EA007914B1 - Форма дозировки натриевой соли ибупрофена - Google Patents
Форма дозировки натриевой соли ибупрофена Download PDFInfo
- Publication number
- EA007914B1 EA007914B1 EA200500649A EA200500649A EA007914B1 EA 007914 B1 EA007914 B1 EA 007914B1 EA 200500649 A EA200500649 A EA 200500649A EA 200500649 A EA200500649 A EA 200500649A EA 007914 B1 EA007914 B1 EA 007914B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tablet
- sodium
- ibuprofen
- hydrate
- weight
- Prior art date
Links
- PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound [Na+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 61
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 207
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 105
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 52
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 38
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- -1 Sodium-ibuprofen hydrate Chemical compound 0.000 claims description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 19
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 14
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 11
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 2
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- HUDNNLKINUVYCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HUDNNLKINUVYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 abstract description 57
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 abstract description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 9
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 8
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 239000004610 Internal Lubricant Substances 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- IHHXIUAEPKVVII-ZSCHJXSPSA-N [(1s)-5-amino-1-carboxypentyl]azanium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[NH3+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 IHHXIUAEPKVVII-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- VTGPMVCGAVZLQI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 VTGPMVCGAVZLQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCCOJNYCFNSJII-VWMHFEHESA-N [n'-[(4s)-4-amino-4-carboxybutyl]carbamimidoyl]azanium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 GCCOJNYCFNSJII-VWMHFEHESA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940082170 ibuprofen 200 mg Drugs 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- UTUUIUQHGDRVPU-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-aminoacetate;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Al+3].NCC([O-])=O UTUUIUQHGDRVPU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000016693 dipotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019524 disodium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098416 ibuprofen 400 mg Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004109 potassium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VXYADVIJALMOEQ-UHFFFAOYSA-K tris(lactato)aluminium Chemical compound CC(O)C(=O)O[Al](OC(=O)C(C)O)OC(=O)C(C)O VXYADVIJALMOEQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012463 white pigment Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Нешипучая таблетка ибупрофена, содержащая основу таблетки и, по желанию, сахарное или пленочное покрытие, где основа таблетки, в расчете на массу основы таблетки, состоит на 50-100 мас.% из гидрата натрийибупрофена и на 50-0 мас.% из компонента вспомогательного материала и не содержит ни смазочного вещества, ни дезинтегрирующего агента и где гидрат натрий-ибупрофена имеет содержание воды в пределах от 8 до 16 мас.%, предпочтительно от 11 до 16 мас.%, обладает достаточной твердостью, имеет относительно малые размеры и приводит к исключительно быстрому увеличению содержания (препарата) в крови и за счет этого к ускоренному наступлению обезболивающего действия. Вопреки распространенному представлению гидрат натрийибупрофена, имеющий подходящее содержание воды, обладает достаточной прессуемостью.
Description
Изобретение относится к разработке композиции нешипучей таблетки для перорального введения натриевой соли ибупрофена и способу ее получения.
Уровень техники
Ибупрофен, то есть 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота, представляет собой известное лекарственное средство, обладающее болеутоляющим, противовоспалительным и жаропонижающим действием, которое, в частности, используют для лечения воспалительных заболеваний и болей, таких как ревматизм, головная боль, мигрень, зубная боль, боль в спине, мышечная боль, послеоперационная боль и т.п. Терапевтически эффективной формой является 8(+)-ибупрофен, тогда как К(-)-энантиомер является практически неэффективным, но в организме частично превращается в эффективную 8(+)-форму. Хотя в последние годы стали появляться в продаже некоторые препараты, которые содержат ибупрофен в 8(+)форме, ибупрофен до сих пор используют, главным образом, в рацемической форме.
Важнейшим обстоятельством, особенно при лечении болей, является достижение быстрого наступления эффекта. Для достижения эффекта активное вещество должно быстро высвобождаться и абсорбироваться, и в случае твердых форм принимаемого лекарства также требуется, чтобы они быстро дезинтегрировались в желудочно-кишечном тракте. С другой стороны, твердые дозированные формы должны быть достаточно компактными, чтобы легко проглатываться.
В то же время в случае ибупрофена возникает целый ряд проблем с приготовлением. С одной стороны, единичные дозы композиций ибупрофена обычно содержат активный ингредиент в количестве, соответственно, 200, 400, 600 или 800 мг рацемического ибупрофена, т.е. доля активного ингредиента таблетки должна быть высокой, но такой, чтобы ее можно было глотать. С другой стороны, композиции должны содержать достаточные количества подходящих вспомогательных материалов, обеспечивающих возможность прессования композиций в обычной таблетирующей машине без налипания в пресс-форме, и способность к быстрой дезинтеграции достаточно твердых таблеток. Кроме того, достижение быстрого наступления эффекта затруднено по причине плохой растворимости ибупрофена в кислой среде, в частности, кислоте желудка, так что растворение и всасывание активного ингредиента значительно замедляются.
Активные ингредиенты с низкой температурой плавления, такие как ибупрофен, могут приводить к производственным проблемам при таблетировании вследствие процессов спекания и прилипания смеси к пуансону и плитам таблетирующей пресс-формы. Общеизвестно, что налипания смеси можно избежать путем добавления большого количества агентов, препятствующих прилипанию. Однако из-за этого конечные смеси становятся гидрофобными, и по этой причине замедляется высвобождение активного ингредиента. Для решения этой проблемы с получением легкотекучих порошковых смесей, то есть таких, которые можно таблетировать, в документе ^О-А-93/23026 предложено смешивание в сухой форме 100 масс, частей ибупрофена или других 2-арилпропионовых кислот с 50-500 мас.ч. соединений кальция, таких как гидрофосфат кальция, карбонат кальция или гидроксид кальция, и формование этой смеси в таблетки вместе с традиционными вспомогательными и/или несущими материалами.
В отличие от этого, с целью улучшения способности к таблетированию в документе ЕР-А1-0478838 предложено полностью или частично преобразовывать ибупрофен в его кальциевую соль с последующим гранулированием и таблетированием продукта путем использования традиционных добавок и носителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, дезинтегрирующие агенты, а также материалов, улучшающих скольжение, и смазочные вещества. Согласно документу ЕР-А1-0478838 активный ингредиент может содержать, помимо соли кальция, долю ибупрофена или его соль аммония, натрия или кальция, при этом соли аммония и щелочных металлов, в зависимости от их соотношения, улучшают растворимость, но в то же время увеличивают гигроскопичность и липучесть. Однако соль кальция, которую используют для увеличения температуры плавления и улучшения способности смеси к таблетированию, обладает плохой растворимостью, и в результате замедляются процессы растворения и всасывания.
С целью устранения побочных эффектов в документе 4Р-А-63198620 предложено использовать ибупрофен вместе с антацидом (глицинат алюминия, гидрокарбонат натрия, лактат алюминия и/или соосажденные гидроксид магния и сульфат калия) и/или обволакивающим средством для слизистых оболочек.
В документе И8-А-4834966 описано использование бикарбоната натрия в водорастворимой композиции, которая, предположительно, обеспечивает приятный на вкус напиток и которая содержит 33-46 мас.% ибупрофена, 34-51 мас.% Ь-аргинина и 9-29 мас.% бикарбоната натрия.
Кроме того, из документа И8-А-5262179 известны нешипучие водорастворимые пакетированные композиции, которые содержат калиевую, натриевую, аргининовую или лизиновую соль ибупрофена и бикарбонат, гидрофосфат или трехосновный цитрат щелочного металла для того, чтобы замаскировать вкус ибупрофена в водном растворе.
Раскрытые композиции получают простым перемешиванием компонентов, причем эти композиции содержат примерно 50 мас.% (или больше) дополнительных вспомогательных материалов, в частности, декстрозу, и лишь около 20 мас.% (или меньше) соли ибупрофена.
В документе ЕР-А1-0607467 описаны гранулы, быстро высвобождающие 8(+)-ибупрофен, которые
- 1 007914 содержат 0,1-10,0 мас.% основных неорганических солей, таких как карбонат натрия, дигидрофосфат натрия или карбонат калия, или разбавленный щелок. Последнее из названных веществ обеспечивает легкое частичное растворение 8(+)-ибупрофена во время процесса гранулирования, при этом оно становится слегка клейким, так что отпадает надобность в использовании дополнительного связующего вещества. Гранулы можно снабдить обычными покрытиями, в частности, защитными покрытиями, стойкими по отношению к желудочному соку или тормозящими действие препарата. При желании такие снабженные покрытиями гранулы можно прессовать обычным способом в таблетки, которые на 400 мг 8(+)ибупрофена содержат 73-410 мг, предпочтительно 240-260 мг, таблетирующих наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, кроскармелоза натрия, стеарат магния и т.д. Указанное в документе ЕР-А1-0607467 быстрое высвобождение активного ингредиента в фосфатном буфере (рН 7,2) Фармакопеи США (И8Р XXII) отнюдь не означает высокую скорость всасывания такой лекарственной формы в условиях ίη νίνο, поскольку растворимость ибупрофена и его энантиомеров чрезвычайно зависит от значения рН. Хотя ибупрофен быстро переходит в раствор с образованием соли при рН 7,2, он лишь слабо растворим в кислой среде. Однако в желудке преобладает кислая среда, и даже в верхнем отделе кишечного тракта, как правило, не достигается значение рН 7. Это приводит к такому положению, когда ибупрофен лишь постепенно переходит в раствор в нижнем отделе кишечника посредством образования соли, и поэтому быстрое накопление значительной концентрации активного ингредиента оказывается невозможным.
Более того, из документа УО-А-97/30699 известна такая нешипучая таблетка, которая содержит лекарственное средство ибупрофен в количестве по меньшей мере 35 мас.% материал-носитель, включающий прессуемый компонент наполнителя в сочетании с дезинтегрирующим компонентом, и дополнительно карбонат или бикарбонат щелочного металла в материале-носителе в достаточном количестве, чтобы форма препарата для введения пациенту имела значение твердости в интервале 6,5-15 кр, а время разрушения таблеток составляло менее 10 мин, при условии, что лекарственное средство ибупрофен не содержит кальциевой соли ибупрофена в сочетании с солью щелочного металла. Согласно описанию заявки ^О-А-97/30699 карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, которые обычно не используют в качестве прессующихся материалов, предположительно оказываются пригодными для улучшения прессуемости композиций, которые содержат прессующийся наполнитель в сочетании с веществом, обеспечивающим дезинтеграцию.
Лекарственное средство ибупрофен в дозированной форме, согласно документу \УО-А-97/30699, может быть ибупрофеном, одним из его энантиомеров либо его солью или гидратом. Предположительно, форма дозировки является исключительно важной для композиции с плохо прессующимися солями щелочных металлов, особенно солью натрия, которую характеризуют как хлопьевидный, мягкий, липкий, особенно плохо прессующийся материал, также обладающий неудовлетворительной способностью к гранулированию. В качестве наполнителя предпочтительно используют производные целлюлозы, в частности, микрокристаллическую целлюлозу, а в качестве вещества, обеспечивающего дезинтеграцию, предпочтительно используют кроскармелозу натрия или натриевый гликолят крахмала. Раскрытая композиция может содержать дополнительно вспомогательные материалы, такие как разбавляющие агенты, смазочные вещества и добавки, повышающие текучесть, и может иметь сахарное или пленочное покрытие. Примеры раскрытой композиции, в основном, содержат примерно 50 мас.% дигидрата натриевой соли ибупрофена и примерно 50 мас.% вспомогательных материалов, а именно, микрокристаллическую целлюлозу и, необязательно, лактозу в качестве наполнителей, сшитый поливинилпирролидон или кроскармелозу натрия в качестве вещества, обеспечивающего дезинтеграцию, стеарат магния, стеариновую кислоту или растительное масло в качестве смазочного вещества, карбонат или бикарбонат щелочного металла и, необязательно, тальк или диоксид кремния в качестве добавки, повышающей текучесть.
Имеющиеся в продаже ибупрофеновые препараты, например, Нурофен (ΝυΚΌΕΕΝ, фирма ΒοοΙδ). содержат активный ингредиент, главным образом, в форме кислоты, который, однако, обладает слабой растворимостью в кислотных средах и, стало быть, в желудке и в верхнем отделе кишечника. Предпринято множество попыток ускорения всасывания для того, чтобы достичь достаточной концентрации лекарства в крови для быстрого проявления болеутоляющего эффекта. Эти разработки привели к появлению на рынке целого ряда препаратов в форме таблетки, содержащих вместо ибупрофена, который является трудно растворимым при значениях рН кислоты в желудке, лизинат ибупрофена, например Долормин (По1отшш, фирма Уос1ш Рйатша ОшЬН&Со., Баб НоппсГ Германия) или аргинат ибупрофена, например, долоспедифен 200 (ΌΟΕΟ-8ΡΕΌΙΕΕΝ 200, фирма 1пр11агхат АО, Сабешршо, Швейцария). Однако аминокислоты лизин и аргинин, будучи очень дорогостоящими средствами, повышают стоимость соответственных композиций. Кроме того, применение этих солей требует значительно больших количеств активного ингредиента, что увеличивает массу таблетки. Например, для единичной дозы 200 мг ибупрофена эквивалентное количество, в случае лизината ибупрофена, составляет 342 мг, а для аргината ибупрофена 369 мг. Например, таблетки Долормина, соответствующие единичным дозам ибупрофена 200 мг и 400 мг, имеют массу 400 мг и 800 мг, соответственно; в случае дозы 400 мг таблетка имеет продолговатую форму значительных размеров: длина 19,3 мм, ширина 8,6 мм и высота 6,6 мм. Многие пациенты не в состоянии с легкостью проглатывать такую таблетку. Таблетка препарата ΌΟΕΟ-8ΡΕΌΙΕΕΝ 200, кото
- 2 007914 рая соответствует единичной дозе ибупрофена 200 мг, имеет массу 610 мг, таким образом, соответствующая таблетка для двойной дозы оказывается непрактичной. Поэтому использование лизината ибупрофена или аргината ибупрофена приемлемо только для более низких дозировок, представляя собой практичный, хотя и дорогой вариант приема ибупрофена.
Также имеется в продаже препарат 8РАБТ ЫрИА (фирма ^Ы1ейа11-Мисй, Мии81ег, Германия) в виде мягких желатиновых капсул, который содержит 200 мг растворенного ибупрофена и небольшое количество щелочного раствора поташа для обеспечения быстрого всасывания препарата. Однако требуется дорогостоящее специальное оборудование для производства капсул, которым располагают лишь несколько специализированных фирм. Более того, из-за отсутствия возможности делить капсулу на части, нельзя индивидуально адаптировать дозу. Пока не выпускаются соответствующие капсулы на 400 мг ибупрофена, и к тому же они были бы слишком крупными и не очень удобными для проглатывания пациентами.
Известно, что ибупрофеновые соли аммония и щелочных металлов представляют собой липкие, гигроскопичные и плохо прессующиеся материалы. В частности, натриевая соль вследствие своей воскообразной природы считается исключительно плохо прессующимся веществом, а также обладает неудовлетворительной способностью к гранулированию (Κ.Ό. КшиПогб, 1Ьирго£еи: А сп11са1 ЫЫюдгарЫс геУ1ете, издатель: Тау1ог & ГгаисЦ 1999, Ι8ΒΝ 0-7484-0694-8, стр. 75). Это объясняет, почему до сих пор на рынке отсутствуют таблетки, содержащие натрий-ибупрофен.
Раскрытие изобретения
Целью этого изобретения является разработка технологичной композиции для таблетирования, которая обеспечивает быстрое высвобождение и всасывание активного ингредиента и, вместе с тем, позволяет получать таблетки сравнительно небольшого размера.
Эта цель достигается благодаря получению нешипучей таблетки для перорального введения натрий-ибупрофена, включающей основу таблетки и, при желании, сахарное или пленочное покрытие на этой основе, где основа таблетки, исходя из общей массы основы, содержит от 50 до 100 мас.% гидрата натрий-ибупрофена и от 50 до 0 мас.% компонента вспомогательного материала, и при этом не содержит ни смазочного вещества, ни дезинтегрирующего агента, причем гидрат натрий-ибупрофена содержит воду в количестве от 8 до 16% от массы гидрата.
Неожиданно было найдено, что способность натрий-ибупрофена к таблетированию в большой степени зависит от водосодержания, и, вопреки общепринятому мнению, можно создавать достаточно твердые таблетки с коротким временем дезинтегрирования, которые содержат относительно малое количество вспомогательного материала (либо совсем не содержат), если для этого использовать гидрат натрийибупрофена с содержанием воды в пределах от 8 до 16 мас.%, предпочтительно от 11 до 16 мас.%, и точно регулировать содержание воды. Из-за крайне неудовлетворительных характеристик прессуемости, которые отмечены в публикациях уровня техники, а также воскообразной природы натриевых солей, специалист в этой области техники никогда не попытался бы создать таблетку, которая почти совсем не содержит вспомогательного материала, но в которую добавлены относительно большие количества прессующихся наполнителей и дезинтегрирующих агентов, для того чтобы все-таки обеспечить полезные свойства прессуемости и дезинтеграции. И поэтому было совершенно неочевидно, что за счет подходящего водосодержания можно получать таблетки даже из чистого гидрата натрий-ибупрофена.
Перечень фигур
На фиг. 1 показана зависимость твердости и времени дезинтеграции таблетки этого изобретения от сжимающей силы, прилагаемой в процессе таблетирования.
На фиг. 2 показан профиль растворения таблеток данного изобретения в 0,1М соляной кислоте (рН 1,2) при использовании метода перемешивания на лопастной мешалке со скоростью 50 об./мин.
На фиг. 3 показан профиль растворения покрытых пленкой таблеток данного изобретения в 0,1М соляной кислоте (рН 1,2) при использовании метода перемешивания на лопастной мешалке со скоростью 100 об./мин по сравнению с покрытой пленкой таблеткой «Долормин» и покрытой пленкой таблеткой «Нурофен».
На фиг. 4 показан профиль растворения покрытых пленкой таблеток данного изобретения в буфере МсИуаш (рН 3,5) при использовании метода перемешивания на лопастной мешалке со скоростью 100 об./мин по сравнению с покрытой пленкой таблеткой «Долормин» и покрытой пленкой таблеткой «Нурофен».
На фиг. 5 показан профиль растворения покрытых пленкой таблеток данного изобретения в буфере по Фармакопее США (И8Р) (рН 7,2) при использовании метода перемешивания на лопастной мешалке со скоростью 50 об./мин по сравнению с покрытой пленкой таблеткой «Долормин» и покрытой пленкой таблеткой «Нурофен».
Осуществление изобретения
В принципе, натрий-ибупрофен может не содержать воду или может существовать как моногидрат или дигидрат, либо как смесь этих форм. Свободная от воды форма и моногидрат являются гигроскопичными и впитывают воду, что приводит к образованию дигидрата. Например, свободный от воды натрийибупрофен самопроизвольно впитывает примерно до 13,6 мас.% воды, уже приобретая уровень относи
- 3 007914 тельной влажности 25%. Поэтому при использовании моногидрата получалась бы гигроскопичная таблетка, и потребовался бы очень плотный наполнитель, иначе такая таблетка сильно абсорбировала бы воду, размягчалась и имела тенденцию к закупориванию. Более того, в случае таблеток с пленочным покрытием увеличение таблетки в объеме из-за поглощения воды было бы настолько большим, что лопнуло бы пленочное покрытие.
С другой стороны, дигидрат является практически негигроскопичным и поглощает дополнительно менее 0,5 мас.% воды при комнатной температуре с относительной влажностью 90%. Например, гидрат натрий-ибупрофена с содержанием воды в интервале 13-14 мас.% не поглощает дополнительно воду во время открытого хранения на протяжении более 6 месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%. Общеизвестно, что дигидрат натрий-ибупрофена доставляют от изготовителя с водосодержанием, не соответствующим дигидрату, поскольку кристаллизационная вода легко теряется во время высушивания при температуре 40-50°С, и это вещество легко переходит в моногидратную форму при высушивании. Этот факт иллюстрирует важность точного регулирования содержания воды, и, кроме того, может объяснить, почему в данной области техники не была обнаружена зависимость способности к таблетированию от содержания воды.
Если содержание воды в гидрате натрий-ибупрофена составляет меньше, чем 11 мас.%, то становится все труднее производить достаточно твердые таблетки, которые не имеют тенденции к закупориванию, а также избегать налипания смеси на пресс-форме в процессе таблетирования. Если содержание воды находится в пределах приблизительно от 8 до 11 мас.%, то эти недостатки можно компенсировать в большой степени путем добавления подходящих вспомогательных материалов. С другой стороны, если содержание воды в гидрате натрий-ибупрофена становится равным примерно 5 мас.% или меньше, то практически уже невозможно производить таблетку с малым количеством вспомогательного материала.
Кроме того, неожиданно найдено, что твердость и время дезинтеграции таблеток этого изобретения почти не зависят от сжимающей силы, прилагаемой во время таблетирования, несмотря на недостаток дезинтегрирующего агента. На фиг. 1 представлен график зависимости твердости, измеренной на приборе для определения твердости (8сЫеишдег), и времени дезинтеграции, измеренного в воде при 37°С, от сжимающей силы, используемой для изготовления таблетки этого изобретения, состоящей из 512,5 мг гидрата натрий-ибупрофена (водосодержание между 13 и 14 мас.%), 50 мг поливинилпирролидона К25 и 99,5 мг гидрокарбоната натрия. Как видно, увеличение сжимающей силы, изменяемой в интервале от 20 до 50 кН, приводит лишь к незначительному увеличению твердости и времени дезинтеграции. Благодаря такому неочевидному открытию практически можно исключить, что будут получаться слишком твердые таблетки с ухудшенными показателями дезинтеграции и высвобождения лекарства из-за использования слишком большого давления, которое дополнительно способствует производству таблеток данного изобретения.
Далее неожиданно обнаружено, что таблетки данного изобретения можно получать без добавления внутреннего смазочного вещества, такого как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, жирные триглицериды и т.п. Как известно, обычно необходимо добавлять смазочные вещества и смеси для таблетирования, для того чтобы не было налипания смеси на пресс-форме при таблетировании, а сила трения при выталкивании таблетки была не слишком большой. Без использования смазочного вещества обычно происходит существенное нарушение процесса таблетирования, последствия которого выражаются в том, что приходится выключать таблетирующий пресс, а таблетки становятся непригодными к употреблению, т. к. они повреждаются при выталкивании из пресс-формы. Поэтому совершенно неочевидным является то обстоятельство, что можно отказаться от использования смазочных веществ в производстве таблеток данного изобретения и что, эксплуатируя традиционные таблетирующие прессы, можно производить миллионы таблеток без всякого добавления внутреннего смазочного вещества. Фактически обнаружено, что добавление классических смазочных веществ, таких как стеарат магния, даже увеличивает опасность того, что конечная смесь будет прилипать к поверхности пуансона. Более того, традиционные смазочные вещества, будучи гидрофобными, могут ухудшить показатели прессуемости и дезинтегрируемости таблеток. Поэтому целесообразно, чтобы композиции таблетки данного изобретения не содержали значительных количеств (т.е. менее чем 0,1 мас.%) смазочного вещества в основе таблетки и предпочтительно совсем отказаться от использования внутренних смазочных веществ.
Кроме того, оказалось, что вследствие отсутствия внутренних смазочных веществ больше не требуется добавлять дезинтегрирующий агент в смесь для таблетирования. За счет этого можно еще больше уменьшить долю вспомогательных материалов или даже полностью их исключить. Растворимость в воде гидрата натрий-ибупрофена фактически настолько велика, что дезинтеграцию таблетки невозможно улучшить за счет добавления традиционных дезинтегрирующих агентов или комбинаций наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза с дезинтегрирующими агентами. Поэтому целесообразно, чтобы композиции таблетки данного изобретения не содержали значительных количеств (т. е. менее чем 0,1 мас.%) дезинтегрирующих агентов или наполнителей со свойствами дезинтегрирующего агента, таких как сшитые поливинилпирролидоны, силикаты магния и алюминия, микрокристаллическая целлюлоза, крахмалы, натрийкарбоксиметилцеллюлоза-крахмалы и т.д., и предпочтительно совсем отказаться от использования таких материалов.
Значения времени дезинтеграции таблеток данного изобретения, как правило, значительно меньше
- 4 007914 мин, типичное значение лежит в диапазоне примерно от 2 до 7 мин. Благодаря высокой растворимости в воде гидрата натрий-ибупрофена и отсутствию внутреннего смазочного вещества таблетки данного изобретения обеспечивают исключительно быстрое высвобождение и всасывание активного ингредиента, что ведет к быстрому увеличению его содержания в крови и концентрации на месте действия. Кроме того, обнаружено, что таблетки данного изобретения, особенно если они содержат основный компонент, могут привести к образованию сильно пересыщенных растворов в кислотной среде, что дополнительно способствует быстрому всасыванию. Поэтому по сравнению с известными ибупрофеновыми рецептурами препарат настоящего изобретения обеспечивает более быстрое достижение эффективного содержания в крови и концентрации на месте действия, и за счет этого быстрее проявляется обезболивающее действие, а также быстрее достигаются максимальное содержание лекарства в крови и концентрации на месте действия. В результате многочисленных исследований ίη νίνο установлено, что максимальное содержание лекарства в крови достигается с традиционными ибупрофеновыми композициями лишь спустя примерно 1,5 ч после приема. В отличие от этого с таблетками данного изобретения без дезинтегрирующего агента максимальное содержание лекарства в крови достигается уже приблизительно через 35 мин. Поэтому таблетки данного изобретения обеспечивают исключительно быстрое лечение болей и снижается вероятность того, что пациент примет другую таблетку в результате слишком медленного наступления болеутоляющего действия.
Исключение смазочного вещества и дезинтегрирующего агента, а также уменьшение числа или полное исключение иных вспомогательных материалов из композиции таблетки данного изобретения позволяет значительно уменьшить ее массу и размеры. Поскольку количество дигидрата натрийибупрофена, эквивалентное 200 мг ибупрофена, составляет лишь 256 мг, различие в массе с нерастворимым ибупрофеном не слишком велико, тогда как по сравнению с растворимым лизинатом ибупрофена и с растворимым аргинатом ибупрофена достигается четкое уменьшение массы также и в отношении активных ингредиентов. В результате, таблетки данного изобретения быстро всасываются, а также обладают сравнительно малыми размерами.
Поскольку производство таблеток может быть выполнено известным способом на традиционных таблетирующих прессах, то можно поддерживать низкий процент содержания вспомогательных материалов, и при малой стоимости активного ингредиента по сравнению с лизинатом и аргинатом производство таблеток данного изобретения является особенно экономически привлекательным.
В контексте настоящего изобретения термин «основа таблетки» означает таблетку без сахарного или пленочного покрытия.
В контексте настоящего изобретения понятие «гидрат натрий-ибупрофена» включает натриевую соль рацемического ибупрофена, а также натриевые соли энантиомеров 8(+)-ибупрофена и К(-)ибупрофена и смеси этих энантиомеров. Предпочтительно используют 8(+)-гидрат натрий-ибупрофена и, в частности, гидрат рацемического натрий-ибупрофена. Целесообразно, чтобы содержание воды в гидрате находилось в пределах примерно от 8 до 16 мас.%, предпочтительно примерно от 11 до 16 мас.%, от массы гидрата; особо предпочтительным является содержание воды приблизительно от 12,5 до 15 мас.%, а более конкретно, примерно от 13 до 14 мас.%. Благодаря содержанию воды согласно изобретению гидрат существует преимущественно (или полностью) в форме дигидрата. Поскольку установлено, что снижение содержания моногидрата вряд ли оказывается неблагоприятным, способность к таблетированию уменьшается с увеличением доли моногидрата, что должно быть в некоторой степени компенсировано вспомогательными материалами.
В контексте настоящего изобретения содержание воды в гидрате натрий-ибупрофена определяется в каждом случае как потеря влаги в процессе высушивания при температуре 105°С, поскольку кристаллизационная вода полностью теряется при такой температуре.
В композициях таблетки данного изобретения целесообразно иметь содержание гидрата натрийибупрофена в пределах примерно от 50 до 100 мас.%, предпочтительно примерно от 60 до 100 мас.%, и особо предпочтительно примерно от 70 до 100 мас.%, от массы основы таблетки. Соответственно, доля вспомогательного материала в основе таблетки целесообразно составляет приблизительно от 50 до 0 мас.%, предпочтительно примерно от 40 до 0 мас.%, и особо предпочтительно примерно от 30 до 0 мас.%.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения основа таблетки может, по существу, целиком состоять из гидрата натрий-ибупрофена и практически не содержать вспомогательных материалов, то есть, основа может содержать предпочтительно менее чем 0,1 мас.% или, что особо предпочтительно, вспомогательные материалы полностью отсутствуют. В данном варианте осуществления изобретения содержание воды в гидрате натрий-ибупрофена должно предпочтительно находиться в пределах примерно от 11 до 16 мас.%, причем содержание воды примерно от 12,5 до 15 мас.%, и, в частности, примерно от 13 до 14 мас.%, считается особо предпочтительным. Кроме того, таблетки должны иметь твердость (измеренную на приборе для определения твердости 8сЫеишдет) предпочтительно по меньшей мере приблизительно 30 Н, особо предпочтительно по меньшей мере приблизительно 40 Н.
Тем не менее, вообще считается предпочтительным использование в основе таблетки малого количества вспомогательного материала по меньшей мере приблизительно 0,1 мас.%, который целесообразно
- 5 007914 существует в смеси с гидратом натрий-ибупрофена. Поэтому, в случае основ таблеток, содержащих вспомогательный материал, желательно, чтобы доля гидрата натрий-ибупрофена могла находиться в диапазоне примерно от 50 до 99,9 мас.%, предпочтительно приблизительно от 60 до 99,9 мас.%, и особо предпочтительно приблизительно от 70 до 99,9% от массы основы таблетки. Соответственно, желательно, чтобы доля вспомогательного материала в основе таблетки составляла приблизительно от 50 до 0,1 мас.%, предпочтительно приблизительно от 40 до 0,1 мас.%, и особо предпочтительно приблизительно от 30 до 0,1 мас.%.
В принципе, вспомогательный материал, который можно использовать в основе таблетки, может быть растворимым в воде, слабо растворимым в воде или нерастворимым материалом. Например, иногда желательно использовать в смеси для изготовления таблеток нерастворимое связующее вещество, такое как диоксид кремния. Но, как правило, предпочтительно использовать в основе таблетки преимущественно или исключительно растворимый в воде вспомогательный материал. В контексте настоящего изобретения термин «растворимый в воде» обозначает те материалы, которые растворяются в воде при температуре 25°С в концентрации по меньшей мере примерно 1 мас.%.
Доля вспомогательных материалов (которые предпочтительно могут быть растворимыми в воде) может предпочтительно составлять приблизительно от 7 до 40 мас.%, особенно предпочтительно примерно от 15 до 30 мас.%, и, в частности, примерно от 20 до 25 мас.% от массы основы таблетки. Поэтому доля активного ингредиента в основе таблетки может предпочтительно достигать величины в пределах примерно от 60 до 93 мас.%, особо предпочтительно примерно от 70 до 85 мас.%, и, в частности, примерно от 75 до 80 мас.%.
Предпочтительно подходящими в качестве компонента вспомогательного материала в основе таблетки являются наполнители и/или основные вспомогательные материалы. Кроме того, при желании основа таблетки может содержать небольшое количество поверхностно-активного вещества.
Предпочтительно подходящими основными вспомогательными материалами являются такие материалы, которые при концентрации 1 мас.%, в воде при температуре 25°С дают водный раствор или суспензию со значением рН по меньшей мере 7,5 единиц. Примерами предпочтительно подходящих основных вспомогательных материалов являются основные соли щелочных металлов, основные соли щелочно-земельных металлов и основные соли аммония, например, в форме карбонатов, гидрокарбонатов, фосфатов, гидрофосфатов, оксидов, гидроксидов, цитратов, тартратов, ацетатов или пропионатов, в частности, основные соли натрия, основные соли калия и основные соли аммония, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат аммония, тринатрий-цитрат, динатрий-тартрат, дикалий-тартрат, оксид магния, оксид кальция, гидроксид магния, гидроксид кальция, карбонат магния, карбонат кальция, дигидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия, тринатрий-фосфат, трикалий-фосфат, трикальций-фосфат, ацетат натрия, ацетат калия, пропионат натрия и так далее, основные аминокислоты, такие как лизин, аргинин и тому подобное. Как правило, предпочтительными являются растворимые в воде основные вспомогательные материалы, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, тринатрий-цитрат и тринатрий-фосфат. Особенно предпочтительным является использование таких веществ как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или смесь обоих этих веществ, в частности, гидрокарбоната натрия.
Основные вспомогательные материалы способствуют образованию слабоосновной микросреды на поверхности таблетки и тем самым, предположительно, противодействуют быстрому осаждению ибупрофена в желудке. Доля основных вспомогательных материалов (если присутствуют) в основе таблетки может предпочтительно составлять примерно от 5 до 30 мас.%, в частности, примерно от 6 до 25% от массы таблеточной основы. В типичном случае используют примерно от 8 до 20 мас.% основного вспомогательного материала, в частности примерно от 13 до 17 мас.%. Если основным вспомогательным материалом является гидрокарбонат, такой как гидрокарбонат натрия или калия, то его доля может предпочтительно составлять менее чем 1 молярный эквивалент, например, приблизительно от 0,2 до 0,8 молярного эквивалента, по отношению к гидрату натрий-ибупрофена.
В качестве наполнителя в основе таблетки, как правило, пригодными являются вспомогательные материалы, которые улучшают прессуемость. Однако предпочтительными являются, в основном, нейтрально-слабокислотные наполнители, улучшающие прессуемость, предпочтительно те, которые не обладают буферным эффектом. В контексте настоящего изобретения термин «нейтрально-слабокислотные наполнители» включает, в частности, наполнители, которые при концентрации 1 мас.% в воде при температуре 25°С дают водный раствор или суспензию со значением рН между 4 и 7,5. Предпочтительно используются наполнители, растворимые в воде. Примерами предпочтительно пригодных наполнителей являются сахара, такие как сахароза, глюкоза, фруктоза и лактоза, гексозы, такие как маннит, ксилит, мальтит, сорбит, гидролизованный или ферментативно расщепленный крахмал, такой как мальтодекстрин, циклодекстрины, такие как бета- и гамма-циклодекстрин, несшитый (растворимый в воде) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов и аммониевые соли органических или неорганических кислот, в частности, соли натрия, калия, магния и кальция, такие как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, сульфат натрия, сульфат калия, сульфат магния, тримагний-дицитрат, трикальций-дицитрат, лак
- 6 007914 тат кальция, глюконат кальция, гидрофосфат кальция и т.п. Особенно предпочтительными наполнителями являются гексозы, такие как сорбит и маннит, несшитый поливинилпирролидон, мальтодекстрин, и хлорид натрия, в частности, растворимый в воде несшитый поливинилпирролидон, который, повидимому, также пригоден для замедления осаждения ибупрофена в желудке. В качестве растворимых в воде несшитых поливинилпирролидонов подходящими являются, например, Ρονίάοηοδ К25-К90 (фирма ВАЗЕ. Германия), такие как Ρονίάοηο К25 и Ρονίάοηοδ К29-32.
Доля наполнителя в основе таблетки (если присутствует) может предпочтительно составлять примерно от 1 до 25 мас.%, в частности примерно от 3 до 20 мас.%, а в типичном случае примерно от 5 до 15 мас.%, от основы таблетки.
Композиция таблетки данного изобретения может содержать наполнители или основные вспомогательные материалы либо оба этих компонента. В случае, если основа таблетки содержит и наполнитель, и основный вспомогательный материал, то оптимальное количество этих материалов иногда может быть несколько меньше, чем вышеуказанные количества. К тому же, целесообразно, чтобы суммарное количество наполнителя с основными вспомогательными материалами составляло по большей мере приблизительно 50 мас.%, предпочтительно по большей мере приблизительно 40 мас.%, а особо предпочтительно по большей мере приблизительно 30 мас.%, от таблеточной основы.
В соответствии с особо предпочтительным вариантом композиция таблетки данного изобретения содержит в качестве компонента вспомогательного материала гидрокарбонат натрия и/или гидрокарбонат калия и несшитый поливинилпирролидон. Предпочтительно эта композиция может содержать в расчете на массу основы таблетки приблизительно от 5 до 15 мас.%, в частности, приблизительно от 5 до 10 мас.%, несшитого поливинилпирролидона и приблизительно от 7 до 20 мас.%, в частности, приблизительно от 12 до 18 мас.% гидрокарбоната натрия и/или гидрокарбоната калия. Предпочтительно основа таблетки не содержит никаких вспомогательных материалов, т. е. основа таблетки может предпочтительно состоять из гидрата натрий-ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона и гидрокарбоната натрия и/или гидрокарбоната калия. При желании смесь для таблеток может также содержать поверхностноактивное вещество, такое как додецилсульфат натрия, в качестве вспомогательного материала. Однако доля поверхностно-активного вещества (если присутствует), в общем, не превышает приблизительно 2 мас.%, и может в типичном случае составлять приблизительно от 0,1 до 2 мас.%, например, приблизительно 1 мас.%, от основы таблетки. Однако добавление поверхностно-активного вещества, как правило, не требуется, и поэтому основа таблетки данного изобретения предпочтительно может не содержать поверхностно-активное вещество. Следовательно, компонент вспомогательного материала может предпочтительно состоять из основного вспомогательного материала и/или наполнителя типа от нейтрального до слабокислотного, который улучшает прессуемость, т.е. основа таблетки предпочтительно состоит из гидрата натрий-ибупрофена и основного вспомогательного материала и/или нейтрального слабокислотного наполнителя, который улучшает прессуемость.
Если содержание воды в гидрате натрий-ибупрофена составляет менее 11 мас.%, то есть лежит в интервале между 8 и 11 мас.%, то обычно рекомендуется использовать относительно высокую долю вспомогательного материала для того, чтобы противодействовать ухудшению свойств гидрата натрийибупрофена. Следовательно, в таком случае предпочтительной становится, как правило, доля вспомогательного материала, в частности, наполнителя и/или основного вспомогательного материала, приблизительно от 30 до 50 мас.%, в расчете на массу основы таблетки.
Таблетки данного изобретения могут содержать активный ингредиент - гидрат натрий-ибупрофена в стандартных дозировках, причем высокие дозы также возможны благодаря малому процентному содержанию вспомогательного материала. Поэтому таблетки данного изобретения могут содержать, например, приблизительно от 128 до 1024 мг гидрата натрий-ибупрофена (что соответствует количествам от 100 мг до 800 мг ибупрофена), при этом предпочтительными, как правило, являются дозировки в интервале приблизительно от 256 до 768 мг, в частности, приблизительно от 256 до 512 мг.
Таблетки, изготовленные в соответствии с данным изобретением, предпочтительно могут быть покрыты слоем сахара или пленочным покрытием, для чего в принципе подходящими считаются все традиционные материалы, предназначенные для сахарного или пленочного покрытия. Толщина покрытия не является критическим фактором; тем не менее, как правило, доля покрытия относительно массы основы таблетки составляет лишь приблизительно от 1 до 10 мас.%, предпочтительно приблизительно от 3 до 6 мас.%.
Таблетки данного изобретения можно производить путем прессования гидрата натрий-ибупрофена, необязательно в смеси со вспомогательным материалом, с получением основы таблеток и, при желании, нанесения покрытия в виде сахара или пленки на эту основу. Таблетирование можно выполнять на традиционных таблетирующих прессах, по сути, известным способом. Аналогичным образом сахарное или пленочное покрытие можно наносить известными традиционными способами. Тем не менее, в процессе производства таблеток следует внимательно следить за тем, чтобы содержание воды в гидрате натрийибупрофена находилось в указанных выше пределах.
В общем, предпочтительно, чтобы перед таблетированием гидрат натрий-ибупрофена подвергали гранулированию в сухом виде, необязательно вместе со вспомогательным материалом или частью этого вспомогательного материала. Если гидрат натрий-ибупрофена имеет насыпной объем более чем 0,35
- 7 007914 мл/г, то можно, при желании, обойтись без гранулирования. Для определения насыпного объема аккуратно и медленно, без сотрясений, наполняют 250-миллилитровый мерный сосуд точно взвешенным количеством вещества. И, наконец, засыпанное вещество выравнивают по уровню, если необходимо, с помощью волосяной щетки, для того чтобы подровнять поверхность вещества в сосуде, и считывают объем. Насыпной объем есть отношение считанного объема к массе внесенного вещества.
Если используются вспомогательные материалы, в частности, наполнитель и/или основный вспомогательный материал, они могут примешиваться до гранулирования или просто примешиваться в окончательную смесь непосредственно до таблетирования, или часть вспомогательных материалов может быть использована при гранулировании, а остальную часть добавляют в окончательную смесь. Однако если таблетка содержит наполнитель, а также основный вспомогательный материал, обычно является предпочтительным добавление наполнителя уже при гранулировании, а основный вспомогательный материал добавляют только в окончательную смесь.
Кроме того, это изобретение относится к способу достижения ускоренного начала болеутоляющего действия, который включает получение таблеток этого изобретения и их введение пациенту, страдающему от боли.
Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими ниже примерами. В этих примерах термин КоШбоп СЬ (фирма НоезсЫ, Германия) означает нерастворимый в воде, сшитый поливинилпирролидон; Роу1боие К25-К90 (ВАЗЕ, Германия) означает растворимый в воде, несшитый поливинилпирролидон; диметикон (Уаскег, Германия) представляет собой силиконовое масло; Нургоше11озе 2910, 6 и 15 мПа-с (8Ыи Е15и, Япония) представляет собой растворимую в воде гидроксипропилметилцеллюлозу; Мадгодо1 4000 и Мадгодо1 6000 (Ноесйз!, Германия) представляет собой сильно заполимеризованный, воскообразный и растворимый в воде полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой, равной 40006000, соответственно; диоксид титана (8сйете17егйа11е, Швейцария) представляет собой нерастворимый в воде белый пигмент.
Пример 1.
a) Дигидрат натрий-ибупрофена (256,25 кг) равномерно перемешивали в традиционном смесителе с 25,0 кг Роу1боие К25 в течение 10 мин. Эту смесь прессовали на валковом прессе, и прессованный материал измельчали на сите с размером отверстий 1,0 мм. Порции с размером гранул меньше 0,25 мм снова прессовали и измельчали.
Гидрокарбонат натрия (49,75 кг), просеянный через сито с размером отверстий 0,71 мм, смешивали в традиционном смесителе с прессованным материалом в течение 10 мин. Полученную окончательную смесь прессовали на ротационном прессе с 16 пресс-формами со средней производительностью 50000 таблеток в час. Полученные овальные, двояковыпуклые таблетки имели массу 331 мг, длину 11,7 мм, ширину 7,7 мм и высоту 4,6 мм.
Для определения прочности таблеток измеряли усилие, необходимое для разрушения таблетки между моторизованными «щеками» прибора для определения твердости (ЗсЫеишдег). Средняя величина прочности (по данным 10 измерений) составляет 78 Н.
Время дезинтеграции таблеток измеряли, используя метод дезинтеграции, описанный в справочнике Еигореап Рйагшасорое1а, 4-е издание, гл. 2.9.1, стр. 191, используя воду (рН около 7) в качестве среды для дезинтеграции. Средняя величина времени дезинтеграции таблеток (среднее из 6 измерений) составляла 5,2 мин.
b) Полученные таблетки (331 кг) загружали в устройство для нанесения покрытий - С1аб Соа1ег - и распыляли на них раствор 3,5 кг Нургоше11озе 2910, 0,75 кг моногидрата лактозы и 0,75 кг Мадгодо1 6000 в 10 кг воды и 40 кг этилового спирта (96%) при температуре продукта от 35 до 42°С и затем выделяли. В таких же условиях на выделенную основу таблеток с пленкой распыляли суспензию 2,8 кг Нургоше11озе 2910, 3,6 кг моногидрата лактозы, 1,0 кг Мадгодо1 4000 и 2,6 кг диоксида титана в 56 кг воды и 24 кг этилового спирта (96%). Высушенные таблетки с пленкой обрабатывали полирующим раствором 2 кг Мадгодо1 6000 в 17 кг воды. Окончательная масса таблеток с пленкой составляла 348 мг.
Пример 2.
Как описано в примере 1, получали 331 кг окончательной смеси для таблетирования. Таким же образом, как в примере 1, эту смесь прессовали, для того чтобы получить продолговатые, двояковыпуклые таблетки с зарубкой для разламывания с одной стороны, и полученные таблетки превращали в таблетки с пленкой, как описано в примере 1. Основа таблетки имела массу 662 мг, длину 17,3 мм, ширину 8,3 мм, высоту 5,0 мм и содержание дигидрата натрий-ибупрофена 513 мг (соответствует 400 мг ибупрофенакислоты); средняя величина прочности составляла 98 Н и средняя величина времени дезинтеграции равнялась 5,7 мин. Окончательная масса таблетки с пленкой составляла 696 мг.
Примеры 3-50.
а) Приведенные в табл. 1 композиции таблеток получали таким же образом, как в примере 1а.
Для получения гранулята гидрат натрий-ибупрофена смешивали с наполнителями, используемыми при сухом гранулировании (вспомогательные материалы А, если они имеются) в традиционном смесителе в течение 10 мин; полученную смесь или, в зависимости от обстоятельств, гидрат натрий-ибупрофена, применяемый без вспомогательных материалов, прессовали на валковом прессе. Спрессованный матери
- 8 007914 ал измельчали на сите с размером отверстий 1,0 мм, причем порции с размером гранул менее 0,25 мм прессовали еще раз и измельчали. В примере 41 использовали гидрат натрий-ибупрофена со средним размеров частиц 0,1-0,2 мм и насыпной плотностью более 0,35 г/мл, и полученную смесь гидрата натрийибупрофена с мальтодекстрином не прессовали, а непосредственно использовали при таблетировании. В примерах 28-30 получали гранулят с размером гранул 0,25-1,25 мм (пример 28), 0-0,25 мм (пример 29) или 0-1,25 мм (пример 30), который использовали при таблетировании. В каждом случае определяли содержание воды в используемом гидрате натрий-ибупрофена как потери при высушивании при температуре 105°С.
Полученный гранулят (с размером гранул в диапазоне от 0,25 до 1,0 мм, если не указано другое) смешивали в традиционном смесителе со вспомогательными материалами (вспомогательные материалы В, если они имеются) в течение 10 мин. Полученную окончательную смесь (или собственно гранулят, если вспомогательный материал В не использовали) прессовали на ротационном прессе с 16 прессформами со средней производительностью 40000-60000 таблеток в час. Полученные на этом оборудовании для прессования овальные, двояковыпуклые таблетки имели массу 300-350 мг, длину 11,7 мм, ширину 7,7 мм и высоту приблизительно 4,6 мм.
В табл. 1 приведены данные о содержании воды в использованном гидрате натрий-ибупрофена, доле гидрата натрий-ибупрофена в композиции таблетки, а также использованные вспомогательные материалы А и В и их доли в композиции таблетки.
Таблица 1
| Пример | Вода, % масс. | а) | Гидрат Иа-ибупрофена, % масс. | Вспомогательный материал А, % масс | Ь) | Вспомогательный материал В, % масс.с) | Прочность таблетки,Н | Время дезинтеграции, мин | |
| 3 | 13,3% | 100% | - | - | 48 | 4,8 | |||
| 4 | 14,2% | 100% | - | - | 53 | 5,6 | |||
| 5 | 12,2% | 100% | - | - | 42 | 4,9 | |||
| 6 | 10,5% | 100% | - | - | 38 | 4,6 | |||
| 7 | 11,2% | 98,5% | 1,5% Стеарат М§ | 32 | 16,5 | ||||
| 8 | 13,2% | 99,5% | - | 0,5% Стеарат М§ | 38 | 12,4 | |||
| 9 | 13,2% | 89,5% | - | 10,5% ЫаНСОз | 58 | 5,8 | |||
| 10 | 13,2% | 91,2% | 8,9% Ρονΐάοηε К25 | - | 64 | 7,8 | |||
| 11 | 14,1% | 91,2% | 8,9% Ρονΐάοηε К25 | - | 73 | 8,4 | |||
| 12 | 13,2% | 83,7% | 16,3% Ρονΐάοηε Κ25 | - | 89 | 9,6 | |||
| 13 | 13,3% | 83,4% | 7,5% Ρονΐάοηε Κ25 | 9,1%КаНС03 | 68 | 4,0 | |||
| 14 | 13,3% | 83,4% | 7,5% Ρονΐάοηε Κ25 | 9,1%КНС03 | 64 | 3,8 | |||
| 15 | 13,3% | 77,4% | 7,5% Ρονΐάοηε Κ25 | 15,1% Иа3-цитрат | 69 | 5,8 | |||
| 16 | 13,3% | 77,4% | 17,5% Ρονΐάοηε Κ25 | 5,1%Яа3Р04 | 72 | 6,2 | |||
| 17 | 13,3% | 77,4% | 7,5% Ρονΐάοηε Κ25 | 15,1%Яа2С03 | 66 | 6,8 | |||
| 18 | 13,3% | 77,4% | 7,5% Ρονΐάοηε Κ25 | 7,5% ИаНСОз, 7,6% | КНСОз | 64 | 5,8 | |||
| 19 | 13,3% | 76,6% | 7,5% Ρονΐάοηε К25 1,0% Иа додецилсульфат | 14,9%Ν3Η003 | 68 | 5,4 | |||
| 20 | 12,7% | 77,3% | 7,6% Ρονΐάοηε К25 | 15,1%ПаНСО3 | 75 | 5,8 | |||
| 21 | 13,3% | 83,7% | 16,3% мальтодекстрин | - | 62 | 5,4 | |||
| 22 | 13,3% | 82,4% | 8,0% мальто декстрин | 9,6% ИаНСОз | 66 | 5,9 | |||
| 23 | 13,3% | 77,3% | 7,6% мальтодекстрин | 15,1%МаНСО3 | 78 | 5,4 | |||
| 24 | 13,3% | 67,0% | 4,0% Ρονΐάοηε К25 | 10,5% микрокрист, целлюлоза, 15,8% ЯаНСОз, 2,7% тальк | 53 | 8,8 | |||
| 25 | 13,3% | 64,0% | 4,0% Ρονΐάοηε К25 | 10,5% микрокрист, целлюлоза, 15,8% ИаНСОз, 2,7% тальк, 3,0% Κοίΐΐάοη СЬ | 58 | 8,7 | |||
| 26 | 13,3% | 72,0% | 28,0% ИаНСОз | - | 82 | 6,9 | |||
| 27 | 13,3% | 77,4% | 7,5% Ρονΐάοηε К25, 15,1%ΝηΗΟΟ3 | 69 | 5,1 | ||||
| 28 | 12,7% | 82,3% | 8,0% Ρονΐάοηε Κ25 | 9,7% ИаНСОз | 67 | 3,2 | |||
| 29 | 12,7% | 82,3% | 8,0% Ρονΐάοηε Κ25 е) | 9,7% МаНСОз | 83 | 3,4 | |||
| 30 | 12,7% | 82,3% | 8 | ,0% Ρονΐάοηε Κ25 | 9,7% ИаНСОз, | 70 | 4,0 |
- 9 007914
| 31 | 13,7% | 89,5% | 10,5% ХаНСОз | - | 61 | 4,7 |
| 32 | 12,7% | 82,3% | 8,0% сорбит | 9,7% ХаНСОз | 71 | 4,0 |
| 33 | 12,7% | 89,5% | 10,5% сорбит | - | 60 | 4,5 |
| 34 | 12,7% | 76,3% | 14,8% Ρονΐάοηε К25 | 8,9% ХаНСОз | 89 | 5,2 |
| 35 | 12,7% | 76,3% | 14,8% сорбит | 8,9% ХаНСОз | 75 | 2,8 |
| 36 | 12,7% | 76,3% | 14,8% сорбит | 8,9%Ха2СО3 | 72 | 2,0 |
| 37 | 11,2% | 85,1% | 8,3% сорбит | 6,6% ХаНСОз | 68 | 4,3 |
| 38 | 6,0% | 85,1% | 8,3% сорбит | 6,6% ХаНСОз | 50 | 4,7 |
| 39 | 6,0% | 80,8% | 8,5% мальтодекстрин | 10,2% ХаНСОз, 0,5% Стеарат Мд | 60 | 7,8 |
| 40 | 0,5% | 75,0% | 8,3% Ρονΐάοηε К25 | 16,7% ХаНСОз | 43 | 4,2 |
| 41 | 12,7% | 82,4% | 8,0% мальто декстрин 8) | 9,6% ХаНСОз | 71 | 3,2 |
| 42 | 12,7% | 74,7% | 7,4% Ρονΐάοηε К25 | 14,9% ХаНСОз, 3,0% 8ΐΟ2 | 89 | 9,5 |
| 43 | 12,7% | 74,7% | 7,4% Ρονΐάοηε К25 | 14,9% ХаНСОЗ, 3,0% тальк | 86 | 8,8 |
| 44 | 13,1% | 75,1% | 7,3% Ρονΐάοηε К25 | 8,8% ХаНСОз, 8,8% ХаС1 | 72 | 4,4 |
| 45 | 13,3% | 75,1% | 7,3% Ρονΐάοηε Κ25 | 8,8% ХаНСОз, 8,8% маннит | 76 | 4,3 |
| 46 | 12,7% | 77,3% | 7,6% Ρονΐάοηε Κ25 | 14,8% ХаНСОз, 0,3% диметикон | 64 | 9,2 |
| 47 | 12,7% | 53,0% | 20,0% Ρονΐάοηε Κ25, 5,0% маннит | 22,0% ХаНСОз | 115 | 7,2 |
| 48 | 12,7% | 53,0% | 20,0% Ρονΐάοηε Κ25, 5,0% маннит, 22,0% ХаНСОЗ | 105 | 7,8 | |
| 49 | 13,2% | 70,0% | 15,0% ХаС1,15,0% ХаНСОз | 88 | 6,2 | |
| 50 | 12,9% | 79,7% | 3,9% Ρονΐάοηε Κ25, 3,9% мальтодекстрин | 12,5% ХаНСОз | 65 | 4,2 |
а) содержание воды в гидрате натрий-ибупрофена измерено как потери при высушивании при 105°С,
b) вспомогательный материал(ы) в грануляте,
c) вспомогательный материал(ы) таблетирования,
б) размер гранул гранулята в диапазоне от 0,25 до 1,25 мм, е) размер гранул гранулята в диапазоне от 0 до 0,25 мм, ί) размер гранул гранулята в диапазоне от 0 до 1,25 мм, д) без прессования.
Для определения прочности таблеток на раздавливание измеряли усилие, необходимое для разрушения таблеток между моторизованными щеками прибора для определения твердости (8сЫеишдег). В каждом случае величины, приведенные в табл. 1, представляют собой среднее из 10 измерений.
Время дезинтеграции таблеток измеряли, используя метод дезинтеграции, описанный в справочнике Еигореап РЕагшасорое1а, 4-е издание, гл. 2.9.1, стр. 191, используя воду (рН около 7) в качестве среды для дезинтегрирования. В каждом случае величины времени дезинтегрирования, приведенные в табл. 1, представляют собой среднее из 6 измерений.
Оказалось, что композиция, согласно примеру 40, является очень липкой для оборудования таблетирования и обладает сильной тенденцией к закупориванию. Тенденция к закупориванию также наблюдалась в примерах 7 и 39 и, кроме того, иногда также в примерах 6, 37 и 38. Кроме того, в примерах 6, 38 и 39 получались составы, которые застревали в инструментальных средствах таблетирования, и композиция в примере 7 иногда являлась липкой, хотя оба эффекта выражены менее отчетливо, чем в примере 40. Композиции согласно примерам 42 и 43 являлись липкими (без тенденции к закупориванию), что также иногда наблюдается для композиций по примерам 5, 24, 25 и 46. Композиции по примерам 3 и 21 являлись только слегка липкими и не обладали тенденцией к закупориванию. Таблетки согласно примерам 9-20, 22, 23, 26-36, 41, 44, 45 и 47-50 обладали хорошими или очень хорошими свойствами (прочность, время дезинтеграции, хрупкость, внешний вид поверхности таблеток), в частности, при изготовлении в соответствии с примерами 12, 15-20, 22, 23, 29, 34, 47 и 48 получаются практически совершенные таблетки. Поверхности таблеток являлись совершенно гладкими, почти не содержали пор и были очень хорошо приспособлены для покрытия пленкой.
Влияние, собственно, содержания воды конкретно продемонстрировано в примерах 3-6, в которых прессовался чистый активный ингредиент. Были получены таблетки от хороших до приемлемых, если содержание воды составляло по меньшей мере 11 мас.%. Если содержание воды становится меньше этой
- 10 007914 величины, то таблетки все более прилипают к оборудованию прессования, причем таблетки обладают только низкой прочностью на раздавливание и для них наблюдается тенденции к закупориванию. Прилипание на пресс-формах нельзя устранить за счет добавления весьма эффективного средства от прилипания - стеарата магния; скорее за счет этого добавления резко снижается прочность таблеток и значительно возрастает время дезинтеграции - более 10 мин, как показано в примерах 7 и 8. Кроме того, отрицательное влияние недостаточного содержания воды можно лишь частично компенсировать за счет добавления наполнителей и основных вспомогательных материалов, таких как показаны в примерах 38-40.
Как видно из примеров 24 и 25, для композиций таблеток, которые дополнительно содержат микрокристаллическую целлюлозу, тальк и, если можно использовать, дезинтегрирующий материал - КоШйоп СБ, получаются худшие результаты по сравнению с примерами без этих добавок. Прочность таблеток не улучшается за счет введения этих добавок, и время дезинтеграции составляет приблизительно 9 мин.
Как подтверждают оставшиеся примеры, таблетки с достаточной механической прочностью, временем дезинтегрирования меньше, чем 10 мин, в основном, приблизительно между 2 и 7 мин и твердостью таблеток в зависимости от количества использованных вспомогательных материалов, составляющей приблизительно между 50 и 120 Н, получаются за счет использования достаточного содержания воды и использования одного или нескольких наполнителей и/или основных вспомогательных материалов.
Ь) Таким же образом, как в примере 1Ь, на таблетки, полученные в примерах 4, 11, 13, 19-23, 30, 45, 47, 48 и 50, наносили пленочное покрытие. Окончательная масса таблеток с пленкой составляла приблизительно 317-367 мг. Кроме того, были успешно получены пленочные покрытия, которые содержат в качестве пленкообразующих веществ караген, поливиниловый спирт и гидроксипропилметилцеллюлозу, а также обычные пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль, триэтилцитрат и триацетин.
Биоаккумулирование таблеток с пленкой, полученных в соответствии с примерами 19 и 22 (в последующем обозначаются как примеры 19Ь и 22Ь), испытано на 15 субъектах, при этом таблетки Нурофен (фирма Βοοΐδ), содержащие 200 мг ибупрофена, используются в качестве стандартной композиции. Каждому субъекту давали по 2 таблетки с пленкой или драже. Результаты исследования биоаккумулирования обобщены в табл. 2.
Таблица 2
| Пример 19Ь | Пример 22Ь | Нурофен | |
| Смакс0 (МКГ/МЛ) | 46,4 ± 8,8 | 47,6 ± 8,7 | 36,8 ± 9,4 |
| Аисо-оо2) (нг * ч/мл) | 135,6 ±23,5 | 127,5 ± 25,5 | 130,7 ±26,9 |
| ^макс3) (Ч) | 0,67 ± 0,4 | 0,62 ± 0,3 | 1,4 ± 1,1 |
1) Максимальная концентрация ибупрофена.
2) Площадь под кривой за время от 0 до да.
3) Время достижения максимальной концентрации.
Так как ибупрофен и соли ибупрофена всасываются по всему кишечному тракту, неудивительно, что все три препарата обладают приблизительно одинаковой способностью биоаккумулирования. С другой стороны, из значений Смакс. очевидно, что композиции этого изобретения обеспечивают более высокое максимальное содержание ибупрофена в крови. Особенно примечательным является большое различие значений времени, необходимого для достижения максимального содержания ибупрофена в крови, 1макс.. Ясно, что композиции этого изобретения превосходят стандартный образец. Наблюдается существенно более быстрое увеличение содержания ибупрофена в крови, причем максимум достигается раньше приблизительно на 45 мин. Для болеутоляющего лекарственного средства это имеет очень большое значение. В случае, когда максимальное содержание лекарства в крови достигается слишком поздно, пациент может попытаться принять еще одну таблетку, так как ослабление боли наступает слишком поздно.
Пример 51 (тест на растворение).
Высвобождение активного ингредиента из таблеток, полученных в примерах 3-50, и из таблеток с пленкой испытывали, используя метод, описанный в книге Еигореап РЪагшасорое1а, 4-е издание, глава 2.9.3, стр. 194, (лопастное оборудование) в следующих трех средах:
1000 мл 0,1 М соляной кислоты (искусственный желудочный сок, рН 1,2);
1000 мл буфера Мс11уат (рН 3,5), полученного из 702 мл 0,1М водного раствора лимонной кислоты и 298 мл 0,2М водного раствора Ха2НРО4;
1000 мл буфера Фармакопеи США (ϋ8Ρ) (рН 7,2), полученного из 50 мл 0,2М водного раствора КН2РО4 и 34,7 мл 0,2М водного раствора ХаОН, с добавлением воды до 1000 мл.
Для иллюстрации на фиг. 2-5 приведены кривые профиля растворения для некоторых композиций, которые измеряли лопастным методом в 0,1М соляной кислоте при скорости перемешивания 50 об./мин, для таблеток без покрытия (основа таблеток) в соответствии с примерами 13, 14, 21, 22 и 33 (в последующем и на фиг. 2 называются как примеры 13а, 14а, 21а, 22а, и 33а соответственно) и таблеток с плен
- 11 007914 кой в соответствии с примером 50 (в последующем и на фиг. 2 обозначается как пример 50Ь). На фиг. 3-5 показаны профили растворения, которые измеряли лопастным методом в указанных выше средах, для таблеток с пленкой в соответствии с примерами 19, 20 и 22 (в последующем и на фиг. 3-5 называются как примеры 19Ь, 20Ь и 22Ь соответственно) и для сравнения соответствующие профили растворения препарата Долормин (фирма \Уос1ш РНагша. Германия), имеющегося на рынке, таблеток с пленкой, содержащих 342 мг лизината ибупрофена, и препарата Нурофен (фирма Воо18, Великобритания), драже, покрытые сахаром, содержащие 200 мг ибупрофена в виде кислоты. На фиг. 3 показаны профили растворения в 0,1М соляной кислоте при скорости перемешивания 100 об./мин, на фиг. 4 показаны профили растворения в буфере Мс11уат при скорости перемешивания 100 об./мин и на фиг. 5 показаны профили растворения в буфере И8Р при скорости перемешивания 50 об./мин.
Ибупрофен представляет собой органическую кислоту, растворимость которой сильно зависит от рН. В диапазоне значений рН от 1 до 5 растворимость ибупрофена значительно ниже 0,1 г/л. Только при рН выше 6 растворимость значительно возрастает вследствие образования соли и достигает значения приблизительно 20 г/л при рН 7. Если измерения вне организма проводятся при рН 7,2, то неудивительно, что для таблетки Нурофен, которая содержит ибупрофен в виде кислоты, вероятно, будет наблюдаться быстрое высвобождение активного ингредиента. Однако даже при рН 7,2 активный ингредиент из таблеток с пленкой этого изобретения выделяется быстрее, чем лизинат ибупрофена из таблеток с пленкой препарата Долормин, и особенно по сравнению с высвобождением ибупрофена из таблеток с пленкой препарата Нурофен. Однако это различие при рН 7,2 не может объяснить, почему максимальное содержание лекарства в крови с композициями этого изобретения достигается приблизительно на 45 мин быстрее, чем для препарата Нурофен.
Однако существенно более быстрое увеличение содержания лекарства в крови, достигнутое согласно изобретению, можно объяснить характеристиками растворения в кислотном диапазоне значений рН (фиг. 2-4). Вследствие плохой растворимости ибупрофена при значениях рН ниже 5 и ограниченного объема растворяющей среды в этих экспериментах активный ингредиент растворялся не полностью. Для препаратов Долормин и Нурофен наблюдалось сравнительно медленное, постепенное растворение, такое как продемонстрировано на фиг. 3 и 4. Напротив, для композиций этого изобретения наблюдались значительно лучшие характеристики растворения, причем таблетки с пленкой в соответствии с примерами 20Ь и 22Ь обладали тенденцией к образованию сильно пересыщенных растворов, особенно при значении рН 1,2 (причем без изменения рН растворяющей среды). Спад на кривых приблизительно спустя 10-20 мин является следствием постепенной кристаллизации ибупрофена, посредством чего пересыщение постепенно уменьшается. Предполагается, что явление пересыщения также играет важную роль в наблюдаемом отличном всасывании ίη νίνο и что пересыщенные растворы могут обладать еще более значительной стабильностью, чем в условиях ίη νίίτο, из-за сложного состава желудочного сока и кишечного сока.
Claims (34)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Нешипучая таблетка для перорального применения натрий-ибупрофена, включающая основу таблетки и, при желании, сахарное или пленочное покрытие на этой основе таблетки, в которой основа таблетки состоит на 50-100 мас.% из гидрата натрий-ибупрофена, который представляет собой натриевую соль рацемического ибупрофена, натриевые соли энантиомеров 8(+)-ибупрофена и К(-)-ибупрофена и/или их смесь, и на 50-0 мас.% из компонента вспомогательного материала, включающего основные вспомогательные материалы, улучшающие прессуемость наполнители и/или поверхностно-активные вещества, в расчете на массу основы таблетки и не содержит ни смазочного вещества, ни дезинтегрирующего агента, причем гидрат натрий-ибупрофена имеет содержание воды в пределах от 8 до 16 мас.% от массы гидрата.
- 2. Таблетка по п.1, в которой содержание воды в гидрате натрий-ибупрофена находится в пределах от 11 до 16 мас.% от массы гидрата.
- 3. Таблетка по п.1 или 2, в которой содержание воды в гидрате натрий-ибупрофена находится в пределах от 12,5 до 15 мас.% от массы гидрата.
- 4. Таблетка по любому из пп.1-3, в которой гидрат натрий-ибупрофена присутствует в количестве от 50 до 99,9 мас.% в расчете на массу основы таблетки.
- 5. Таблетка по любому из пп.1-4, в которой гидрат натрий-ибупрофена присутствует в количестве по меньшей мере 60 мас.% в расчете на массу основы таблетки.
- 6. Таблетка по любому из пп.1-5, в которой гидрат натрий-ибупрофена присутствует в количестве от 60 до 93 мас.% в расчете на массу основы таблетки,
- 7. Таблетка по любому из пп.1-6, в которой гидрат натрий-ибупрофена присутствует в количестве по меньшей мере 70 мас.% в расчете на массу основы таблетки.
- 8. Таблетка по любому из пп.1-7, в которой гидрат натрий-ибупрофена присутствует в количестве от 70 до 85 мас.% в расчете на массу основы таблетки.
- 9. Таблетка по любому из пп.1-8, в которой компонент вспомогательного материала включает один или несколько основных вспомогательных материалов.- 12 007914
- 10. Таблетка по любому из пп.1-9, в которой компонент вспомогательного материала включает один или несколько растворимых в воде основных вспомогательных материалов.
- 11. Таблетка по любому из пп.1-10, в которой компонент вспомогательного материала включает один или несколько основных вспомогательных материалов, выбранных из основных солей щелочных металлов, основных солей щелочно-земельных металлов, основных солей аммония и основных аминокислот.
- 12. Таблетка по любому из пп.1-11, в которой компонент вспомогательного материала включает один или несколько основных вспомогательных материалов, выбранных из гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната натрия, карбоната калия, тринатрий-цитрата и тринатрий-фосфата.
- 13. Таблетка по любому из пп.1-12, в которой компонент вспомогательного материала включает по меньшей мере один основный вспомогательный материал, выбранный из гидрокарбоната натрия и гидрокарбоната калия.
- 14. Таблетка по любому из пп.9-13, в которой доля основного вспомогательного материала составляет от 5 до 30 мас.% в расчете на массу основы таблетки.
- 15. Таблетка по любому из пп.9-14, в которой доля основного вспомогательного материала составляет от 6 до 25 мас.% в расчете на массу основы таблетки,
- 16. Таблетка по любому из пп.1-15, в которой компонент вспомогательного материала включает один или несколько нейтральных слабокислотных наполнителей, которые улучшают прессуемость.
- 17. Таблетка по любому из пп.1-16, в которой компонент вспомогательного материала включает один или несколько растворимых в воде нейтральных слабокислотных наполнителей, которые улучшают прессуемость.
- 18. Таблетка по любому из пп.1-17, в которой компонент вспомогательного материала включает один или несколько наполнителей, выбранных из сахаров, гексоз, гидролизованных или ферментативно расщепленных крахмалов, циклодекстринов, несшитого поливинилпирролидона, нейтральных слабокислотных солей щелочного металла, нейтральных слабокислотных солей щелочно-земельного металла и нейтральных слабокислотных солей аммония.
- 19. Таблетка по любому из пп.1-18, в которой компонент вспомогательного материала включает один или несколько наполнителей, выбранных из гексоз, несшитого поливинилпирролидона, мальтодекетрина и хлорида натрия.
- 20. Таблетка по любому из пп.1-19, в которой компонент вспомогательного материала включает несшитый поливинилпирролидон в качестве наполнителя.
- 21. Таблетка по любому из пп.16-20, в которой доля наполнителя составляет от 1 до 25 мас.% в расчете на массу основы таблетки.
- 22. Таблетка по любому из пп. 16-21, в которой доля наполнителя составляет от 3 до 20 мас.% в расчете на массу основы таблетки.
- 23. Таблетка по любому из пп.1-22, в которой компонент вспомогательного материала включает один или несколько основных вспомогательных материалов и один или несколько нейтральных слабокислотных наполнителей, которые улучшают прессуемость.
- 24. Таблетка по любому из пп.1-23, в которой компонент вспомогательного материала включает по меньшей мере один основный вспомогательный материал, выбранный из гидрокарбоната натрия и гидрокарбоната калия и несшитого поливинилпирролидона в качестве наполнителя.
- 25. Таблетка по любому из пп.1-24, в которой компонент вспомогательного материала включает в расчете на массу основы таблетки от 5 до 15 мас.% основного вспомогательного материала, выбранного из гидрокарбоната натрия и гидрокарбоната калия, и от 7 до 20 мас.% несшитого поливинилпирролидона в качестве наполнителя.
- 26. Таблетка по любому из пп.1-25, в которой компонент вспомогательного материала состоит из основного вспомогательного материала и/или нейтрального - слабокислотного наполнителя, который улучшает прессуемость.
- 27. Таблетка по п.1 или 2, в которой основа таблетки состоит из гидрата натрий-ибупрофена, причем гидрат натрий-ибупрофена имеет содержание воды от 11 до 16 мас.% и твердость таблетки составляет по меньшей мере 30 Н.
- 28. Таблетка по п.27, в которой гидрат натрий-ибупрофена имеет содержание воды от 12,5 до 15 мас.%.
- 29. Таблетка по п.27 или 28, в которой твердость таблетки составляет по меньшей мере 40 Н.
- 30. Таблетка по любому из пп.1-29, в которой гидрат натрий-ибупрофена присутствует в рацемической форме.
- 31. Таблетка по любому из пп.1-29, в которой гидрат натрий-ибупрофена присутствует в форме гидрата натрий-8(+)-ибупрофена.
- 32. Таблетка по любому из пп.1-31, в которой основа таблетки имеет сахарное или пленочное покрытие.
- 33. Таблетка по любому из пп.1-32, в которой основа таблетки имеет сахарное или пленочное покрытие в количестве от 1 до 10 мас.% в расчете на массу основы таблетки.- 13 007914
- 34. Способ получения нешипучей таблетки для перорального применения натрий-ибупрофена, содержащей основу таблетки и, при желании, сахарное или пленочное покрытие основы таблетки, путем прессования смеси, содержащей основу таблетки, состоящую на 50-100 мас.% из гидрата натрийибупрофена, который представляет собой натриевую соль рацемического ибупрофена, натриевые соли энантиомеров 8(+)-ибупрофена и К(-)-ибупрефена и/или их смесь, и на 50-0 мас.% в расчете на массу основы таблетки из улучшающего прессуемость наполнителя и/или поверхностно-активного вещества, при этом гидрат натрий-ибупрофена имеет содержание воды в пределах от 8 до 16 мас.% от массы гидрата.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH01703/02A CH693586A8 (de) | 2002-10-14 | 2002-10-14 | Darreichungsform von Ibuprofen-Natrium. |
| PCT/CH2003/000662 WO2004035024A1 (en) | 2002-10-14 | 2003-10-09 | Dosage form of sodium ibuprofen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500649A1 EA200500649A1 (ru) | 2005-10-27 |
| EA007914B1 true EA007914B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=28796671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500649A EA007914B1 (ru) | 2002-10-14 | 2003-10-09 | Форма дозировки натриевой соли ибупрофена |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040102522A1 (ru) |
| EP (1) | EP1410793B1 (ru) |
| JP (1) | JP4608316B2 (ru) |
| KR (1) | KR101046894B1 (ru) |
| CN (1) | CN100592909C (ru) |
| AR (1) | AR041428A1 (ru) |
| AT (1) | ATE309789T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003266094B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0315248B1 (ru) |
| CA (1) | CA2500987A1 (ru) |
| CH (1) | CH693586A8 (ru) |
| CO (1) | CO5700709A2 (ru) |
| DE (1) | DE50301661D1 (ru) |
| DK (1) | DK1410793T3 (ru) |
| EA (1) | EA007914B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP055793A (ru) |
| ES (1) | ES2249702T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20050429A2 (ru) |
| IL (1) | IL167357A (ru) |
| MA (1) | MA27490A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05003592A (ru) |
| MY (1) | MY132858A (ru) |
| NO (1) | NO20052343L (ru) |
| NZ (1) | NZ539405A (ru) |
| PA (1) | PA8586101A1 (ru) |
| PE (1) | PE20040417A1 (ru) |
| PL (1) | PL376177A1 (ru) |
| SI (1) | SI1410793T1 (ru) |
| TW (1) | TWI262800B (ru) |
| UA (1) | UA86751C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004035024A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200502925B (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3920358A1 (de) * | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
| US6705028B2 (en) * | 2001-09-12 | 2004-03-16 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Self-propelled snowplow vehicle |
| US20050176809A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-11 | Rodlen Laboratories, Inc. | Method and compositions for treatment of painful disorders |
| WO2006016125A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-16 | Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited | Granules comprising a nsaid and a sugar alcohol made by melt extrusion |
| US20070077297A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-04-05 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
| WO2006093353A1 (ja) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 放出制御組成物 |
| US9205054B2 (en) | 2005-03-22 | 2015-12-08 | Losan Pharma Gmbh | Solubilized ibuprofen |
| EP1800667A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-27 | Losan Pharma GmbH | Rapidly solubilizing ibuprofen granulate |
| DE102006029233A1 (de) * | 2006-06-26 | 2007-12-27 | Liedtke, Rainer K., Dr. | Formulierungen zur Verbesserung der Verträglichkeit nichtsteroidaler Antiphlogistika |
| CL2007002425A1 (es) * | 2006-08-22 | 2008-06-27 | Albermarle Corp | Procedimiento de preparacion controlado de sal sodica de ibuprofeno de tamano de particula mediano; y dichas particulas de sal sodica. |
| FI20080348A0 (fi) * | 2008-02-15 | 2008-05-09 | Atacama Labs Oy | Uudenlainen farmaseuttinen formulaatio |
| US7749537B2 (en) * | 2006-12-04 | 2010-07-06 | Scolr Pharma, Inc. | Method of forming a tablet |
| WO2010011522A1 (en) * | 2008-07-21 | 2010-01-28 | Albemarle Corporation | High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms |
| US9629809B2 (en) | 2008-07-21 | 2017-04-25 | Si Group, Inc. | High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms |
| US20110144207A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-06-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms |
| UA102128C2 (en) * | 2008-12-05 | 2013-06-10 | Х. Луннбек А/С | Nalmefene hydrochloride dihydrate |
| AU2015264861C1 (en) * | 2009-06-22 | 2017-11-16 | Pf Consumer Healthcare 1 Llc | Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen |
| AU2014200704C1 (en) * | 2009-06-22 | 2018-12-06 | Pf Consumer Healthcare 1 Llc | Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen |
| JP2012530781A (ja) * | 2009-06-22 | 2012-12-06 | ワイス・エルエルシー | イブプロフェンナトリウムタブレット、およびイブプロフェンナトリウムを含有する医薬組成物の製造方法 |
| FR2997856B1 (fr) * | 2012-11-14 | 2015-04-24 | Pf Medicament | Pastille medicamenteuse a base d'ibuprofene sodique dihydrate |
| EP2965746B1 (en) | 2014-07-10 | 2019-03-13 | Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. | An oral pharmaceutical composition comprising ibuprofen, ibuprofen sodium dihydrate, pseudoephedrine hydrochloride and chlorpheniramine maleate |
| US20180078516A1 (en) * | 2016-09-19 | 2018-03-22 | Innovazone Labs LLC | Pharmaceutical Composition of Ibuprofen Sodium for Oral Administration |
| CN113893227B (zh) * | 2021-11-18 | 2023-04-14 | 山东则正医药技术有限公司 | 布洛芬片的制备原料、制备方法和布洛芬片 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0418043A1 (en) * | 1989-09-13 | 1991-03-20 | Roche Consumer Health (Worldwide) Ltd | Non-effervescent ibuprofen compositions |
| US5104648A (en) * | 1989-02-02 | 1992-04-14 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | High ibuprofen content granulations |
| US5424075A (en) * | 1991-03-27 | 1995-06-13 | Miles Inc. | Delivery system for enhanced onset and increased potency |
| WO2000006125A1 (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Zambon Group S.P.A. | Fast dissolving ibuprofen containing compositions having analgesic activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9224021D0 (en) * | 1992-11-16 | 1993-01-06 | Boots Co Plc | Effervescent compositions |
| US6083430A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Method of preparing a dosage unit by direct tableting and product therefrom |
| GB9603699D0 (en) * | 1996-02-21 | 1996-04-17 | Boots Co Plc | Therapeutic composition |
-
2002
- 2002-10-14 CH CH01703/02A patent/CH693586A8/de not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-03 SI SI200330125T patent/SI1410793T1/sl unknown
- 2003-04-03 DK DK03405225T patent/DK1410793T3/da active
- 2003-04-03 EP EP03405225A patent/EP1410793B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 AT AT03405225T patent/ATE309789T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-03 DE DE50301661T patent/DE50301661D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-03 ES ES03405225T patent/ES2249702T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-10 UA UAA200504484A patent/UA86751C2/ru unknown
- 2003-09-22 TW TW092126096A patent/TWI262800B/zh active
- 2003-09-29 AR ARP030103544A patent/AR041428A1/es unknown
- 2003-09-30 MY MYPI20033728A patent/MY132858A/en unknown
- 2003-10-09 KR KR1020057006414A patent/KR101046894B1/ko active IP Right Grant
- 2003-10-09 CN CN200380101345A patent/CN100592909C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-09 EA EA200500649A patent/EA007914B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-09 CA CA002500987A patent/CA2500987A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-09 BR BRPI0315248A patent/BRPI0315248B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-09 AU AU2003266094A patent/AU2003266094B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-09 MX MXPA05003592A patent/MXPA05003592A/es active IP Right Grant
- 2003-10-09 JP JP2004543886A patent/JP4608316B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-09 NZ NZ539405A patent/NZ539405A/en unknown
- 2003-10-09 PL PL03376177A patent/PL376177A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-09 WO PCT/CH2003/000662 patent/WO2004035024A1/en active Application Filing
- 2003-10-10 PE PE2003001033A patent/PE20040417A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-13 PA PA20038586101A patent/PA8586101A1/es unknown
- 2003-10-14 US US10/683,283 patent/US20040102522A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-09 IL IL167357A patent/IL167357A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-11 ZA ZA200502925A patent/ZA200502925B/en unknown
- 2005-05-09 MA MA28268A patent/MA27490A1/fr unknown
- 2005-05-10 CO CO05044513A patent/CO5700709A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-12 NO NO20052343A patent/NO20052343L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-05-13 EC EC2005005793A patent/ECSP055793A/es unknown
- 2005-05-13 HR HR20050429A patent/HRP20050429A2/xx not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5104648A (en) * | 1989-02-02 | 1992-04-14 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | High ibuprofen content granulations |
| EP0418043A1 (en) * | 1989-09-13 | 1991-03-20 | Roche Consumer Health (Worldwide) Ltd | Non-effervescent ibuprofen compositions |
| US5424075A (en) * | 1991-03-27 | 1995-06-13 | Miles Inc. | Delivery system for enhanced onset and increased potency |
| WO2000006125A1 (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Zambon Group S.P.A. | Fast dissolving ibuprofen containing compositions having analgesic activity |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007914B1 (ru) | Форма дозировки натриевой соли ибупрофена | |
| JP4801255B2 (ja) | 沸騰性酸−塩基対を含有する製薬学的組成物 | |
| JP2546068B2 (ja) | Ｌ−カルニチン含有製剤 | |
| HU186078B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for peroral application containing dipyridamol | |
| JP4965130B2 (ja) | 乾式直打速崩壊性錠剤 | |
| JP2009502987A (ja) | カルビドパとレボドパを含有する延長放出型固形医薬組成物 | |
| RU2174837C2 (ru) | Быстрораспадающаяся готовая препаративная форма трамадола или соли трамадола | |
| CA2162470C (en) | Tablet with improved bioavailability containing dichloromethylenediphosphonic acid as the active substance | |
| US20080020042A1 (en) | Dosage form of sodium ibuprofen | |
| EP1684728B1 (en) | Non-effervescent form of sodium naproxen comprising i.a. sodium hydrogen carbonate | |
| JP7322474B2 (ja) | アジルサルタンを含有する錠剤 | |
| RU2580656C1 (ru) | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения | |
| WO2012158127A2 (en) | Water-soluble formulations comprising dexketoprofen | |
| JP2021024803A (ja) | クエン酸第二鉄水和物を含む固形製剤 | |
| JP2019099517A (ja) | ロキソプロフェン含有錠剤 | |
| TW200810759A (en) | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |