BRPI0315248B1 - comprimido não-efervescente para administração oral de ibuprofeno de sódio e processo de preparação do mesmo - Google Patents

Abstract

"forma de dosagem de ibuprofeno de sódio". a presente invenção refere-se a um comprimido não efervescente de ibuprofeno, compreendendo um núcleo de comprimido e, se desejável, um revestimento de açúcar ou película, em que o núcleo do comprimido, com base sobre o peso do núcleo do comprimido, consiste em 50 a 100 % em peso de hidrato de ibuprofeno de sódio e 50 a o % em peso de componente de material auxiliar e não contém nenhum lubrificante e nenhum desintegrante, e em que o hidrato de ibuprofeno de sódio possui um conteúdo de água de 8 a 16 % em peso, preferivelmente de 11 a 16 % em peso, possui uma resistência suficiente, é comparavelmente pequeno e leva a um aumenta particularmente rápido no nível sangüíneo e desse modo a um início acelerado de efeito analgésico. contrário à doutrina corrente do hidrato de ibuprofeno de sódio tendo um conteúdo de água adequado é suficientemente compreensível.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPRIMIDO NÃO-EFERVESCENTE PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL DE IBUPRO-FENO DE SÓDIO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DO MESMO". A presente invenção refere-se a uma formulação de comprimido não efervescente para administração oral de ibuprofeno de sódio e um processo para a sua produção O ibuprofeno, isto é, ácido 2-(4-isobutilfenil)propiônico é um medicamento conhecido com propriedades analgésicas, antiflogística e antipiré-tica, que em particular é empregado para o tratamento de doenças inflama-tórias e contra a dor, tais como doenças reumáticas, dores de cabeça, enxaqueca, dores de dente, dores lombares, dor muscular, dor pós-operativa e outras mais. A forma terapeuticamente eficaz é o S(+)-ibuprofeno, visto que o R(-)-enantiômero é praticamente ineficaz, mas converte no corpo parcialmente na forma eficaz S(+). Embora nos últimos anos algumas preparações têm se tornado disponíveis no comércio que contêm ibuprofeno na forma S(+), o ibuprofeno é ainda empregado principalmente na forma racêmica.

Um ponto essencial especialmente no tratamento de dor é a realização de um começo rápido do efeito. De modo a se obter isto, a substância ativa deve ser rapidamente liberada e absorvida a qual ainda requer no caso de formas de administração sólida quer estas rapidamente se desintegrem no trato gastrointestinal. Por outro lado, as formas de dosagem sólidas devem ser pequenas o bastante para que elas possam ainda ser engolidas sem problema.

Ao mesmo tempo, uma faixa de problemas de formulação surge no caso do ibuprofeno. Por um lado, as unidades de dosagem das formulações de ibuprofeno tipicamente contêm quantidades de ingrediente ativo correspondendo a 200 mg, 400 mg, 600 mg ou 800 mg de ibuprofeno racêmico, isto é, a proporção de ingrediente ativo de um comprimido deve ser elevada, de modo que seja ainda tragável. Por outro lado, as formulações devem conter quantidades suficientes de materiais auxiliares adequados, tal que as formulações possam ser comprimidas no mecanismo habitual de formação de comprimidos, não colem nos instrumentos de formação de comprimido e resultem em comprimidos de desintegração rápida com resistência suficiente. Além disso, a realização de um começo rápido do efeito é alcançada mais dificilmente pelo fato de que o ibuprofeno é fracamente solúvel em meio acídico, em particular no ácido gástrico, de modo que a dissolução e reabsorção do ingrediente ativo são consideravelmente demoradas.

Os ingredientes ativos com uma faixa de fusão baixa, tal como o ibuprofeno, podem resultar em problemas de produção na formação de comprimidos como uma consequência dos processos de sinterização e através da colagem nas placas de punção e matriz da prensa de comprimido. A colagem pode admitidamente ser retificada pela adição de uma grande quantidade de agentes anticoiagem. No entanto desta maneira as misturas finais se tornam hidrofóbicas e a liberação do ingrediente ativo é desse modo retardada. De modo a se evitar isto, e obter boas misturas em pó fluíveis que são capazes de ser submetidas a formação de comprimidos, foi proposto no WO-A-93/23026 misturar na forma seca 100 partes em peso de ibuprofeno ou outros ácidos 2-arilpropiônicos com 50 a 500 partes em peso de compostos de cálcio tais como hidrogênio fosfato de cálcio, carbonato de cálcio ou hidróxido de cálcio e comprimir esta mistura em comprimidos juntamente com os materiais auxiliares e/ou veículos costumeiros.

Ao contrário, para melhorar a capacidade de ser submetido a formação de comprimidos foi proposto na EP-A1-0 478 838 converter o ibuprofeno todo ou parcialmente em seu sal de cálcio e granular e submeter a formação de comprimidos o produto mediante a utilização de aditivos costumeiros e materiais veículos, tais como celulose microcristalina, desinte-grantes, deslizantes e lubrificantes. De acordo com a EP-A1-0 478 838 o ingrediente ativo pode conter, junto do sal de cálcio, uma porção de ibuprofeno ou seu amônio, sal de sódio ou cálcio, os sais de amônio e metal alcalino, dependendo da sua proporção, que melhora a solubilidade mas ao mesmo tempo novamente aumenta a higroscopicidade e a aderência. O sal de cálcio que é usado para aumentar a faixa de fusão e melhorar a capacidade de ser submetido a formação de comprimidos, é no entanto fracamente solúvel, e como um resultado a dissolução e reabsorção são atrasadas.

Para evitar efeitos colaterais foi proposto na JP-A-63 198 620 usar ibuprofeno juntamente com um antiácido (glicinato de alumínio, hidrogênio carbonato de sódio, lactato de alumínio e/ou um co-precipitado de hidróxido de magnésio e sulfato de potássio) e/ou um agente de revestimento para membranas mucosas. A US-A-4 834 966 descreveu o uso de bicarbonato de sódio em uma composição solúvel em água, que supostamente dá uma bebida com um gosto agradável e que contém de 33 a 46 % em peso de ibuprofeno, 34 a 51 % em peso de L-arginina e 9 a 29 % em peso de bicarbonato de sódio.

Além disso, formulações de sachê solúveis em água não efervescentes são conhecidas da US-A-5 262 179, as quais contêm um sal de potássio, sódio, arginina ou lisina de ibuprofeno e um bicarbonato, hidrogênio fosfato ou citrato tribásico de um metal alcalino, de modo a mascarar o gosto do ibuprofeno na solução aquosa. As formulações apresentadas são obtidas por mera mistura dos componentes e elas contêm ao redor de 50 % em peso ou mais de outros materiais auxiliares, em particular dextrose, e apenas cerca de 20 % em peso ou menos de sal de ibuprofeno.

Na EP-A1-0 607 467, péletes de S(+)-ibuprofeno de liberação rápida foram descritas, os quais contêm de 0,1 a 10,0 % em peso de sais inorgânicos básicos, tais como carbonato de sódio, hidrogênio fosfato de dissódio ou carbonato de potássio, ou lixívia diluída. O último mencionado produz uma dissolução parcial leve do S(+)-ibuprofeno durante o processo de formação de glóbulos, sobre o qual este se torna levemente pegajoso, de modo que o uso do agente de ligação adicional é julgado ser desnecessário. Os péletes podem ser fornecidos com revestimentos costumeiros, em particular revestimentos protetores, revestimentos resistentes ao suco gástrico ou revestimentos retardadores. Os péletes revestidos podem, se desejado, ser comprimidos por meio de processos convencionais, em comprimidos que, por 400 mg de S(+)-ibuprofeno, contêm de 73 a 410 mg, preferivelmente 240 a 260 mg de excipientes de formação de comprimidos, tais como celulose microcristalina, amido, sódio croscarmelose, estearato de magnésio etc. A liberação rápida do ingrediente ativo de acordo com a USP XXII em tampão de fosfato (pH 7,2), como indicado na EP-A1-0 607 467, entretanto não diz qualquer coisa a cerca da rapidez da reabsorção de uma tal forma medicinal sob as condições in vivo, por mais que a solubilidade do ibuprofe-no e seus enantiômeros seja dependente do pH. Visto que o ibuprofeno entra rapidamente em solução mediante a formação de sal em pH 7,2, é apenas levemente solúvel em meio acídico. No entanto, as condições acídicas predominam no estômago, e mesmo no trato intestinal superior, os valores do pH de 7 são em geral não alcançados. Isto leva à situação em que o ibuprofeno apenas gradualmente entra em solução no intestino inferior através da formação de sal e por esse motivo um rápido aparecimento de um nível de ingrediente ativo não é possível.

Além disso, um comprimido não efervescente é conhecido do WO-A-97/30699, que contém um medicamento de ibuprofeno em uma quantidade de pelo menos 35 % em peso, um material veículo, que compreende um componente de carga comprimível em combinação com um componente desintegrante, e adicionalmente um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino no material veículo em quantidade suficiente, em que a forma de administração possui uma resistência na faixa de 6,5 a 15 kp e um tempo de desintegração de menos do que 10 minutos, com a condição de que o medicamento de ibuprofeno não contém um sal de cálcio de ibuprofeno em combinação com um sal de metal alcalino de ibuprofeno. De acordo com a divulgação do WO-A-97/30699, os carbonatos e bicarbonatos de metal alcalino, que não são normalmente usados como materiais comprimíveis, supostamente são adequados para aumentar a capacidade de compressão das composições que contêm carga comprimível em combinação com um desintegrante. O medicamento de ibuprofeno na forma de dosagem de acordo com o WO-A-97/30699 pode ser ibuprofeno, um de seus enantiômeros ou um sal ou hidrato destes. A forma de dosagem é supostamente em particular vantajosa para a formulação com os sais de metal alcalino fracamente comprimíveis e especialmente o sal de sódio, que é descrito como felpudo, macio, pegajoso, em especial fracamente comprimível e também tendo uma fraca capacidade de ser granulado. Como carga, preferivelmente um derivado de celulose, em particular celulose microcristalina, e como desintegrante, preferivelmente sódio croscarmelose ou glicolato de amido de sódio, é usado. A formulação descrita pode conter outros materiais auxiliares, tais como agentes de diluição, agentes lubrificantes e agentes de fluxo e pode ter um revestimento de açúcar ou película. Os exemplos de formulação apresentados principalmente contêm cerca de 50 % em peso de ibuprofeno de sódio desidratado e cerca de 50 % em peso de materiais auxiliares, a saber, celulose microcristalina e opcionalmente lactose como cargas, polivinilpirrolidona reticuiada ou sódio croscarmelose como desintegrante, estearato de magnésio, ácido esteárioco ou óleo vegetal como agente lubrificante, carbonato ou bicarbonato de metal alcaiino e opcionalmente talco ou dióxido de sódio como agente de fluxo.

As preparações de ibuprofeno disponíveis no mercado {por e-xemplo, NUROFEN, Boots) contêm o ingrediente ativo principalmente na forma do ácido, que entretanto é fracamente solúvel em meio acídico e portanto no estômago e nas regiões do intestino superior. Muitas experiências têm sido feitas para acelerar a reabsorção e desse modo a realização de um nível de sangue suficiente, de modo a se obter um começo rápido do efeitos de abrandar a dor. Estes desenvolvimentos têm levado a uma faixa de formulações de comprimido no mercado, que contém, em lugar do ibuprofeno que é difícil de se dissolver na faixa de pH do ácido estomacal, lisinato de ibuprofeno (por exemplo, DOLORMIN, Woelm Pharma GmbH&Co., Bad Honnef, Germany) ou arginato de ibuprofeno (por exemplo, DOLO-SPEDIFEN 200, Inpharzam AG, Cadempino, Switzerland). Entretanto, os aminoácidos lisina e arginina são muito caros e aumentam o preço das formulações correspondentes. Além do mais, o uso destes sais necessita quantidades de ingrediente ativo significativamente mais elevadas e portanto aumenta o peso do comprimido. Por exemplo, para a unidade de dosagem de 200 mg de ibuprofeno, a quantidade equivalente no caso do lisinato de ibuprofeno é de 324 mg, e para o arginato de ibuprofeno é de 369 mg. Por exemplo, os comprimidos de DOLORMIN que correspondem às unida- des de dosagem de 200 mg e 400 mg de ibuprofeno possuem um peso de comprimido de 400 mg e 800 mg respectivamente; no caso da dose de 400 mg é um comprimido oblongo com as dimensões anteriormente consideráveis de um comprimento de 19,3 mm, uma largura de 8,6 mm e uma altura de 6,6 mm, o qual pode não mais ser engolido por muitos pacientes sem problema. O comprimido DOLO-SPEDIFEN 200, que corresponde a uma unidade de dosagem de 200 mg de ibuprofeno, tem um peso de comprimido de 610 mg, e desta maneira um comprimido correspondendo a dose dupla não é mais praticável. O uso de lisinato de ibuprofeno ou arginato de ibuprofeno é portanto apenas para dosagens mais baixas, uma alternativa prática, embora cara, ao uso de ibuprofeno.

Também obtenível no mercado são as cápsulas de gelatina macia (SPALT LIQUA), Whitehall-Much, Münster, Germany) que contêm 200 mg de ibuprofeno dissolvido e uma pequena quantidade de uma lixívia de potassa para o propósito de reabsorção rápida. Entretanto, um equipamento especializado caro é necessário para a produção das cápsulas, o qual apenas algumas firmas especializadas têm disponível. Além do mais, devido a falta de divisibilidade da cápsula, a dosagem não pode ser individualmente adaptada. As cápsulas correspondentes com 400 mg de ibuprofeno não foram até agora disponíveis e além disso seriam muito grandes e não muito amigáveis de se engolir.

Os sais de amônio e metal alcalino de ibuprofeno são conhecidos como substâncias pegajosas, higroscópicas e comprimíveis. Em particular, o sal de sódio, devido a sua natureza cerosa, é considerado como em excepcional fracamente comprimível e também como tendo uma fraca capacidade se ser granulado (K. D. Raínsford, "Ibuprofeno: A criticai bibliographic review", Publisher: Taylor & Francis; 1999, ISBN 0-7484-0694-8, página 75). Esta é também a razão de que até agora nenhum comprimido contendo ibuprofeno de sódio foi disponível no mercado. O objetivo desta invenção é fornecer uma formulação de comprimido industrial tecnicamente manejável, que permita uma liberação e reabsorção rápidas do ingrediente ativo e que todavia permita tamanhos de comprimido comparativamente pequenos. O objetivo é obtido através de um comprimido não efervescente para administração oral de ibuprofeno de sódio, compreendendo um núcleo de comprimido e, se desejável, um revestimento de açúcar ou película sobre núcleo do comprimido, em que o núcleo do comprimido consiste em, com base no peso do núcleo do comprimido, de 50 a 100 % em peso de hidrato de ibuprofeno de sódio e 50 a 0 % em peso de componente de material auxiliar e não contém nenhum lubrificante e nenhum desintegrante, o hidrato de ibuprofeno de sódio tendo um conteúdo de água de 8 a 16 % em peso do hidrato.

Surpreendentemente foi observado que a capacidade do ibuprofeno de sódio ser submetido a formação de comprimido pesadamente depende de seu conteúdo de água e, contrário à opinião corrente, é possível produzir comprimidos com resistência suficiente e tempos de desintegração curtos, os quais contêm comparativamente pouco ou nenhum material auxiliar, se um hidrato de ibuprofeno de sódio for usado com um conteúdo de água de 8 a 16 % em peso, preferivelmente de 11 a 16 % em peso e o conteúdo de água for precisamente controlado. Devido às propriedades de compressão particularmente fracas que foram descritas no estado da técnica e a natureza cerosa, uma pessoa versada na técnica não deve normalmente jamais experimentar produzir um comprimido que fosse largamente livre de material auxiliar, mas deve adicionar comparativamente quantidades elevadas de cargas comprimíveis e desintegrantes, de modo a se obter, contudo, propriedades úteis de compressão e desintegração. Foi portanto completamente inesperado, que por meio do conteúdo de água adequado, mesmo os comprimidos sem hidrato de ibuprofeno de sódio puro podem ser produzidos.

Na forma gráfica a Fig. 1 mostra a resistência e o tempo de desintegração de um comprimido desta invenção em relação à força compressiva usada no processo de formação de comprimidos., a Fig. 2 mostra o perfil de dissolução dos comprimidos desta invenção em 0,1 M ácido clorídrico (pH 1,2) de acordo com o Paddle-Method em 50 rpm, a Fig. 3 mostra o perfil de dissolução dos comprimidos com película desta invenção em 0,1 M ácido clorídrico (pH 1,2) de acordo com o Paddle Method em 100 rpm em comparação com um comprimido com película Dolormin e um comprimido com película Nurofen, a Fig. 4 mostra o perfil de dissolução dos comprimidos com película desta invenção em tampão Mcllvain (pH 3,5) de acordo com o Paddle Method em 100 rpm em comparação com um comprimido com película Dolormin e um comprimido com película Nurofen, e a Fig. 5 mostra o perfil de dissolução dos comprimidos com película desta invenção em tampão USP (pH 7,2) de acordo com o Paddle Method em 50 rpm em comparação com um comprimido com pelícuia Dolormin e um comprimido com película Nurofen.

Em princípio o ibuprofeno de sódio pode ser livre de água, ou pode existir como o mono- ou diidrato, ou como uma mistura destas formas. A forma livre de água e o monoidrato são higroscópicos e absorvem água, resultando na formação do diidrato. Por exemplo, o ibuprofeno de sódio livre de água espontaneamente absorve até cerca de 13,6 % em peso de água anteriormente em um nível de umidade relativo de 25 % RH. Portanto, se o monoidrato for usado, um comprimido higroscópico resultaria e um material de acondicionamento muito denso seria necessário; de outra maneira o comprimido fortemente absorvería água, amolecería e teria uma tendência a rematar. Além do mais, no caso dos comprimidos com película, a expansão do comprimido devido à absorção de água seria tão grande que o revestimento de película estouraria.

Por outro lado, o diidrato não é praticamente mais higroscópico e absorve menos do que 0,5 % em peso de água adicional, em temperatura ambiente com um nível de umidade de 90 % RH. Por exemplo, o hidrato de ibuprofeno de sódio com um conteúdo de água na faixa de 13 a 14 % em peso, não absorvería água adicional durante a armazenagem aberta durante 6 meses a 40 °C e 75 % RH. É muito comum que o diidrato de ibuprofeno de sódio seja liberado a partir do fabricante com um conteúdo de água não correspondendo ao hidrato, quando a água de cristalização é facilmente perdida após a secagem em 40 a 50 °C e a substância facilmente muda na forma de monoidrato mediante a secagem. Este fato ilustra a importância de um controle preciso do conteúdo de água, e pode também explicar porque a dependência da capacidade de ser submetido a formação de comprimido sobre o conteúdo de água não foi descoberta na técnica.

Se o conteúdo de água do hidrato de ibuprofeno de sódio for menor do que 11 % em peso, fica cada vez mais difícil produzir comprimidos suficientemente sólidos que não tenham uma tendência a rematar e evitar a colagem nos instrumentos de formação de comprimidos. Se o conteúdo de água for de cerca de 8 a 11 % em peso, estas desvantagens podem ser compensadas em grande parte através da adição de materiais auxiliares adequados. Por outro lado, se o conteúdo de água do hidrato de ibuprofeno de sódio for de cerca de 5 % em peso ou menor, não é praticamente mais possível produzir um comprimido com pouco materiai auxiliar.

Surpreendentemente, foi além disso observado que a resistência e tempo de desintegração dos comprimidos desta invenção são quase independentes da força compressiva usada durante a formação de comprimido a despeito da falta de um desintegrante. A Figura 1 ifustra na forma gráfica a resistência medida por meio de um Schieuniger Hardness Tester e o tempo de desintegração medido em água por 37 °C em relação à força compressiva usada para um comprimido desta invenção, consistindo em 512,5 mg de hidrato de ibuprofeno de sódio {conteúdo de água entre 13 e 14 % em peso), 50 mg de polivinilpirrolidona K25 e 99,5 mg de hidrogênio carbonato de sódio. Como fica evidente, um aumento da força compressiva usada de 20 a 50 kN apenas resulta em um aumento insignificante da resistência e do tempo de desintegração. Devido a esta descoberta inesperada, pode ser praticamente excluído aqueles comprimidos que são demasiados rígidos e com desintegração prejudicada e as propriedades de liberação resultariam do uso de muita pressão, que adicionalmente facilita a produção dos comprimidos desta invenção.

Além disso, foi inesperadamente observado que os comprimidos desta invenção podem ser produzidos sem a adição de um lubrificante interno tal como estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, triglicerídeos de gordura e outros mais. Como é sabido, os lubrificantes devem geralmente ser adicionados nas misturas de comprimido, de modo que não exista nenhuma colagem nos instrumentos de formação de comprimidos e a fricção não seja demasiada grande quando o comprimido for ejetado. Sem o uso de um lubrificante, considerável transtorno ao processo de formação de comprimidos normalmente ocorre, o que leva à conseqüência de que a prensa de comprimido deve ser desligada e os comprimidos são inuti-lizáveis, quando eles são injuriados pela ejeção do mecanismo. Foi portanto completamente surpreendente que os lubrificantes possam ser dispensados com a produção de comprimidos desta invenção e que mediante o uso de prensas de comprimidos costumeiras, milhões de comprimidos podem ser prensados sem qualquer adição de um lubrificante interno. De fato foi observado que a adição de lubrificantes clássicos tais como estearato de magnésio ainda aumenta o perigo de que a mistura final se cole na superfície do puncionador. Além do mais, os lubrificantes costumeiros são hidrofóbicos e diminuiríam a capacidade de compressão e as propriedades de desintegração. Portanto as formulações de comprimido desta invenção vantajosamente não contêm quantidades significativas (isto é, menos do que 0,1 % em peso) de lubrificante no núcleo do comprimido, e elas são vantajosamente de forma completa livres de lubrificantes internos.

Ainda apresentado como uma conseqüência da ausência de lubrificantes internos, em que é também não mais exigido adicionar um de-sintegrante na mistura de comprimido. A proporção de materiais auxiliares pode desse modo ser ainda reduzida ou mesmo completamente eliminada. A solubilidade em água do hidrato de ibuprofeno de sódio é realmente tão grande, que a desintegração do comprimido não pode ser melhorada através da adição de desintegrantes costumeiros ou combinações de cargas tais como celulose microcristaíina com desintegrantes. Portanto, as formulações de comprimido desta invenção convenientemente não contêm quanti- dades significativas (isto é, menos do que 0,1 % em peso) de desintegrantes ou cargas com propriedades desintegrantes, tais como polivinilpirrolidonas reticuladas, silicatos de magnésio alumínio, celulose microcristalina, amidos, amidos de carboximetilcelulose sódica etc., e vantajosamente elas são completamente livres de tais materiais.

Os tempos de desintegração dos comprimidos desta invenção são de uma forma geral significativamente abaixo de 10 minutos, tipicamente na faixa de cerca de 2 a 7 minutos. Devido à solubiiidade em água elevada do hidrato de íbuprofeno de sódio e a eliminação de um lubrificante interno, os comprimidos desta invenção permitem uma liberação e reabsorção particularmente rápida do ingrediente ativo, que leva a um aumento rápido do nível e concentração no sangue no local do efeito. Além disso, foi observado que os comprimidos desta invenção, particularmente se eles contiverem um componente básico, pode resultar em soluções significativamente supersaturadas em meio acídico, que adicional mente auxilia uma rápida reabsorção. Em comparação com os medicamentos de ibuprofeno conhecidos, a presente invenção portanto alcança níveis e concentrações no sangue eficazes mais rapidamente no sítio de efeito. Através de numerosos estudos in vivo foi verificado que o nível sangüíneo máximo é obtido com as formulações de ibuprofeno convencionais somente cerca de 1,5 hora após a administração. Ao contrário, os níveis sangüíneos máximos foram anteriormente obtidos após cerca de 35 minutos com os comprimidos desta invenção sem desintegrante. Os comprimidos desta invenção portanto permitem um tratamento especialmente rápido de dores e reduzem o perigo que o paciente leva de um outra comprimido como um resultado de um começo demasiado vagaroso do efeito analgésico. A eliminação de lubrificante e desintegrante e a redução ou eliminação de outros materiais auxiliares na formulação de comprimido desta invenção permite uma diminuição significativa do peso e tamanho do comprimido. Visto que a quantidade de diidrato de ibuprofeno de sódio equivalente a 200 mg de ibuprofeno é apenas 256 mg, a diferença de peso para o ibuprofeno insolúvel não é demasiado grande, ao passo que em compara- ção com o lisinato de ibuprofeno solúvel e o arginato de ibuprofeno solúvel uma clara redução de peso é obtida também quanto aos ingredientes ativos. Consequentemente, os comprimidos desta invenção são rapidamente absorvidos, assim como são comparativamente pequenos.

Visto que a produção dos comprimidos pode ser realizada em uma maneira conhecida per se com prensas de comprimido convencionais, a proporção de materiais auxiliares pode ser mantida baixa, e os custos de ingrediente ativo são baixos em comparação com o lisinato e arginato, a produção de comprimidos desta invenção é particularmente de modo econômico praticável. A expressão "núcleo de comprimido" indica no contexto da presente invenção um comprimido sem revestimento de açúcar ou película. A expressão "hidrato de ibuprofeno de sódio” no contexto da presente invenção compreende o sal de sódio de ibuprofeno racêmico, assim como os sais de sódio dos enantiômeros S(+)-ibuprofeno e R(-)~ ibuprofeno e de misturas destes enantiômeros. Preferivelmente usados são hidrato de ibuprofeno de sódio S(+), em particular, hidrato de ibuprofeno de sódio racêmico. O conteúdo de água do hidrato é convenientemente cerca de 8 a 16 % em peso, preferivelmente de cerca de 11 a 16 % em peso, com base no peso do hidrato; particularmente preferível é um conteúdo de água de cerca de 12,5 a 15 % em peso, mais particularmente cerca de 13 a 14 % em peso. Devido ao conteúdo de água de acordo com esta invenção, o hidrato existe predominante ou totalmente na forma de diidrato. Visto que proporções mais baixas de monoidrato severamente comprovaram ter um efeito de distúrbio, a capacidade de ser submetido a formação de comprimidos é reduzida com proporções crescentes de monoidrato, que deve ser compensado até um certo grau por materiais auxiliares.

No contexto da presente invenção o conteúdo de água do hidrato de ibuprofeno de sódio foi determinado em cada caso como perda na secagem a 105 °C, visto que a água de cristalização é completamente perdida nesta temperatura. A proporção de hidrato de ibuprofeno de sódio nas formulações de comprimido desta invenção é convenientemente cerca de 50 a 100 % em peso, preferivelmente cerca de 60 a 100 % em peso e especiafmente preferível cerca de 70 a 100 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido. Correspondentemente, a produção de material auxiliar no núcleo de comprimido é convenientemente cerca de 50 a 0 % em peso, preferivelmente cerca de 40 a 0 % em peso e especialmente preferível de cerca de 30 a 0 % em peso.

De acordo com uma modalidade preferida, o núcleo do comprimido pode essencialmente consistir em hidrato de ibuprofeno de sódio e ser essencialmente livre de materiais auxiliares, isto é, pode conter preferivelmente menos do que 0,1 % em peso ou especialmente preferível nenhum material auxiliar. Nesta modalidade, o conteúdo de água do hidrato de ibuprofeno de sódio deve ser preferivelmente cerca de 11 a 16 % em peso, um conteúdo de água de cerca de 12,5 a 15 % em peso, em particular cerca de 13 a 14 % em peso, sendo especíalmente preferível. Além disso, os comprimidos devem ter uma resistência de comprimido (medida por meio de um Schleuniger Hardness Tester) de preferivelmente pelo menos cerca de 30 N, especialmente preferível pelo menos cerca de 40 N.

Entretanto, em geral é preferível empregar no núcleo do comprimido uma pequena proporção de pelo menos cerca de 0,1 % em peso de material auxiliar, que convenientemente existe em mistura com o hidrato de ibuprofeno de sódio. Portanto, no caso dos núcleos de comprimido que contêm material auxiliar, a proporção de hidrato de ibuprofeno de sódio pode desejavelmente ser de cerca de 50 a 99,9 % em peso, preferivelmente cerca de 60 a 99,9 % em peso e especialmente preferível de cerca de 70 a 99,9 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido. Correspondentemente, a proporção de material auxiliar no núcleo do comprimido desejavelmente elevar-se a em cerca de 50 a 0,1 % em peso, preferivelmente cerca de 40 a 0,1 % em peso e especiafmente preferível cerca de 30 a 0,1 % em peso.

Em princípio, o material auxiliar que pode ser usado no núcleo de comprimido pode ser materiais solúveis em água ou fracamente solúveis em água ou insolúveis. Por exemplo, pode ocasionalmente ser desejável usar na mistura de comprimido um agente de ligação insolúvel tal como dióxido de silício. Em geral, é no entanto preferível usar materiais auxiliares predominante e exclusivamente solúveis no núcleo do comprimido. No contexto da presente invenção, "solúvel em água" descreve aqueles materiais que são solúveis em água a 25 °C em uma concentração de pelo menos cerca de 1 % em peso. A proporção de materiais auxiliares {que preferivelmente podem ser solúveis em água), pode preferivelmente ser de cerca de 7 a 40 % em peso, especialmente preferível cerca de 15 a 30 % em peso, e em particular cerca de 20 a 25 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido. Portanto, a proporção de ingrediente ativo no núcleo do comprimido pode preferivelmente se elevar a cerca de 60 a 93 % em peso, especialmente preferível de cerca de 70 a 85 % em peso, e em particular cerca de 75 a 80 % em peso.

Preferivelmente adequado como componente de material auxiliar no núcleo do comprimido são as cargas e/ou materiais auxiliares básicos. Além disso, se desejável, o núcleo do comprimido pode conter uma quantidade baixa de tensoativo.

Os materiais auxiliares básicos preferivelmente adequados são tais materiais que dão, em uma concentração de 1 % em peso em água a 25 °C, uma solução ou suspensão aquosa com um valor de pH de pelo menos 7,5. Exemplos de materiais auxiliares básicos preferivelmente adequados são sais de metal alcalino básicos, sais de metal terroso alcalino básicos e sais de amônio básicos, por exemplo, na forma dos carbonatos, car-bonatos de hidrogênio, fosfatos, fosfatos de hidrogênio, óxidos, hidróxidos, citratos, tartratos acetatos ou propionatos, em particular os sais de sódio básicos, os sais de potássio básicos e os sais de amônio básicos, tais como hidrogênio carbonato de sódio, hidrogênio carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de amônio, citrato de trissódio, tartrato de dissódio, tartrato de dipotássio, óxido de magnésio, óxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, hidrogênio fosfato de dissódio, hidrogênio fosfato de dipotássio, fosfato de trissódio, fosfato de tripotássio, fosfato de tricálcio, acetato de sódio, acetato de potássio, propionato de sódio etc., aminoácidos básicos, tais como lisina e arginina, e outros mais. Em geral, os materiais auxiliares básicos solúveis em água tais como hidrogênio carbonato de sódio, hidrogênio carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, citrato de trissódio e fosfato de trissódio são preferíveis. Especialmente preferível usados são hidrogênio carbonato de sódio, hidrogênio carbonato de potássio ou uma mistura de ambos, em particular hidrogênio carbonato de sódio.

Os materiais auxiliares básicos ajudam a formação de um mi-croambiente fracamente básico sobre a superfície do comprimido e assim presumivelmente neutralizam uma precipitação rápida do ibuprofeno no estômago. A proporção do material auxiliar básico no núcleo do comprimido, se presente, preferivelmente seja de cerca de 5 a 30 % em peso, em particular de cerca de 6 a cerca de 25 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido. Tipicamente, cerca de 8 a 20 % em peso de material auxiliar básico é principaimente usado, em particular cerca de 13 a 17 % em peso. Se o material auxiliar básico for um carbonato de hidrogênio, tal como hidrogênio carbonato de sódio ou potássio, a proporção pode preferivelmente se elevar a menos do que 1 equivalente molar, por exemplo, cerca de 0,2 a 0,8 equivalente molar, quanto ao hidrato de ibuprofeno de sódio.

Como carga no núcleo do comprimido geralmente os materiais auxiliares que melhora a capacidade de compressão são adequados. No entanto, preferivelmente em geral são as cargas neutras a fracamente acídi-cas que melhoram a capacidade de compressão, preferivelmente aqueles que não possuem um efeito tamponante. No contexto da presente invenção a expressão "carga neutra a fracamente acídica” compreende em particular cargas que, em uma concentração de 1 % em peso em água a 25 °C, resulta em uma solução ou suspensão aquosa com um valor de pH entre 4 e 7,5. Cargas preferivelmente solúveis em água são usadas. Exemplos de cargas preferivelmente adequadas são açúcares tais como sacarose, glicose, fruto-se e lactose, hexoses tais como manitol, xilitol, maltitol, sorbitol, amido hidro- lisado ou enzimaticamente dividido tal como maltodextrina, ciclodextrinas tais como β- e γ-ciclodextrina, polivinilpirrolidona não-reticulada (solúvel em água), álcoois polivinílicos, glicóis de polietileno, glicóis de polipropileno, sais de metal alcalino, sais de metal terroso alcalino e sais de amônio de ácidos orgânicos ou inorgânicos, em particular sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, sulfato de magnésio, dicitrato de tri-magnésio, dicitrato de tricálcio, lactato de cálcio, gliconato de cálcio, hidrogênio fosfato de cálcio e outros mais. As cargas especialmente preferidas são hexoses tais como sorbitol e manitol, polivinilpirrolidona não-reticulada, maltodextrina e cloreto de sódio, em particular polivinilpirrolidona não-reticulada solúvel em água, que é evidentemente adequada para retardar a precipitação do ibuprofeno no estômago. Povidones K25-K90 (BASF, Ger-many) tais como Povidone K25 e Povidones K29-32 são, por exemplo, adequados como polivinilpirrolidonas não-reticuladas solúveis em água. A proporção da carga no núcleo do comprimido pode, se presente, preferivelmente montar em cerca de 1 a 25 % em peso, em particular cerca de 3 a 20 % em peso e tipicamente cerca de 5 a 15 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido. A formulação de comprimido desta invenção pode conter cargas ou materiais auxiliares básicos ou ambos. Se o núcleo do comprimido contiver carga assim como material auxiliar básico, a quantidade ideal pode ocasionalmente ser um pouco mais baixa do que as quantidades anteriormente mencionadas. Ademais, a quantidade total de carga e materiais auxiliares básicos convenientemente monta no máximo cerca de 50 % em peso, preferivelmente no máximo cerca de 40 % em peso e especialmente preferível no máximo 30 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido.

De acordo com uma modalidade particularmente preferida, a formulação de comprimido desta invenção contém como o componente de material auxiliar hidrogênio carbonato de sódio e/ou hidrogênio carbonato de potássio e polivinilpirrolidona não-reticulada. Preferivelmente a formulação pode conter, com base no peso do núcleo do comprimido, cerca de 5 a 15 % em peso, em particular cerca de 5 a 10 % em peso, de polivinilpirrolidona não-reticulada e cerca de 7 a 20 % em peso, em particular cerca de 12 a 18 % em peso de hidrogênio carbonato de sódio e/ou hidrogênio carbonato de potássio. Preferivelmente o núcleo do comprimido não contém nenhum outro material auxiliar, isto é, o núcleo do comprimido pode preferivelmente consistir em hidrato de ibuprofeno de sódio, polivinilpirrolidona não-reticulada e hidrogênio carbonato de sódio e/ou hidrogênio carbonato de potássio.

Se desejável, a mistura de comprimido pode também conter um tensoativo tal como dodecilsulfato de sódio como material auxiliar. No entanto, a proporção de tensoativo, se presente, é em geral não acima de cerca de 2 % em peso e pode tipicamente se elevar em cerca de 0,1 a 2 % em peso, por exemplo, cerca de 1 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido. A adição de um tensoativo é no entanto de uma forma geral não requerida, que é porque o núcleo de comprimido desta invenção pode preferivelmente ser livre de tensoativo. Portanto, o componente de material auxiliar pode preferivelmente consistir em material auxiliar básico e/ou carga neutra a fraca mente acídica que melhora a capacidade de compressão, isto é, o núcleo do comprimido preferivelmente consiste em hidrato de ibuprofeno de sódio e material auxiliar básico e/ou carga neutra a fracamente acídica que melhora a capacidade de compressão.

Se o conteúdo de água do hidrato de ibuprofeno de sódio estiver sob 11 % em peso, isto é, na faixa entre 8 e 11 % em peso, uma proporção de material auxiliar comparativamente elevada é em geral indicada, de modo a contrapor-se à redução das propriedades do hidrato de ibuprofeno de sódio. Portanto neste caso em geral uma proporção de material auxiliar, em particular carga e/ou material auxiliar básico, de cerca de 30 a 50 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido, é preferível.

Os comprimidos desta invenção podem conter o ingrediente ativo hidrato de ibuprofeno de sódio em dosagens convencionais, doses elevadas também sendo possível devido à proporção baixa de material auxiliar. Portanto os comprimidos desta invenção podem conter, por exemplo, cerca de 128 mg a 1024 mg de hidrato de ibuprofeno de sódio (correspondendo a 100 mg a 800 mg de ibuprofeno), em cujas dosagens na faixa de cerca de 256 mg a 768 mg, em particular de cerca de 256 mg a 512 mg, são em geral preferíveis.

As formulações de comprimido desta invenção podem preferivelmente ser revestidas com um revestimento de açúcar ou película, em que todos os materiais de revestimento de açúcar e película são em princípio adequados como materiais de revestimento. A espessura do revestimento não é crítica; no entanto em geral a proporção do revestimento, com base no peso do núcleo do comprimido, é apenas cerca de 1 a 10 % em peso, preferivelmente cerce de 3 a 6 % em peso.

Os comprimidos desta invenção podem ser produzidos mediante a compressão do hidrato de ibuprofeno de sódio, opcionalmente em mistura com materiais auxiliares, nos núcleos do comprimido e, se desejado, revestir os núcleos do comprimido com um revestimento de açúcar ou película. A formação de comprimido pode ser realizada em uma maneira conhecida per se com prensas de comprimido costumeiras. Da mesma maneira, um revestimento de açúcar ou película pode ser aplicado em uma maneira conhecida per se por métodos convencionais. Atenção deve entretanto ser prestada durante a produção para garantir que o conteúdo de água do hidrato de ibuprofeno de sódio esteja nas faixas anteriormente mencionadas.

Em geral é preferível que, antes da formação de comprimidos, o hidrato de ibuprofeno de sódio seja granulado na forma seca, opcionalmente junto com o material auxiliar ou uma parte do material auxiliar. Se o hidrato de ibuprofeno de sódio apresenta um volume de carga de mais do que 0,35 ml/g a granulação pode, se desejável, ser dispensada por meio dele. Para determinar o volume de carga, um cilindro de medição de 250 ml é cuidadosa e vagarosamente enchida completa mente, sem agitação, com uma quantidade exatamente ponderada de substância. Por fim, o extravasado em substância é estabilizado com relação ao nível, se necessário mediante o uso de uma escova para cabelo para estabilizar o nível da superfície da substância no cilindro, e o volume da substância é estabilizado para leitura. O volume de carga é o quociente do volume estabilizado para leitura e a massa da substância introduzida.

Se os materiais auxiliares, em particular carga e/ou materiais auxiliar básico, forem usados, estes podem ser misturados antes da granu-lação, ou justamente ser misturado na mistura final diretamente antes da formação de comprimidos, ou uma parte dos materiais auxiliares pode ser empregada na granulação e o resto adicionado na mistura final. Entretanto, se o comprimido contiver carga assim como material auxiliar básico, em geral é preferível adicionar a carga anteriormente na granulação e o material auxiliar básico somente na mistura final. A invenção também diz respeito a um método de se obter uma começo acelerado de efeito analgésico, que compreende a produção dos comprimidos desta invenção e a sua administração a um paciente que sofre de dor. A invenção é ainda ilustrada peios exemplos que seguem. Nos exemplos Kollidon CL (Hoescht, Germany) significa uma polivinilpirrolidona reticulada insolúvel em água; Povidone K25-K90 {BASF, Germany) significa polivinilpirrolidona não-reticulada solúvel em água; dimeticona (Wacker, Germany) é um óleo de solicona; Hypromellose 2910, 6 e 15 mPas (Shin Etsu, Japan) é um hidroxipropilmetilcelulose solúvel em água; Magrogol 4000 e Magrogol 6000 (Hoechst, Germany) é um polietileno glicoi ceroso e solúvel em água aitamente polimerizado com um peso molecular médio de 4000 a 6000 respectivamente; e dióxido de titânio (Schweizerhaíle, Switzer-land) é um pigmento branco insolúvel em água.

Exemolo 1 a) 256,25 kg de diidrato de ibuprofeno de sódio foram misturados homogeneamente em um misturador convencional com 25,0 kg de Povidone K25 por 10 minutos. Esta mistura foi compactada em um compacta-dor de rolo, e o material compactado foi quebrado sobre uma peneira com a largura de malha de 1,0 mm. As partes com um tamanho granuiar sob 0,25 mm foram uma vez mais compactadas e quebradas. 49,75 kg de hidrogênio carbonato de sódio, peneirados através de uma peneira com largura de malha de 0,71 mm, foram misturados em um misturador convencional com o material compactado por 10 minutos. A mistura final obtida foi comprimida em uma prensa rotativa com 16 prensas em uma produção média por hora de 50.000 comprimidos. Os comprimidos bi-convexos ovais obtidos tinham um peso de 331 mg, um comprimento de 11,7 mm, uma largura de 7,7 mm e uma altura de 4,6 mm.

Para determinar a resistência dos comprimidos, a força necessária para esmagar o comprimido entre os maxilares motorizados de um Sc-hleuniger Hardness Tester foi medida. A resistência média (média de 10 medições) foi 78 N. O tempo de desintegração dos comprimidos foi medido por meio do método de desintegração descrito na European Pharmacopoeia, 4a edição, Capítulo 2.9.1, página 191, usando água (pH de cerca de 7) como meio de desintegração. O tempo de desintegração médio dos comprimidos (média de 6 medições) foi 5,2 minutos. b) 331 kg dos comprimidos obtidos foram carregados em um Glatt Coater e pulverizados com uma solução de 3,5 kg de Hypromellose 2910, 0,75 kg de monoidrato de lactose e 0,75 kg de Magrogol 6000 em 10 kg de água e 40 kg de etanol (96 %) em uma temperatura de produto de 35 °C a 42 °C, e isolados. Sob as mesmas condições, os núcleos do comprimido com película isolados foram pulverizados com uma suspensão de 2,8 kg Hypromellose 2910, 3,6 kg de monoidrato de lactose e 1,0 kg de Magrogol 4000 e 2,6 kg de dióxido de titânio em 56 kg de água e 24 kg de etanol (96%). Os comprimidos de película secos foram tratados com uma solução de polimento dé 2 kg de Magrogol 6000 e 17 kg de água. O peso final dos comprimidos de película foi 348 mg.

Exemplo 2 Como descrito no Exemplo 1, 331 kg da mistura final para a formação de comprimido foram produzidos. Em uma maneira análoga ao Exemplo 1, estes foram comprimidos para formar comprimidos biconvexos oblongos com contagem de ruptura em um lado, e os comprimidos obtidos foram processados em comprimidos de película como descrito no Exemplo 1. Os núcleos do comprimido tinham um peso de 662 mg, um comprimento de 17,3 mm, uma largura de 8,3 mm, uma altura de 5,0 mm e um teor de diidrato de ibuprofeno de sódio de 513 mg (correspondendo a 400 mg de ácido ibuprofeno); a resistência média foi 98 N e o tempo médio de desintegração foi 5,7 minutos. O peso final dos comprimidos de película foi 696 mg. Exemplos de 3 a 50 a) As formulações de comprimido listadas na Tabela 1 foram produzidas em uma maneira análoga ao Exemplo 1a.

Para se produzir o granulado, o hidrato de ibuprofeno de sódio foi misturado com os excipientes usados na granulação seca (materiais auxiliares A), se houver, em uma misturador convencional por 10 minutos, a mistura obtida ou, quando o caso solicitar, o hidrato de ibuprofeno de sódio u-sado sem materiais auxiliares foi compactado em um compactador de rolo, o material compactado foi quebrado sobre uma peneira com a largura de malha de 1,0 mm, e as partes com um tamanho granular sob 0,25 mm foram uma vez mais compactadas e quebradas. No Exemplo 41, um hidrato de ibuprofeno de sódio com um tamanho de partícula médio de 0,1 a 0,2 mm e um volume de carga de mais 0,35 g/ml foi usado e a mistura de hidrato de ibuprofeno de sódio/maltodextrina obtida não-compactada, mas diretamente usada para a formação de comprimidos. Nos Exemplos de 28 a 30, um granulado com um tamanho granular de 0,25 a 1,25 mm (Exemplo 28), 0 a 0,25 mm (Exemplo 29) ou 0 a 1,25 mm (Exemplo 30) foi produzido e usado na formação de comprimidos. O conteúdo de água do hidrato de ibuprofeno de sódio usado foi determinado em cada caso como perda sobre a secagem na secagem a 105 °C. O granulado obtido (tamanho granular na faixa de 0,25 a 1,0 mm, se não de outra maneira indicado) foi misturado em um misturador convencional com materiais auxiliares (materiais auxiliares B), se houver, por 10 minutos. A mistura final obtida (ou o granulado propriamente dito, se nenhum material auxiliar B foi usado) foi comprimida em uma prensa rotativa com 16 prensas em uma produção média por hora de 40.000 a 60.000 comprimidos. Os comprimidos biconvexos ovais obtidos tinham um peso de 300 a 350 mg, um comprimento de 11,7 mm, uma largura de 7,7 mm e uma altura de cerca de 4,6 mm com o mecanismo de pressão que foi usado. O conteúdo de água do hidrato de ibuprofeno de sódio usado, a proporção do hidrato de ibuprofeno de sódio na formulação de comprimido, assim como os materiais auxiliares usados A e B e suas proporções na formulação de comprimido são compilados na Tabela 1. TABELA 1 Continuação Continuação Continuação a) conteúdo de água do hidrato de ibuprofeno de sódio, medido como perda na secagem em 105 °C b) material(is) auxiliares) no granulado c) materiais) auxiliardes) de formação de comprimidos d) tamanho granular do granulado na faixa de 0,25 a 1,25 mm e) tamanho granular do granulado na faixa de 0 a 0,25 mm f) tamanho granular do granulado na faixa de 0 a 1,25 mm g) sem compactação Para determinar a força de esmagamento dos comprimidos, a força necessária para esmagar os comprimidos entre os maxilares motorizados de um Schleuniger Hardness Tester foi medida. Os valores relatados na Tabela 1 são em cada caso a média de 10 medições. O tempo de desintegração dos comprimidos foi medido por meio do método de desintegração descrito na European Pharmacopoeia, 4a edição, Capítulo 2.9.1, página 191, usando água (pH de cerca de 7) como meio de desintegração. Os tempos de desintegração listados na tabela 1 são em cada caso a média de 6 medições. A formulação de acordo com o Exemplo 40 comprovou ser extremamente pegajoso nos instrumentos de formação de comprimidos e tinha uma forte tendência a rematar. Uma tendência em rematar foi também observada nos Exemplos 7 e 39 e além disso às vezes também nos Exemplos 6, 37 e 38. Além disso, os Exemplos 6, 38 e 39 deram formulações que colaram nos instrumentos de formação de comprimidos, e a formulação no Exemplo 7 era algumas vezes pegajosa, embora ambos os efeitos foram claramente menos marcantes do que no Exemplo 40. As formulações de acordo com os Exemplos 42 e 43 foram pegajosas (sem uma tendência à rematação), o que foi também observado algumas vezes para aqueles dos Exemplos 5, 24, 25 e 46. As formulações de acordo com os Exemplos 3 e 21 foram apenas ligeiramente pegajosas e não apresentaram nenhuma tendência à rematação. As formulações de acordo com os Exemplos 9-20, 22, 23, 26-36, 41, 44, 45 e 47-50 apresentaram propriedades de comprimido boas a muito boas (resistência, tempo de desintegração, friabilidade, aparência da superfície do comprimido), em particular aquelas dos Exemplos 12, 15-20, 22, 23, 29, 34, 47 e 48 resultando em comprimidos praticamente perfeitos. As superfícies dos comprimidos foram perfeitamente lisas, quase livres de poros e muito bem adequadas para o revestimento com película. A influência do conteúdo de água mostrou em si mesma particu-larmente nos Exemplos 3-6, em que o ingrediente ativo puro foi comprimido. Comprimidos bons a aceitáveis foram obtidos, se o conteúdo de água era de pelo menos 11 % em peso. Se o conteúdo de água diminui sob este valor, os comprimidos cada vez mais colam nos instrumentos de compressão, e os comprimidos possuem apenas uma força de esmagamento baixa e apresentam uma tendência à rematação. A colagem nos instrumentos de compressão não pode ser evitada através da adição do agente anticolagem altamente eficaz de estearato de magnésio; sem dúvida através desta adição a resistência dos comprimidos é drasticamente reduzida e o tempo de desintegração aumenta signíficativamente em 10 minutos, como ilustrado nos E-xemplos 7 e 8. Também a influência negativa de um conteúdo de água insuficiente pode apenas ser compensada em uma maneira limitada mediante a adição de cargas e materiais auxiliares básicos, tal como ilustrado nos E-xemplos 38-40.

Como os Exemplos 24 e 25 mostram, os resultados das formulações de comprimido, que adicionalmente contêm celulose microcristalina, talco e, se aplicável, o material desintegrante Kollidon CL, são piores do que os exemplos comparáveis sem estas adições. A resistência do comprimido não é melhorada através destas adições, e o tempo de desintegração é de cerca de 9 minutos.

Como os exemplos remanescentes verificam, os comprimidos com resistência mecânica suficiente, tempos de desintegração menores do que 10 minutos, principal mente entre cerca de 2 e 7 minutos, e resistência de comprimido, dependendo da quantidade de materiais auxiliares empregados, entre cerca de 50 e 120 N, são obtidos mediante o uso de conteúdo de água suficiente e mediante o uso de uma ou mais cargas e/ou materiais auxiliares básicos. b) Em uma maneira análoga ao Exemplo 1b, os comprimidos obtidos nos Exemplos 4, 11, 13, 19-23, 30, 45, 47, 49 e 50 foram fornecidos com um revestimento de película. O peso final dos comprimidos com película era de 317 a 367 mg. Além do mais, os revestimentos de película foram prosperamente produzidos, os quais contêm como formadores de película carragenina, álcool de polivinil e hidroxipropilmetilcelulose, assim como os plastificantes usuais tais como polietileno glicol, citrato de trietila e triacetina. A biodisponibilidade dos comprimidos com película obtidos de acordo com os Exemplos 19 e 22 (no que segue indicados como Exemplos 19b e 22b) foi testada em 15 pacientes, os comprimidos de Nurofen (Boots) contendo 200 mg de ibuprofeno sendo usados como formulação de referência. Os pacientes cada um recebeu 2 comprimidos com película, ou drá-geas. Os resultados dos estudos de biodisponibibilidade são compilados na Tabela 2. TABELA 2 Quando o ibuprofeno e os sais de ibuprofeno são absorvidos no trato intestinal inteiro, não é surpreendente que todas as três preparações apresentam quase a mesma biodisponibilidade. Por outro lado fica óbvio dos valores Cmax que as formulações desta invenção produzem níveis san-güíneos máximos superiores. Particularmente notável é a grande diferença nos tempos observados para se obter o nível sanguíneo máximo, tmax. As formulações desta invenção são claramente superiores à amostra de referência. Um aumento significativamente mais rápido no nível sangüíneo ocorre e o máximo é alcançado ao redor de 45 minutos mais cedo. Para um medicamento de liberação de abrandamento da dor isto é de grande importância. Com uma realização do nível sangüíneo máximo a qual é também tardi-a, o paciente pode ser tentado a tomar ou outro comprimido, visto que o conforto da dor começa igualmente tarde.

Exemplo 51 (teste de dissolução) A liberação do ingrediente ativo dos comprimidos obtidos nos Exemplos 3 a 50 e dos comprimidos com película foi testada por meio do método descrito na European Pharmacopoeia, 4â edição, Capítulo 2.9.3, página 194 (Paddle Equipament) nos seguintes três meios: - 1000 ml de ácido clorídrico 0,1 M (suco gástrico artificial, pH 1,2), - 1000 ml de Mcllvain Buffer (pH 3,5), produzido a partir de 702 ml de solução de ácido cítrico aquosa 0,1 M e 298 ml de solução aquosa de Na2HP04 0,2 M; - 1000 ml de USP Buffer (pH 7,2), produzido a partir de 50 ml de solução aquosa de KH2P04 0,2 M e 34,7 ml de solução aquosa de NaOH, e preparado com água até 1000 ml.

Os perfis de dissolução de algumas formulações são graficamente apresentados nas figuras 2-5 para ilustração. A Figura 2 mostra o perfil de dissolução, que foi medido pelo método pá de remo em 0,1 M ácido clorídrico em 50 rpm, dos comprimidos não revestidos (núcleos do comprimido) de acordo com os Exemplos 13, 14, 21, 22 e 33 (no que segue e na Figura 2 referidos como Exemplo 13a, 14a, 21a, 22a e 33a respectivamente) e o comprimido com película de acordo com o Exemplo 50 (no que segue e na Figura 2 indicado como Exemplo 50b). As Figuras 3-5 mostram os perfis de dissolução, que forma medidos pelo método pá de remo no meio anteriormente mencionado, dos comprimidos de película de acordo com os E-xemplos 19, 20 e 22 (no que segue e nas Figuras de 3 a 5 referidos como Exemplos 19b, 20b e 22b respectivamente) e para comparação os perfis de dissolução correspondentes de Dolormin (Woelm Pharma, Germany), uma preparação disponível no mercado, um comprimido com película contendo 342 mg de lisinato de ibuprofeno, e Nurofen (Boots, Great Britain), uma drá-gea revestida com açúcar, contendo 200 mg de ibuprofeno na forma do ácido; a Figura 3 mostra os perfis de dissolução em ácido clorídrico 0,1 M em 100 rpm, a Figura 4 o perfil de dissolução em Mcllvain Buffer em 100 rpm e a Figura 5 o perfil de dissolução em USP Buffer em 50 rpm. O ibuprofeno é um ácido orgânico com uma solubilidade fortemente dependente do pH. Na faixa de pH de 1 a 5 a solubilidade está significativamente sob 0,1 g/l. Somente após o pH 6 grandemente aumenta como uma conseqüência da formação de sal e alcança um valor de cerca de 20 g/l com pH 7. Se a liberação in vitro for medida com pH 7,2, não é surpreendente que para o comprimido de Nurofen, que contém o ibuprofeno na forma do ácido, uma liberação rápida de ingrediente ativo é igualmente observada. Mesmo com pH 7,2, a liberação do ingrediente ativo dos comprimidos com película desta invenção é no entanto mais veloz do que a liberação do comprimido com película de lisinato de ibuprofeno Dolormin, e em particular do que a liberação do comprimido com película de ibuprofeno Nurofen. Entretanto, esta diferença no pH 7,2 não pode explicar o motivo do nível sangüí-neo máximo ter sido alcançado com as formulações destas invenção em cerca de 45 minutos mais rápido do que aquele com Nurofen.

No entanto, uma explicação para o aumento do nível sanguíneo significativamente mais veloz obtido de acordo com esta invenção é oferecido pelo comportamento de dissolução com valores de pH acídico (Figuras 2-4). Devido à solubilidade fraca do ibuprofeno com valores de pH inferiores a 5 e o volume limitado do meio de dissolução, o ingrediente ativo nestas experiências não era completamente dissolvido. Para Dolormin e Nurofen uma dissolução gradua! comparativa mente vagarosa foi observada, tal como ilustrado nas Figuras 3 e 4. Ao contrário, as formulações desta invenção apresentaram um comportamento de dissolução significativamente melhorado, os comprimidos de película de acordo com os Exemplos 20b e 22b tendendo à formação de soluções altamente supersaturadas em particular com pH 1,2 (sem os valores do pH do meio de dissolução sendo trocados desse modo). A queda nas curvas após cerca de 10 a 20 minutos é uma consequência da cristalização gradual de ibuprofeno, por meio do qual a supersa-turação é gradualmente reduzida. É admitido que o fenômeno de supersatu-ração também desempenha um papel importante na excelente reabsorção in vivo observada e que as soluções supersaturadas podem ter uma estabilidade ainda significativamente maior do que sob as condições in vitro devido às composições complexas dos sucos gástricos e intestinais.

REIVINDICAÇÕES

Claims (16)

1. Comprimido não-efervescente para administração oral de ibuprofeno de sódio, caracterizado pelo fato de que compreende um núcleo de comprimido e, se desejável, um revestimento de açúcar ou película sobre núcleo do comprimido, sendo que o núcleo do comprimido consiste em 70 a 100% em peso de hidrato de ibuprofeno de sódio e 30 a 0 % em peso, com base no peso do núcleo de comprimido, de componente de material auxiliar, sendo que o componente de material auxiliar é selecionado do grupo consistindo em polivinilpirrolidona não-reticulada, dodecil sulfato sódio, maltodex-trina, sorbitol, manitol, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, citrato trissódico, fosfato trissódico e cloreto de sódio; desde que o componente de matéria auxiliar, se presente, compreenda um ou mais materiais auxiliares básicos selecionados do grupo de hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, citrato trissódico e fosfato trissódico, ou compreendas polivinilpirrolidona não-reticulada; e que o comprimido não contenha qualquer lubrificante e qualquer desintegrante; e que o hidrato de ibuprofeno de sódio tenha um teor de água de 12,5% a 15% em peso do hidrato, determinado pela perda na secagem a 105°C.

2. Comprimido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrato de ibuprofeno de sódio está presente em uma quantidade de 70 a 99,9 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido.

3. Comprimido, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o hidrato de ibuprofeno de sódio está presente em uma quantidade de 70 a 93 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido.

4. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o hidrato de ibuprofeno de sódio está presente em uma quantidade de 70 a 85 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido.

5. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o componente de material auxiliar compreende pelo menos um material auxiliar básico, selecionado do grupo consistindo em hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de potássio.

6. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a proporção do(s) material (ais) auxiliares) básico(s) é de 5 a 30 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido.

7. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a proporção do(s) material (ais) auxiliares) básico(s) é de 6 a 25 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido.

8. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o componente de material auxiliar compreende pelo menos um material auxiliar básico, selecionado do grupo consistindo em hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de potássio; e polivinilpirrolidona não-reticulada, como carga.

9. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o componente de material auxiliar compreende, com base no peso do núcleo do comprimido, 5 a 15% de material auxiliar básico, selecionado do grupo consistindo em hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de potássio; e 7 a 20 % de polivinilpirrolidona não-reticulada, como carga.

10. Comprimido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o núcleo do comprimido consiste em hidrato de ibuprofeno de sódio, e a dureza do comprimido é de pelo menos 30 N.

11. Comprimido, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a dureza do comprimido é de pelo menos 40 N.

12. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o hidrato de ibuprofeno de sódio está presente na forma racêmica.

13. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o hidrato de ibuprofeno de sódio está presente na forma de hidrato de S(+)-ibuprofeno de sódio.

14. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o núcleo do comprimido é revestido com um revestimento de açúcar ou película.

15. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o núcleo do comprimido é revestido com um revestimento de açúcar ou película em uma quantidade de 1 a 10 % em peso, com base no peso do núcleo do comprimido.

16. Processo para produção de um comprimido não-eferves-cente, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que hidrato de ibuprofeno de sódio, com um teor de água de 12,5% a 15% em peso, determinado pela perda na secagem a 105°C, ou, quando aplicável, uma mistura do mesmo com componente de material auxiliar, como definido na reivindicação 1, é comprimido em núcleos de comprimido, e, se desejável, os núcleos de comprimido são revestidos com um revestimento de açúcar ou película.