetos, utilizándose como formulación de referencia comprimidos de NUROFEN (Boots) con un contenido de 200 mg en ibuprofeno. Se administraron 2 comprimidos con película o grageas a cada uno de los sujetos. Los resultados del estudio de biodisponibilidad se agrupan en la tabla 2:

	Ejemplo 19b	Ejemplo 22b	Nurofen
C_{max} (\mug/ml)	46,4 \pm 8,8	47,6 \pm 8,7	36,8 \pm 9,4
AUC_{0-\infty} (ng x h/ml)	135,6 \pm 23,5	127,5 \pm 25,5	130,7 \pm 26,9
t_{max}(h)	0,67 \pm 0,4	0,62 \pm 0,3	1,4 \pm 1,1

Como el ibuprofeno y las sales de ibuprofeno se resorben en todo el tracto intestinal, no resulta sorprendente que los tres preparados presenten prácticamente la misma biodisponibilidad. En cambio, en los valores de C_{max} se puede observar que las formulaciones según la invención dan lugar a concentraciones máximas en sangre más elevadas. Resulta particularmente llamativa la gran diferencia entre los tiempos t_{max} observados para alcanzar la concentración máxima en sangre. Las formulaciones según la invención son significativamente superiores a la muestra de referencia. Se consigue un aumento de la concentración en sangre claramente más rápido y el máximo se alcanza 45 minutos antes. Para un analgésico, esto es de gran importancia. El hecho de que se alcance demasiado tarde la concentración máxima en sangre puede inducir al paciente a tomarse otro comprimido, ya que el dolor se empieza a calmar demasiado
tarde.

Ejemplo 51 Ensayo de disolución

La liberación de la sustancia activa de los comprimidos y comprimidos con película obtenidos en los ejemplos 3-50 se analizó según el método descrito en Farmacopea Europea, 4ª edición, capítulo 2.9.3, página 194 (método Paddle), en los tres medios siguientes:

-

1.000 ml de un ácido clorhídrico 0,1 M (jugo gástrico artificial, pH 1,2);

-

1.000 ml de tampón McIlvain (pH 3,5), producido a partir de 702 ml de solución acuosa 0,1 M de ácido cítrico y 298 ml de solución acuosa 0,2 M de Na_{2}HPO_{4};

-

1.000 ml de tampón USP (pH 7,2), producido a partir de 50 ml de solución acuosa 0,2 M de K_{2}HPO_{4} y 34,7 ml de solución acuosa 0,2 M de NaOH, completada con agua hasta los 1.000 ml.

En las figuras 2 a 5 se representan gráficamente, a modo de aclaración, los perfiles de disolución de algunas formulaciones. La figura 2 muestra los perfiles de disolución medidos según el método Paddle en ácido clorhídrico 0,1 M a 50 UpM de los comprimidos no recubiertos (núcleos de comprimido) según los ejemplos 13, 14, 21, 22 y 33 (en adelante y en la figura 2 designados como ejemplos 13a, 14a, 21a, 22a y 33a) y de los comprimidos con película según el ejemplo 50 (en adelante y en la figura 2 designado como ejemplo 50b). Las figuras 3 a 5 muestran los perfiles de disolución medidos según el método Paddle en los medios anteriormente mencionados de los comprimidos con película según los ejemplos 19, 20 y 22 (en adelante y en las figuras 3 a 5 designados como 19b, 20b y 22b) y, como comparación, los correspondientes perfiles de disolución de los preparados disponibles en el mercado DOLORMIN (Woelm Pharma, Alemania), un comprimido con película que contiene 342 mg de lisinato de ibuprofeno, y NUROFEN (Boots, Gran Bretaña), una gragea recubierta con azúcar que contiene 200 mg de ibuprofeno en su forma ácida; la figura 3 muestra los perfiles de disolución en ácido clorhídrico 0,1 M a 100 UpM, la figura 4 los perfiles de disolución en tampón McIlvain a 100 UpM y la figura 5 los perfiles de disolución en tampón USP a 50 UpM.

El ibuprofeno es un ácido orgánico con una solubilidad muy dependiente del pH. En el intervalo de pH entre 1 y 5, la solubilidad es significativamente inferior a 0,1 g/l. Sólo a partir de pH 6 la solubilidad aumenta fuertemente debido a la formación de sales y alcanza un valor de aproximadamente 20 g/l para un pH de 7. Por ello, no resulta sorprendente que si se mide la liberación in vitro a pH 7,2 se observe asimismo una rápida liberación de sustancia activa para le comprimido de NUROFEN, que contiene ibuprofeno en su forma ácida; incluso a pH 7,2, sin embargo, la liberación de sustancia activa en los comprimidos con película según la invención es más rápida que en los comprimidos de lisinato de ibuprofeno con película DOLORMIN, y particularmente que en los comprimidos de ibuprofeno con película NUROFEN. Esta diferencia a pH 7,2 no es capaz de explicar, sin embargo, porqué con las formulaciones según la invención se alcanza la concentración máxima en sangre aproximadamente 45 minutos más rápido que con el NUROFEN.

En cambio, una explicación para el aumento de la concentración en sangre claramente más rápido que se puede alcanzar según la invención la ofrece el comportamiento de disolución a valores ácidos del pH (figuras 2 a 4). Debido a la baja solubilidad del ibuprofeno a valores de pH inferiores a 5 y al volumen limitado del medio de disolución, en cada uno de estos ensayos la sustancia activa no se disolvió completamente. Para el DOLORMIN y el NUROFEN se observó una disolución gradual comparativamente lenta, como se ilustra en las figuras 3 y 4. Las formulaciones según la invención, en cambio, mostraron un comportamiento de disolución claramente mejor, tendiendo los comprimidos con película según los ejemplos 20b y 22b, particularmente a pH 1,2, a la formación de soluciones fuertemente sobresaturadas (sin que se modificaran los valores de pH de los medios de disolución). La caída de las curvas que se inicia tras aproximadamente 10-20 minutos es una consecuencia de la cristalización gradual del ibuprofeno, con lo que la sobresaturación desciende gradualmente. Se supone que los fenómenos de sobresaturación juegan un papel importante incluso en la excelente resorción observada in vivo, y que las sobresaturaciones incluso se pueden estabilizar significativamente mejor a través de la composición compleja de los jugos gástricos e intestinales que en las condiciones in vitro.

Claims (34)

1. Comprimido no efervescente para la administración oral de ibuprofeno sódico que comprende un núcleo de comprimido y, si se desea, un recubrimiento de azúcar o de película sobre el núcleo de comprimido, en el que el núcleo de comprimido está compuesto por entre un 50 y un 100% en peso de ibuprofeno sódico hidratado y entre un 50 y un 0% en peso de componente adyuvante, referidos al peso del núcleo de comprimido, y no contiene ningún lubricante ni disgregante, presentando el ibuprofeno sódico hidratado un contenido en agua comprendido entre un 8 y un 16% en peso, referido al hidrato y medido como pérdida por secado a 105ºC.

2. Comprimido según la reivindicación 1, en el que el contenido en agua del ibuprofeno sódico hidratado está comprendido entre un 11 y un 16% en peso, referido al hidrato.

3. Comprimido según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el contenido en agua del ibuprofeno sódico hidratado está comprendido entre un 12,5 y un 15% en peso, referido al hidrato.

4. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el ibuprofeno sódico hidratado está presente en una cantidad comprendida entre un 50 y un 99,9% en peso, referido al peso del núcleo de comprimido.

5. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el ibuprofeno sódico hidratado está presente en una cantidad, como mínimo, de un 60% en peso, referido al peso del núcleo de comprimido.

6. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el ibuprofeno sódico hidratado está presente en una cantidad comprendida entre un 60 y un 93% en peso, referido al peso del núcleo de comprimido.

7. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el ibuprofeno sódico hidratado está presente en una cantidad, como mínimo, de un 70% en peso, referido al peso del núcleo de comprimido.

8. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el ibuprofeno sódico hidratado está presente en una cantidad comprendida entre un 70 y un 85% en peso, referido al peso del núcleo de comprimido.

9. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el componente adyuvante comprende uno o más adyuvantes básicos.

10. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el componente adyuvante comprende una o más sustancias adyuvantes básicas solubles en agua.

11. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el componente adyuvante comprende una o más sustancias adyuvantes básicas seleccionadas de entre sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y amonio, y aminoácidos básicos.

12. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el componente adyuvante comprende una o más sustancias adyuvantes básicas seleccionadas de entre hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, citrato trisódico y fosfato trisódico.

13. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el componente adyuvante comprende, como mínimo, una sustancia adyuvante básica seleccionada de entre hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico.

14. Comprimido según una de las reivindicaciones 9 a 13, en el que la proporción de sustancia adyuvante básica está comprendida entre un 5 y un 30% en peso, referida al peso del núcleo de comprimido.

15. Comprimido según una de las reivindicaciones 9 a 14, en el que la proporción de sustancia adyuvante básica está comprendida entre un 6 y un 25% en peso, referida al peso del núcleo de comprimido.

16. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el componente adyuvante comprende una o más sustancias de relleno entre neutras y ligeramente ácidas que mejoran la compresibilidad.

17. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el componente adyuvante comprende una o más sustancias de relleno solubles en agua entre neutras y ligeramente ácidas que mejoran la compresibilidad.

18. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el componente adyuvante comprende una o más sustancias de relleno seleccionadas de entre azúcares, hexosas, almidones hidrolizados o divididos por enzimas, ciclodextrinas, polivinilpirrolidona no reticulada y sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y amonio entre neutras y ligeramente ácidas.

19. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el componente adyuvante comprende una o más sustancias de relleno seleccionadas de entre hexosas, polivinilpirrolidona no reticulada,

\hbox{maltodextrina y
cloruro sódico.}

20. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el componente adyuvante comprende polivinilpirrolidona no reticulada como sustancia de relleno.

21. Comprimido según una de las reivindicaciones 16 a 20, en el que la proporción de sustancia de relleno está comprendida entre un 1 y un 25% en peso, referida al peso del núcleo de comprimido.

22. Comprimido según una de las reivindicaciones 16 a 21, en el que la proporción de sustancia de relleno está comprendida entre un 3 y un 20% en peso, referida al peso del núcleo de comprimido.

23. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 22, en el que el componente adyuvante comprende una o más sustancias adyuvantes básicas y una o más sustancias de relleno entre neutras y ligeramente ácidas que mejoran la compresibilidad.

24. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 23, en el que el componente adyuvante comprende, como mínimo, una sustancia adyuvante básica seleccionada de entre hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico, y polivinilpirrolidona no reticulada como sustancia de relleno.

25. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 24, en el que el componente adyuvante comprende, referido al peso del núcleo de comprimido, entre un 5 y un 15% en peso de sustancia adyuvante básica seleccionada de entre hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico, y entre un 7 y un 20% en peso de polivinilpirrolidona no reticulada como sustancia de relleno.

26. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 25, en el que el componente adyuvante se compone de sustancia adyuvante básica y/o de sustancia de relleno entre neutra y ligeramente ácida que mejora la compresibilidad.

27. Comprimido según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el núcleo de comprimido se compone de ibuprofeno sódico hidratado, el ibuprofeno sódico hidratado presenta un contenido en agua comprendido entre un 11 y un 16% en peso, y la dureza del comprimido es, como mínimo, de 30 N.

28. Comprimido según la reivindicación 27, en el que el ibuprofeno sódico hidratado presenta un contenido en agua comprendido entre un 12,5 y un 15% en peso.

29. Comprimido según las reivindicaciones 27 ó 28, en el que la dureza del comprimido es, como mínimo, de 40 N.

30. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 29, en el que el ibuprofeno sódico hidratado se presenta en forma racémica.

31. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 29, en el que el ibuprofeno sódico hidratado se presenta en forma de S(+)-ibuprofeno sódico hidratado.

32. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 31, en el que el núcleo de comprimido está recubierto con un recubrimiento de azúcar o de película.

33. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 32, en el que el núcleo de comprimido está recubierto con un recubrimiento de azúcar o de película en una cantidad comprendida entre un 1 y un 10% en peso, referida al peso del núcleo de comprimido.

34. Procedimiento para la preparación de un comprimido no efervescente para la administración oral de ibuprofeno sódico que comprende un núcleo de comprimido y, si se desea, un recubrimiento de azúcar o de película sobre el núcleo de comprimido, en el que el núcleo de comprimido está compuesto por entre un 50 y un 100% en peso de ibuprofeno sódico hidratado y entre un 50 y un 0% en peso de componente adyuvante, referidos al peso del núcleo de comprimido, y no contiene ningún lubricante ni disgregante, presentando el ibuprofeno sódico hidratado un contenido en agua comprendido entre un 8 y un 16% en peso, referido al hidrato y medido como pérdida por secado a 105ºC, caracterizado porque se comprime el ibuprofeno sódico hidratado, eventualmente mezclado con sustancia adyuvante, hasta obtener núcleos de comprimido y, si se desea, se recubren los núcleos de comprimido con un recubrimiento de azúcar o de película.