KR101046894B1 - 소듐 이부프로펜의 투여 형태 - Google Patents
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Abstract
정제 코어 및, 필요시, 당 또는 필름 코트를 포함하는 이부프로펜의 비발포 정제는 비교적 소형이고 특히 혈중농도의 신속한 증가 및 이에 따른 진통 효과의 촉진된 개시를 야기하는데, 상기 정제 코어는 정제 코어의 중량을 기준으로, 50 내지 100 중량% 의 소듐 이부프로펜 히드레이트 및 50 내지 0 중량% 의 보조 물질 성분으로 이루어지고, 윤활제 및 붕해제를 함유하지 않으며, 상기 소듐 이부프로펜 히드레이트는 8 내지 16 중량%, 바람직하게는 11 내지 16 중량% 의 수함량을 가지며, 충분한 경도를 갖는다. 통상의 학설과는 대조적으로, 적합한 수함량을 갖는 소듐 이부프로펜 히드레이트는 충분히 압축가능하다.
Description
본 발명은 소듐 이부프로펜의 경구 투여용 비(非)발포 (non-effervescent)정제 제형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
이부프로펜, 즉, 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산은 진통, 소염 및 해열 특성을 갖는 공지의 의약이며, 특히 이는 염증성 질환의 치료 및 통증, 예컨대 류마티스성 질환, 두통, 편두통, 치통, 요통, 근육통, 수술후 통증 등에 대해 사용된다. 치료적 유효 형태는 S(+)-이부프로펜이고, R(-)-거울상이성체는 실제로 유효하지 않지만, 체내에서 유효한 S(+)-형태로 부분적으로 전환된다. 최근 S(+)-형태의 이부프로펜을 함유하는 일부 제제가 시판중이지만, 이부프로펜은 여전히 대부분 라세믹 형태로 사용된다.
특히 통증 치료에서 중요한 포인트는 효과의 신속한 개시의 달성이다. 이에 도달하기 위해서는, 활성물질이 신속히 방출되고 흡수되어야 하며, 고체 투여 형태의 경우 이들이 위장관에서 신속히 붕해될 것이 추가로 요구된다. 한편, 고체 투여 형태는 이들이 문제없이 삼켜질 수 있도록 충분히 작아야 한다.
동시에, 제형 문제의 범위는 이부프로펜의 경우에 발생한다. 한편, 이부프로펜 제형의 투여 단위는 일반적으로 200 mg, 400 mg, 600 mg 또는 800 mg 의 라세믹 이부프로펜에 해당하는 활성 성분량을 함유하고, 즉, 정제의 활성 성분 비율이 높아서, 여전히 삼킬 수 있어야 한다. 한편, 상기 제형은 충분한 양의 적합한 보조 물질을 함유하여, 상기 제형이 통상의 타정기에서 압축될 수 있고, 타정 도구에 달라붙지 않고 충분한 경도를 갖는 정제를 신속히 붕해시킨다. 또한, 이부프로펜이 산성 매질 내에서, 특히 위산 내에서 잘 용해되지 않아 활성 성분의 용해 및 재흡수가 상당히 지연된다는 사실로 인해, 효과의 신속한 개시의 달성이 더 어려워진다.
낮는 용융 범위를 갖는 활성 물질, 예컨대, 이부프로펜은 소결 공정의 결과로서 정제 압착기의 펀치 및 다이 (die) 플레이트에 점착함으로써 정제화 시 제조 문제를 야기할 수 있다. 대량의 항-점착제 (anti-sticking agent) 를 첨가하여 점착을 확실히 교정할 수 있다. 그러나, 상기 방식으로는, 최종 혼합물이 소수성이 되어 활성 성분의 방출이 지연된다. 이를 방지하기 위해, 및 정제화될 수 있는 우수한 유동성 분말 (flowable powder) 혼합물을 얻기 위해, WO-A-93/23026 에는 이부프로펜 100 중량부 또는 다른 2-아릴프로피온산을 건식 형태로 칼슘 화합물, 예컨대 칼슘 히드로겐 포스페이트, 칼슘 카르보네이트 또는 칼슘 히드록시드 50-500 중량부와 혼합하고 이를 통상의 보조 물질 및/또는 담체 물질과 함께 정제로 압축시키는 것이 제안되었다.
이와 대조적으로, 타정력을 개선시키기 위해, EP-A1-0 478 838 에는 이부프로펜 전체 또는 부분을 이의 칼슘 염으로 전환시키고 과립화하고 통상의 첨가제 및 담체 물질, 예컨대, 미세결정질 셀룰로오스, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 사용하여 생성물을 타정하는 것이 제안되었다. EP-A1-0478838 에 따르면, 활성 성분은 칼슘 염에 부가하여, 그의 비율에 따라, 이부프로펜 또는 이의 암모늄, 소듐 또는 칼슘 염, 암모늄 및 알칼리 금속염의 분량을 함유하여, 용해도를 개선시키고 동시에 흡습성 및 점착성을 증가시킬 수 있다. 그러나, 용융 범위를 증가시키기고 타정력을 개선시키기 위해 사용되는 칼슘 염은 용해성이 불량하고, 결과적으로, 용해 및 재흡수가 지연된다.
부작용을 방지하기 위해서, JP-A-63 198 620 에는 이부프로펜을 제산제 (알루미늄 글리시네이트, 소듐 히드로겐 카르보네이트, 알루미늄 락테이트 및/또는 마그네슘 히드록시드와 포타슘 술페이트의 공침전) 및/또는 점막 코팅제와 함께 사용하는 것이 제안되었다.
US-A-4 834 966 에는, 추측컨대 맛이 좋은 음료를 제공하며 이부프로펜 33-46 중량%, L-아르기닌 34-51 중량% 및 소듐 비카르보네이트 9-29 중량% 를 함유하는 수용성 조성물에서의 소듐 비카르보네이트의 사용이 기재되어 있다.
또한, US-A-5 262 179 에는, 수용액에서 이부프로펜의 맛을 차폐시키기 위해, 이부프로펜의 칼륨, 소듐, 아르기닌, 또는 리신 염 및 알칼리 금속의 비카르보네이트, 히드로겐 포스페이트 또는 삼염기성 시트레이트를 함유하는 비발포성의 수용성 봉지 제형이 공지되어 있다. 개시된 제형은 상기 성분들을 단순히 혼합함으로써 수득되며 이는 약 50 중량% 이상의 추가 보조 물질, 특히, 덱스트로스, 및 단지 약 20 중량% 이하의 이부프로펜 염을 함유한다.
EP-A1-0 607 467 에는, 0.1-10.0 중량% 의 염기성 무기 염, 예컨대 소듐 카 르보네이트, 디소듐 히드로겐 포스페이트 또는 포타슘 카르보네이트, 또는 희석 알칼리액 (lye) 을 함유하는 고속 방출 S(+)-이부프로펜 펠릿이 기재되었다. 후자는 펠릿화 공정 동안 S(+)-이부프로펜를 경미하게 부분적으로 용해시키고, 그 동안 이는 경미하게 점착성이 되어, 추가 결합제의 사용이 불필요해진다. 상기 펠릿에는 통상의 코팅, 특히 보호 코팅, 위액-내성 (gastric juice-resistant) 코팅 또는 지연 코팅이 제공될 수 있다. 코팅된 펠렛은 필요시, 통상의 방법으로 정제로 압축될 수 있으며, 이 정제는 S(+)-이부프로펜 400 mg 당, 73-410 mg, 바람직하게는 240-260 mg 의 정제화 부형제, 예컨대, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 마그네슘 스테아레이트 등을 함유한다. 그러나, 이부프로펜 및 그의 거울상이성체의 용해도가 극히 pH-의존적이기 때문에, EP-A1-0 607 467 에 나타난 바와 같은, 포스페이트 완충액 (pH 7.2) 내에서의 USP XXII 에 따른 활성 성분의 고속 방출은 생체 내 조건 하에서 그러한 의약적 형태의 재흡수의 신속성에 대해서는 언급하고 있지 않다. 이부프로펜은 pH 7.2 에서의 염 형성에 의해 신속히 용액이 되는 반면, 이는 산성 매질에서는 약간만 용해성을 갖는다. 그러나, 위에서는 산 조건이 우세하며, 상부 위장관에서도, 일반적으로 pH 값이 7 에 도달되지 않는다. 이는 이부프로펜이 염 형성을 통해 점차적으로 하부 장에서 용액이 되어 활성 성분 수준의 신속한 발현이 가능하지 않게 한다.
또한, 비발포성 정제가 WO-A-97/30699 에 공지되어 있으며, 이 정제는 붕해제 성분과 함께 압축가능한 충전제 성분, 및 추가적으로 알칼리 금속 카르보네이트 또는 비카르보네이트를 담체 물질 내에 충분한 양으로 포함하는 담체 물질, 35 중 량% 이상의 양의 이부프로펜 약제를 함유하고, 투여 형태가 6.5-15 kp 의 범위의 경도 및 10 분 미만의 붕해 시간을 갖지만, 단, 이부프로펜 약제는 이부프로펜의 알칼리 금속 염과 함께 이부프로펜의 칼슘 염을 함유하지 않는다. WO-A-97/30699 의 개시내용에 따르면, 일반적으로 압축가능한 물질로 사용되는 알칼리 금속 카르보네이트 및 비카르보네이트는, 붕해제와 함께 압축가능한 충전제를 함유하는 조성물의 압축성을 증가시키는 데 적합하다.
WO-A-97/30699 에 따른 투여 형태인 이부프로펜 약제는 이부프로펜, 이의 거울상이성체 중 하나 또는 이의 염 또는 히드레이트일 수 있다. 상기 투여 형태는 추측컨대 특히 불량하게 압축가능한 알칼리 금속 염 및 특히 소듐 염을 갖는 제형이며, 이는 보풀이 있고 부드러우며 점성이 있고 특히 불량하게 압축가능하고 또한 과립화되는 능력이 불량한 것으로 기술된다. 충전제로서는, 바람직하게는 셀룰로오스 유도체, 특히 미세결정질 셀룰로오스가 사용되고, 붕해제로서는, 바람직하게는 크로스카르멜로스 소듐 전분 글리콜레이트가 사용된다. 기재된 제형은 추가 보조 물질, 예컨대 희석제, 윤활제 및 흐름제 (flowing agent) 를 함유할 수 있고 당 또는 필름 코트를 가질 수 있다. 개시된 제형예는 대부분 약 50 중량% 의 소듐 이부프로펜 디히드레이트 및 50 중량% 의 보조 물질, 즉, 충전제로서 미세결정질 셀룰로오스 및 임의로 락토스, 붕해제로서 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스카르멜로스 소듐, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 식물성 오일, 흐름제로서 알칼리 금속 카르보네이트 또는 비카르보네이트 및 임의로 탈크 또는 이산화규소를 함유한다.
시판중인 이부프로펜 제제 {예컨대, 뉴로펜 (NUROFEN), Boots} 는 활성 성분을 대부분 산의 형태로 함유하지만, 이는 산성 매질 내에서, 즉, 위 및 상부 창자 영역에서는 용해성이 불량하다. 신속한 통증 경감 효과의 개시를 얻기 위해, 재흡수를 촉진시켜 충분한 혈중농도를 달성하고자 하는 수많은 시도가 이루어져 왔다. 이러한 개발은 시판중인 정제 제형의 범위를 위산의 pH 범위에서 용해되기 어려운 이부프로펜 대신, 이부프로펜 리시네이트 {예를 들어, 돌로르민 (DOLORMIN), Woelm Pharma GmbH & Co., Bad Honnef, Germany 사제} 또는 이부프로펜 아르기네이트 (예를 들어, DOLO-SPEDIFEN 200, Inpharzam AG, Cadempino, Switzerland 사제) 를 함유하도록 하였다. 그러나, 아미노산 리신 및 아르기닌은 매우 고가이어서 해당 제형의 가격을 상승시킨다. 더욱이, 이러한 염의 사용은 실질적으로 보다 높은 양의 활성 성분을 필요로 하여 정제 중량을 증가시킨다. 예를 들어, 이부프로펜 투여 단위 200 mg 에 대한 등량은 이부프로펜 리시네이트의 경우 342 mg 이고, 이부프로펜 아르기네이트의 경우는 369 mg 이다. 예를 들어, 이부프로펜 투여 단위 200 mg 및 400 mg 에 해당하는 돌로르민 정제는 각각 정제 중량이 400 mg 및 800 mg 이며; 400 mg 의 투여량의 경우 이는 길이가 19.3 mm 이고 폭이 8.6 mm 이고 높이가 6.6 mm 인 이미 상당한 크기를 갖는 장방형 정제이며, 이는 더이상 다수의 환자가 문제없이 삼킬 수 없는 크기이다. 이부프로펜의 투여 단위 200 mg 에 해당하는 DOLO-SPEDIFEN 200 정제는 정제 중량이 610 mg 이므로, 두배의 투여량에 해당하는 정제는 더이상 실용성이 없다. 따라서, 이부프로펜 리시네이트 또는 이부프로펜 아르기네이트의 사용은 실제로 낮은 투여량에만 해당되지만, 이부프로펜의 사용에 대한 고가의 대안이다.
또한 신속 재흡수의 목적으로 용해된 이부프로펜 200 mg 및 가성 포타슘 알칼리액을 함유하는 소량의 연질 젤라틴 캡슐도 시판중이다 (SPALT LIQUA, Whitehall-Much, Munster, Germany 사제). 그러나, 상기 캡슐의 제조를 위해서는 고가의 전문 기기가 필요하며, 이는 단지 몇몇 전문화된 회사에서만 입수가능하다. 더욱이, 캡슐의 가분성의 결함으로 인해, 투여량이 개별적으로 적용될 수 없다. 400 mg 의 이부프로펜을 함유하는 대응 캡슐은 현재까지 제조가능하지 않았을 뿐만 아니라 이는 매우 크고 매우 삼키기 어려울 것이다.
이부프로펜의 암모늄 및 알칼리 금속 염은 점성이 있고 흡습성이 있으며 압축이 불량한 물질인 것을 알려져 있다. 특히, 소듐 염은 그의 미끌미끌한 특징으로 인해 유난히 압축이 불량하며 과립화되는 능력 또한 매우 불량한 것으로 생각된다 (K. D. Rainsford, "Ibuprofen: A critical bibliographic review", Publisher: Taylor & Francis, 1999, ISBN 0-7484-0694-8, 75 페이지). 이는 또한 지금까지 소듐 이부프로펜을 함유하는 정제가 시판될 수 없었던 이유이기도 하다.
본 발명의 목적은, 활성 성분에 대한 신속한 방출 및 재흡수가 가능하게 하면서도 비교적 정제 크기를 작게 할 수 있는, 기술적으로 실행가능한 제조가능한 정제 제형을 제공하는 것이다.
상기 목적은 정제 코어 및, 필요시, 정제 코어 상의 당 또는 필름 코팅을 포함하는 소듐 이부프로펜의 경구 투여용 비발포 정제를 통해 달성되며, 상기 정제 코어는 정제 코어를 기준으로, 50 내지 100 중량% 의 소듐 이부프로펜 히드레이트 및 50 내지 0 중량% 의 보조 물질 성분으로 이루어져 있으며 윤활제 및 붕해제를 포함하지 않으며, 상기 소듐 이부프로펜 히드레이트는 히드레이트의 8 내지 16 중량% 의 수함량을 갖는다.
놀랍게도, 소듐 이부프로펜의 정제화 능력은 그의 수함량에 매우 의존하며, 통상의 의견과는 반대로, 수함량이 8 내지 16중량%, 바람직하게는 11 내지 16중량% 인 소듐 이부프로펜 히드레이트를 사용하여 수함량을 정확히 조절할 경우, 보조 물질을 비교적 적게 함유하거나 아예 함유하지 않는, 충분한 경도 및 짧은 붕해 시간을 갖는 정제를 제조할 수 있다. 당해 기술 상태에 기재된 특히 불량한 압축성 및 미끌미끌한 특징으로 인해, 일반적으로 당업자는 보조 물질을 함유하지 않는 정제를 제조하기 위한 시도는 절대 하지 않을 것이지만, 그럼에도 불구하고 유용한 압축 및 붕해 특성을 얻기 위해 비교적 고량의 압축가능한 충전제 및 붕해제를 첨가할 것이다. 따라서, 적합한 수함량에 의해 순수한 소듐 이부프로펜 히드레이트로부터 정제를 제조할 수 있을 것이라는 것조차 전혀 예상되지 않았다.
원칙적으로, 소듐 이부프로펜은 물을 함유하지 않을 수 있거나, 모노- 또는 디히드레이트로서, 또는 이러한 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 무수 (無水) 형태 및 모노히드레이트는 흡습성이 있으며 물을 흡수하여 디히드레이트를 형성한다. 예를 들어, 무수 소듐 이부프로펜은 동시에 이미 25% RH 의 상대 습도에서 약 13.6 중량% 의 물을 흡수한다. 따라서, 모노히드레이트를 사용한 경우, 흡습성 정제가 생성될 것이며 매우 고밀도의 포장재가 필요할 것이나; 한편 상기 정제가 강하게 물을 흡수하여, 연화되고 캡핑 (capping) 하는 경향이 있다. 더욱이, 필름정의 경우, 물의 흡수로 인한 정제의 팽창 정도가 너무 커서 필름정이 확 파열될 것이다.
한편, 디히드레이트는 실제로 90% RH 의 상대 습도 수준의 실온에서는 더이상 흡습성이 없고 0.5 중량% 미만의 추가적인 물을 흡수한다. 예를 들어, 13-14중량% 의 범위의 수함량을 갖는 소듐 이부프로펜 히드레이트는 40℃ 및 75% RH 에서 6 개월에 걸쳐 공개 저장하는 동안 추가적인 물을 흡수하지 않았다. 40-50℃ 에서 건조되는 동안 결정화된 물이 쉽게 손실되고 상기 물질은 건조에 의해 쉽게 모노히드레이트 형태로 변화하기 때문에, 디히드레이트에 해당하는 수함량을 갖는 소듐 이부프로펜 디히드레이트가 제조업체로부터 공급되지 않는다는 것은 매우 통상적이다. 이러한 사실은 수함량의 정확한 조절의 중요성을 나타내고, 이는 또한 수함량 대한 정제화되는 능력의 의존도가 당업계에서 발견되지 않은 이유를 설명할 수 있을 것이다.
소듐 이부프로펜 히드레이트의 수함량이 11 중량% 미만인 경우, 캡핑하는 경향 및 정제화 도구에 대한 점착을 방지하는 경향이 없는 충분히 경질인 정제를 제조하는 것은 더욱 어려워질 것이다. 수함량이 약 8 내지 11 중량% 이상인 경우, 적합한 보조 물질의 첨가에 의해 상기 결점이 매우 보상될 것이다. 한편, 소듐 이부프로펜 히드레이트의 수함량이 약 5 중량% 이하인 경우, 실제로 보조 물질이 없는 정제를 더이상 제조할 수는 없을 것이다.
놀랍게도, 또한 본 발명의 정제의 경도 및 붕해 시간은 붕해제가 없는 경우에도 정제화 동안 사용된 압축력에 대해 거의 독립적인 것으로 밝혀졌다. 도 1 은, 512.5 mg 의 소듐 이부프로펜 히드레이트 (13 내지 14 중량 % 의 수함량), 50 mg 의 폴리비닐피롤리돈 K25 및 99.5 mg 의 소듐 히드로겐 카르보네이트으로 이루어진 본 발명의 정제에 사용되는 압축력에 대해 Schleuniger 경도 테스터에 의해 측정된 경도 및 37℃ 의 물에서 측정된 붕해 시간을 그래프 형태로 나타낸다. 명백한 바와 같이, 사용된 압축력의 20 내지 50 kN 로의 증가는 단지 경도 및 붕해시간을 무의미한 정도로 증가시킨다. 이러한 예상치 못한 발견으로 인해, 실제로 과중한 압력의 사용으로 인해 너무 경질이고 붕해 시간 및 방출 특성이 손상된 정제가 생성되는 것을 방지할 수 있으며, 이는 추가로 본 발명의 정제의 제조를 용이하게 한다.
또한, 예상치 못하게 내부 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 지방 트리글리세리드 등을 첨가하지 않고 본 발명의 정제를 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 공지된 바와 같이, 통상적으로 정제 혼합물에 윤활제를 첨가하여 타정 도구에 달라붙지 않고 정제가 방출될 때 마찰이 너무 크지 않게 해야 한다. 윤활제를 사용하지 않으면, 정제화 공정에 대한 상당한 장애가 발생하고, 타정기로부터의 방출에 의해 정제가 손상되기 때문에 타정 프레스를 꺼야하며 정제가 사용가능하지 않게 되는 결과를 초래한다. 따라서, 본 발명의 정제의 제조시 윤활제를 사용한다는 것 및 통상의 타정 프레스를 사용함으로써 내부 윤활제를 첨가하지 않고 수백만개의 정제를 압축할 수 있다는 것은 매우 놀라운 일이다. 사실상, 마그네슘 스테아레이트와 같은 고전적인 윤활제의 첨가조차 최종 혼합물이 펀치의 표면에 달라붙는 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 통상의 윤활제는 흡성성이 있으며 압축가능성 및 붕해 특성을 감소시킬 것이다. 따라서, 본 발명의 정제 제형은 적절하게는 정제 코어 내에 유의량 (즉, 0.1중량% 미만) 의 윤활제를 함유하지 않고, 이는 유리하게는 내부 윤활제를 전혀 함유하지 않는다.
또한, 내부 윤활제의 부재의 결과로서, 더이상 정제 혼합물에 붕해제를 첨가할 필요가 없다. 또한, 이로써, 보조 물질의 비율이 감소되거나 심지어 완전히 제거된다. 소듐 이부프로펜 히드레이트의 수용해도는 실제로 매우 커서, 통상의 붕해제 또는 붕해제와 미세결정질 셀룰로오스와 같은 충전제의 조합물의 첨가를 통해 정제의 붕해가 개선될 수는 없다. 따라서, 본 발명의 정제 제형은 적절하게는 유의량 (즉, 0.1 중량% 미만) 의 붕해제 또는 붕해제 특성을 갖는 충전제, 예컨대 가교된 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 전분 등을 함유하지 않으며, 유리하게는 이러한 물질을 전혀 함유하지 않는다.
본 발명의 정제의 붕해 시간은 일반적으로 실질적으로는 10 분 미만, 전형적으로는 약 2 분 내지 7 분의 범위이다. 소듐 이부프로펜 히드레이트의 높은 수용해성으로 인해, 본 발명의 정제는 특히 활성 성분의 신속한 방출 및 재흡수를 가능하게 하고, 효과 부위에서 혈중농도의 신속한 증가를 야기한다. 또한, 본 발명의 정제는, 특히 염기성 성분을 함유하는 경우, 실질적으로 산성 매질 중의 과포화 용액을 야기하며, 이는 추가로 신속한 재흡수를 돕는다. 따라서, 공지의 이부프로펜 의약과 비교하여, 본 발명은 효과 부위에서 보다 신속히 유효 혈중농도를 달성하고, 진통 효과의 개시를 촉진시킬 뿐만 아니라, 효과 부위에서 최대 혈중농도를 보다 신속히 달성할 것이다. 수많은 생체 내 연구를 통해, 단지 통상의 이부프로펜 제형을 투여한지 약 1.5 시간 후에 통상의 최대 혈중농도가 달성된다는 것이 확인되었다. 이와 대조적으로, 붕해제가 없는 본 발명의 정제를 투여한지 약 35 분 후에 최대 혈중농도가 이미 달성되었다. 따라서, 본 발명은 특히 통증의 신속한 치료를 가능하게 하고 진통 효과의 너무 느린 개시의 결과로서 환자가 다른 정제를 복용하는 위험을 감소시킨다.
본 발명의 정제 제형에서의 윤활제 및 붕해제의 제거 및 추가 보조 물질의 감소 및 제거는 정제 중량 및 크기의 유의미한 감소를 가능하게 한다. 이부프로펜 200 mg 와 등량인 소듐 이부프로펜 디히드레이트의 양은 단지 256 mg 에 불과하므로, 불용성 이부프로펜에 대한 중량 차이가 너무 크지 않고, 수용성 이부프로펜 리시네이트 및 수용성 이부프로펜 아르기네이트와 비교하여 활성 성분에 대해서도 확실한 중량 감소가 달성된다. 본 발명의 정제는 신속히 재흡수될 뿐만 아니라 비교적 소형이다.
통상의 타정 프레스를 사용하여 그 자체로 공지된 방식으로 정제의 제조를 수행할 수 있고, 보조 물질의 비율을 낮게 유지할 수 있으며, 활성 성분 가격을 낮출 수 있으므로, 본 발명의 정제의 제조는 특히 경제적으로 실행가능하다.
본 발명의 맥락에서 "정제 코어" 라는 표현은 당 또는 필름 코트가 없는 정제를 가리킨다.
본 발명의 맥락에서 "소듐 이부프로펜 히드레이트" 라는 표현은 라세믹 이부프로펜의 소듐 염, 및 거울상이성체 S(+)-이부프로펜 및 R(-)-이부프로펜 및 이러한 거울상이성체의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 S(+)-소듐 이부프로펜 히드레이트 및, 특히 라세믹 소듐 이부프로펜 히드레이트가 사용된다. 히드레이트의 수함량은 적절하게는 히드레이트의 중량을 기준으로, 8 내지 16 중량%, 바람직하게는 약 11 내지 16 중량% 이고; 약 12.5 내지 15 중량%, 보다 특별하게는 약 13 내지 14 중량% 의 수함량이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 수함량으로 인해, 히드레이트는 우세하게 또는 전체적으로 디히트레이트 형태로 존재한다. 보다 적은 비율의 모노히드레이트는 거의 장애 효과를 갖지 않는 것으로 입증된 반면, 모노히드레이트 비율을 증가시킴으로써 정제화되는 능력이 감소되어, 보조 물질에 의해 어느 정도로 보상되어야 한다.
본 발명의 맥락에서 소듐 이부프로펜 히드레이트의 수함량은 각 경우 105℃ 에서 건조시의 손실로서 결정되는데, 이는 결정화되는 물이 이 온도에서 완전히 손실되기 때문이다.
본 발명의 정제 제형 내의 소듐 이부프로펜 히드레이트의 비율은 적절하게는 정제 코어의 중량을 기준으로, 약 50 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 60 내지 100 중량% 및 특히 바람직하게는 약 70 내지 100 중량% 이다. 따라서, 정제 코어 내의 보조 물질의 비율은 적절하게는 약 50 내지 0 중량%, 바람직하게는 약 40 내지 0 중량% 및 특히 바람직하게는 약 30 내지 0 중량% 이다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 정제 코어는 본질적으로는 소듐 이부프로펜 히드레이트로 이루어질 수 있으며 본질적으로는 보조 물질을 함유하지 않으며, 즉, 바람직하게는 0.1 중량% 미만을 함유할 수 있거나 특히 바람직하게는 보조물질을 함유하지 않는다. 본 구현예에서, 소듐 이부프로펜 히드레이트의 수함량은 바람직하게는 약 11 내지 16 중량% 이며, 약 12.5 내지 15 중량%, 특히, 약 13 내지 14 중량% 가 바람직하다. 또한, 상기 정제는 바람직하게는 약 30 N 이상, 특히 바람직하게는 약 40 N 이상의 정제 경도 (Schleuniger 경도 테스터) 의 정제 경도를 가져야 한다.
그러나, 일반적으로는 정제 코어 내에 약 0.1 중량% 이상의 적은 비율의 보조 물질을 사용하는 것이 바람직하고, 이는 적절하게는 소듐 이부프로펜 히드레이트와의 혼합물로 존재한다. 따라서, 보조 물질을 함유하는 정제 코어의 경우, 소듐 이부프로펜 히드레이트의 비율은 바람직하게는 정제 코어의 중량을 기준으로, 약 50 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 약 60 내지 99.9 중량% 및 특히 바람직하게는 약 70 내지 99.9 중량% 일 수 있다. 따라서, 정제 코어 내의 보조 물질의 비율은 바람직하게는 약 50 내지 0.1 중량% , 바람직하게는 약 40 내지 0.1 중량% 및 특히 바람직하게는 약 30 내지 0.1 중량% 에 달한다.
원칙적으로, 정제 코어 내에 사용될 수 있는 보조 물질은 수용성 또는 약간 수용성 또는 불용성 물질일 수 있다. 예를 들어, 이산화규소와 같은 불용성 결합제를 정제 혼합물에 사용할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 정제 코어 내에서는 우세하게 또는 예외적으로 수용성인 보조 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 맥락에서, "수용성" 은 25℃ 에서 약 1 중량% 이상의 농도로 용해되는 물질을 말한다.
보조 물질 (바람직하게는 수용성일 수 있는) 의 비율은 정제 코어의 중량을 기준으로, 바람직하게는 약 7 내지 40 중량%, 특히 바람직하게는 약 15 내지 30 중량% 이고, 특히 약 20 내지 25 중량% 일 수 있다. 따라서, 정제 코어 내의 활성 성분 비율은 바람직하게는 약 60 내지 93 중량%, 특히 바람직하게는 약 70 내지 85중량%, 및 특히 약 75 내지 80 중량% 에 달할 수 있다.
바람직하게는 충전제 및/또는 염기성 보조 물질이 정제 코어 내의 보조 물질 성분으로서 적합하다. 또한, 필요시, 정제 코어는 소량의 계면활성제를 함유할 수 있다.
바람직하게 적합한 염기성 보조 물질은 25℃ 에서 물에 pH 값이 7.5 이상인 수용액 또는 현탁액을 1 중량% 의 농도로 제공하는 물질이다. 바람직하게 적합한 염기성 보조 물질의 예는 카르보네이트, 히드로겐 카르보네이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 옥시드, 히드록시드, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트 또는 프로피오네이트 형태의 염기성 알칼리 금속염, 염기성 알칼리 토금속염 및 염기성 암모늄 염, 특히, 염기성 소듐 염, 염기성 포타슘 염 및 염기성 암모늄 염, 예컨대 소듐 히드로겐 카르보네이트, 포타슘 히드로겐 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 암모늄 카르보네이트, 트리소듐 시트레이트, 디소듐 타르트레이트, 디포타슘 타르트레이트, 마그네슘 옥시드, 칼슘 옥시드, 마그네슘 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 마그네슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 디소듐 히드로겐포스페이트, 디포타슘 히드로겐 포스페이트, 트리소듐 포스페이트, 트리포타슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 소듐 프로피오네이트 등, 염기성 아미노산, 예컨대, 리신 및 아르기닌 등이다. 일반적으로, 수용성인 염기성 보조 물질, 예컨대 소듐 히드로겐 카르보네이트, 포타슘 히드로겐 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 트리소듐 시트레이트 및 트리소듐 포스페이트가 바람직하다. 소듐 히드로겐 카르보네이트, 포타슘 히드로겐 카르보네이트 또는 이 둘의 혼합물, 특히 소듐 히드로겐 카르보네이트가 특히 바람직하게 사용된다.
염기성 보조 물질은 정제 표면에 약염기성 미소 환경을 형성하는 것을 도와주어 추측컨대 위에서 이부프로펜의 신속한 침전을 방지한다. 정제 코어 내의 염기성 보조 물질의 비율은 존재 시, 정제 코어의 중량을 기준으로, 바람직하게는 약 5 내지 30 중량%, 특히 약 6 내지 25 중량% 일 수 있다. 전형적으로는, 대부분 약 8 내지 20 중량%, 특히 13 내지 17 중량% 의 염기성 보조 물질이 사용된다. 염기성 보조 물질이 히드로겐 카르보네이트, 예컨대 소듐 또는 포타슘 히드로겐 카르보네이트인 경우, 그 비율은 바람직하게는 소듐 이부프로펜 히드레이트에 대해 1 몰당량 미만, 예를 들어, 약 0.2 내지 0.8 몰당량일 수 있다.
정제 코어 내의 충전제로서는 일반적으로 압축가능성을 개선시키는 보조물질이 적합하다. 그러나, 일반적으로 바람직하게는 완충 효과를 갖지 않는 물질은 압축가능성을 개선시키는 중성 내지 약산성 충전제이다. 본 발명의 맥락에서, "중성 내지 약산성 충전제" 라는 표현은 특히 25℃ 에서 물에 1 중량% 의 농도로 pH 값이 4 내지 7.5 인 수용액 또는 현탁액을 생성하는 충전제를 포함한다. 바람직하게는 수용성 충전제가 사용된다. 바람직하게 적합한 충전제의 예는 당류, 예컨대 사카로스, 글루코스, 프룩토스 및 락토스, 헥소스 (hexose), 예컨대 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 소르비톨, 가수분해되거나 효소적으로 분해된 전분, 예컨대, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 예컨대 β- 및 γ-시클로덱스트린, 비가교된 (수용성) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 유기 또는 무기산의 알칼리 금속 염, 알칼리토금속 염 및 암모늄 염, 특히, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염, 예컨대 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 소듐 술페이트, 포타슘 술페이트, 마그네슘 술페이트, 트리마그네슘 디시트레이트, 트리칼슘 디시트레이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 히드로겐 포스페이트 등이다. 특히 바람직한 충전제는 헥소스, 예컨대 소르비톨 및 만니톨, 비가교된 폴리비닐피롤리돈, 말토덱스트린 및 소듐 클로라이드, 특히 수용성의 비가교된 폴리비닐피롤리돈이며, 이는 또한 위에서 이부프로펜의 침전을 지연시키는 데 확실히 적합하다. 포비돈 (Povidone) K25-K90 (BASF, Germany), 예컨대 포비돈 K25 및 포비돈 K29-32 는 예를 들어, 수용성의 비가교된 폴리비닐피롤리돈으로서 적합하다.
정제 코어 내의 충전제의 비율은 존재 시, 정제 코어의 중량을 기준으로, 바람직하게는 약 1 내지 25 중량%, 특히 약 3 내지 20 중량% 및 전형적으로는 약 5 내지 15 중량% 일 수 있다.
본 발명의 정제 제형은 충전제 또는 염기성 보조 물질 또는 이들 둘다를 함유할 수 있다. 정제 코어가 충전제와 염기성 보조 물질을 함유하는 경우, 최적량은 때때로 상기한 양에 비해 약간 적을 수 있다. 또한, 충전제 및 염기성 보조 물질의 총량은 정제 코어의 중량을 기준으로, 적절하게는 약 50 중량% 이하, 바람직하게는 약 40 중량% 이하, 특히 바람직하게는 약 30중량% 이하에 이른다.
특히 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 정제 제형은 보조 물질 성분으로서 소듐 히드로겐 카르보네이트 및/또는 포타슘 히드로겐 카르보네이트 및 비-가교 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 바람직하게, 상기 제형은 정제 코어의 중량을 기준으로, 약 5 내지 15 중량%, 특히 약 5 내지 10 중량% 의 비-가교 폴리비닐피롤리돈 및 약 7 내지 20 중량%, 특히 약 12 내지 18 중량% 의 소듐 히드로겐 카르보네이트 및/또는 포타슘 히드로겐 카르보네이트를 함유한다. 바람직하게, 상기 정제 코어는 더 이상의 보조 물질을 함유하지 않는 바, 즉 정제 코어는 바람직하게 소듐 이부프로펜 히드레이트, 비-가교 폴리비닐피롤리딘, 및 소듐 히드로겐 카르보네이트 및/또는 포타슘 히드로겐 카르보네이트로 이루어질 수 있다.
필요에 따라, 정제 혼합물은 또한 보조 물질로서 소듐 도데실설페이트와 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 그러나, 계면활성제가 존재한다면, 그 비율은 정제 코어의 중량을 기준으로 일반적으로 약 2 중량%를 넘지 않으며, 통상적으로 약 0.1 내지 2 중량%, 예컨대 약 1 중량%에 이른다. 그러나 계면활성제의 첨가는 일반적으로 필요하지 않은데, 이것이 본 발명의 정제 코어가 계면활성제를 바람직하게 요구하지 않는 이유이다. 따라서 상기 보조 물질 성분은 바람직하게 염기성 보조 물질 및/또는 압축성을 향상시키는 중성 내지 약산성 충전제로 이루어질 수 있는 바, 즉 상기 정제 코어는 바람직하게는 소듐 이부프로펜 히드레이트 및 염기성 보조 물질 및/또는 압축성을 향상시키는 중성 내지 약산성 충전제로 이루어진다.
소듐 이부프로펜 히드레이트의 수함량이 11 중량% 미만, 즉 8 내지 11 중량% 의 범위이면, 소듐 이부프로펜 히드레이트의 특성의 감소를 방지하기 위해 일반적으로 비교적 높은 비율의 보조 물질이 요구된다. 따라서, 이 경우 일반적으로 보조 물질, 특히 충전제 및/또는 염기성 보조 물질의 비율은 정제 코어의 중량을 기준으로 약 30 내지 50 중량% 인 것이 바람직하다.
본 발명의 정제는 활성 성분인 소듐 이부프로펜 히드레이트를 종래의 용량으로 함유할 수 있는데, 보조 물질의 낮은 비율로 인해 고용량으로 함유할 수도 있다. 따라서 본 발명의 정제는, 예를 들어 약 128 mg 내지 1024 mg 의 소듐 이부프로펜 히드레이트 (이부프로펜 100 mg 내지 800 mg 에 해당) 를 함유할 수 있으며, 여기서 약 256 mg 내지 768 mg, 특히 약 256 mg 내지 512 mg 범위의 용량이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 정제 제형은 바람직하게는 당 또는 필름 코팅제로 코팅될 수 있는 바, 원칙적으로 모든 종래의 당 및 필름 코팅 물질이 코팅 물질로서 적합하다. 코팅의 두께는 중요하지 않으나, 일반적으로 코팅 물질의 비율은 정제 코어의 중량을 기준으로 약 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 6 중량%에 불과하다.
본 발명의 정제는, 소듐 이부프로펜 히드레이트를, 임의로는 보조 물질과 혼합하여 정제 코어에 압축하고, 필요에 따라 상기 정제 코어를 당 또는 필름 코팅제로 코팅함으로서 제조할 수 있다. 상기 정제화는 관용적인 정제 압축 분야에서 원래 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 마찬가지로, 당 또는 필름 코팅 물질을 종래의 방법에 의해 원래 공지된 방법으로 적용할 수 있다. 그러나 보호 과정에서 소듐 이부프로펜 히드레이트의 수함량이 상기 범위내가 되도록 주의해야 한다.
정제화 이전에, 소듐 이부프로펜 히드레이트를, 임의로는 보조 물질 또는 보조 물질의 일부와 함께 건조 형태로 과립화하는 것이 일반적으로 바람직하다. 소듐 이부프로펜 히드레이트가 0.35 ml/g 초과의 벌크 체적 (bulk volume) 을 나타내는 경우, 필요에 따라 상기 과립화 과정을 생략할 수 있다. 벌크 체적을 측정하기 위해, 250 ml 측정용 실린더를 그 무게를 정확히 측정한 물질로 조심스럽게 천천히 채운다. 마지막으로, 필요에 따라 헤어브러쉬를 이용하여 실린더 내 상기 물질의 표면을 평평하게 하고, 상기 물질의 부피를 읽는다. 상기 벌크 체적은 도입된 물질의 측정 부피 및 질량의 지수(quotient)이다.
보조 물질, 특히 충전제 및/또는 염기성 보조 물질을 사용할 경우, 과립화 이전에 이를 혼합하거나, 또는 정제화 이전에 최종 물질에 직접 혼합하거나, 또는 보조 물질의 일부를 과립화 과정에 사용하고 나머지를 최종 혼합물에 첨가할 수 있다. 그러나, 상기 정제가 충전제와 염기성 보조 물질을 모두 함유할 경우, 충전제를 미리 과립화 과정에 첨가하고, 염기성 보조 물질을 최종 혼합물에 첨가하는 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 정제의 제조 및 통증으로 고통받는 환자에 이를 투여하는 것을 포함하는, 가속화된 진통 효과의 개시를 달성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명을 하기의 실시예에 의해 추가적으로 설명한다. 실시예에서, 콜리돈 (Kollidon) CL (Hoescht, Germany) 은 수불용성, 가교 폴리비닐피롤리돈을 나타내고; 포비돈 K25-K90 (BASF, Germany) 은 수용성, 비-가교 폴리비닐피롤리돈을 나타내고; 디메티콘(dimethicone) (Wacker, Germany) 은 실리콘 오일이고; Hypromellose 2910, 6 및 15 mPas (Shin Etsu, Japan) 는 수용성 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고; Magrogol 4000 및 Magrogol 6000 (Hoechst, Germany) 은 각각 평균 분자량이 4000 내지 6000 인, 고도로 중합된 미끌미끌한 수용성의 폴리에틸렌 글리콜이다; 및 이산화티탄 (Schweizerhalle, Switzerland) 수불용성 흰색 색소이다.
도 1 은 정제화 공정에서 사용되는 압축력에 대해 본 발명의 정제의 경도 및 붕해 시간을 나타낸다.
도 2 는 50 rpm 에서의 패들법 (Paddle-Method) 에 따른 0.1 M 염산 (pH 1.2) 중에서의 본 발명의 필름정의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 3 은 100 rpm 에서의 패들법에 따른 0.1 M 염산 (pH 1.2) 중에서의 본 발명의 필름정의 용해 프로파일을, 돌로르민 필름정 및 뉴로펜 필름정과 비교하여 나타낸다.
도 4 는 100 rpm 에서의 패들법에 따른 McIlvain 완충액 (pH 3.5) 중에서의 본 발명의 필름정의 용해 프로파일을, 돌로르민 필름정 및 뉴로펜 필름정과 비교하여 나타낸다.
도 5 는 50 rpm 에서의 패들법에 따른 USP 완충액 (pH 7.2) 중에서의 본 발명의 필름정의 용해 프로파일을, 돌로르민 필름정 및 뉴로펜 필름정과 비교하여 나타낸다.
실시예 1
a) 256.25 kg 소듐 이부프로펜 디히드레이트를 종래의 혼합기에서 25.0 kg 의 포비돈 K25 와 10 분간 균질하게 혼합하였다. 상기 혼합물을 롤러 컴팩터 (roller compactor) 에서 압축하고, 압축된 물질을 메쉬 너비가 1.0 mm 인 체로 부수었다. 과립 크기가 0.25 mm 미만인 부분은 다시 한번 압축하여 파쇄하였다.
메쉬 너비가 0.71 mm 인 체로 거른 49.75 kg 의 소듐 히드로겐 카르보네이트를 종래의 혼합기에서 상기 압축 물질과 10 분간 혼합하였다. 수득한 최종 혼합물을, 16 개 프레스를 갖춘 회전식 프레스에서 시간당 평균 50000 개 정제의 산출량으로 압축하였다. 수득한 타원형의 볼록한 정제는 중량이 331 mg, 길이가 11.7 mm, 너비가 7.7 mm 및 높이가 4.6 mm 이었다.
상기 정제의 경도를 측정하기 위해, Schleuniger 경도 테스터의 전동조(motorized jaw) 사이에서 정제를 파쇄하기 위해 요구되는 힘을 측정하였다. 평균 경도(10 번 측정한 값의 평균) 는 78 N 이었다.
상기 정제의 붕해 시간을 [European Pharmacopoeia, 4th edition, Chapter 2.9.1, page 191] 에 기재된 붕해 방법에 의해, 붕해 매질로서 물 (pH 약 7) 을 이용하여 측정하였다. 상기 정제의 평균 붕해 시간은 (6 번 측정한 값의 평균) 5.2 분이었다.
b) 수득한 정제 331 kg 을 Glatt Coater 에 넣고, 35 ℃ 내지 42 ℃의 생성물 온도에서 10 kg 의 물 및 40 kg 의 에탄올 (96%) 내의 3.5 kg 의 Hypromellose 2910, 0.75 kg 락토스 모노히드레이트 및 0.75 kg 의 Magrogol 6000 용액으로 분무하고, 단리하였다. 동일 조건하에서, 단리된 필름정 코어를 56 kg 물 및 24 kg 에탄올(96%) 내의 2.8 kg의 Hypromellose 2910, 3.6 kg 의 락토스 모노히드레이트, 1.0 kg 의 Magrogol 4000 및 2.6 kg 의 이산화티탄 현탁액으로 분무하였다. 상기 건조된 필름정을 2 kg 의 Magrogol 6000 및 17 kg 의 물의 연마액으로 처리하였다. 상기 필름정의 최종 중량은 348 mg 이었다.
실시예 2
실시예 1 에 기술된 바와 같이, 정제화용 최종 혼합물 331 ㎏ 을 제조하였다. 실시예 1 과 유사한 방식으로, 이를 압축하여 한 면에 브레이크 스코어 (break score) 가 있는 양면이 볼록한 장방형의 정제를 형성하고, 수득한 정제를 가공하여 실시예 1 에 기술된 바와 같은 필름정을 제조하였다. 상기 정제 코어의 중량은 662 mg, 길이는 17.3 mm, 폭은 8.3 mm, 높이는 5.0 mm 이었고 소듐 이부프로펜 디히드레이트의 함량은 513 mg (이부프로펜산 400 mg 에 해당함) 이었으며; 평균 경도는 98 N 이었고 평균 붕해 시간은 5.7 분이었다. 상기 필름정의 최종 중량은 696 mg 이었다.
실시예 3-50
a) 실시예 1 a 와 유사한 방식으로 표 1 에 나열된 정제 제형을 제조하였다.
과립을 제조하기 위해, 소듐 이부프로펜 히드레이트를 건식 과립 (보조 물질 A) 에 사용되는 부형제와 필요시, 통상의 믹서에서 10 분간 혼합하였으며, 이 경우 보조 물질을 사용하지 않은 소듐 이부프로펜 히드레이트를 롤러 컴팩터에서 압축하고, 압축된 물질을 폭이 1.0 mm 인 메쉬를 갖는 체 위에서 파쇄하고 과립 크기가 0.25 mm 미만인 부분을 한번 더 압축하고 파쇄하였다. 실시예 41 에서는, 평균 입자 크기가 0.1 - 0.2 mm 이고 벌크 체적이 0.35 g/ml 을 초과하는 소듐 이부프로펜 히드레이트을 사용하고 수득된 소듐 이부프로펜 히드레이트/말토덱스트린 혼합물을 압축하지 않고, 직접 정제화에 사용하였다. 실시예 28-30 에서, 과립 크기가 0.25 - 1.25 mm (실시예 28), 0 - 0.25 mm (실시예 29) 또는 0 - 1.25 mm (실시예 30) 인 과립을 제조하여 정제화에 사용하였다. 각 경우 사용된 소듐 이부프로펜 히드레이트의 수함량을 105℃ 에서 건조시의 손실로서 측정하였다.
수득된 과립 (달리 지시되지 않는 한 과립 크기가 0.25 내지 1.0 mm 의 범위임) 을 통상의 믹서에서 보조 물질 (보조 물질 B) 과 임의로 10 분간 혼합하였다. 수득된 최종 혼합물 (또는 보조 물질 B 를 사용하지 않은 경우 과립 그 자체) 을 16 개의 프레스를 갖는 회전식 프레스에서 평균 매시간 마다 40000-60000 의 정제를 산출해내는 속도로 압축하였다. 수득된 장원형 (oval) 의 양면이 볼록한 정제는 사용된 프레스 기기에서 중량이 300-350 mg, 길이가 11.7 mm, 폭이 7.7 mm 이고 길이가 약 4.6 mm 이었다.
사용된 소듐 이부프로펜 히드레이트의 수함량, 정제 제형 내에서의 소듐 이부프로펜 히드레이트의 비율, 및 사용된 보조 물질 A 및 B 및 정제 제형 내에서의 이들의 비율은 표 1 과 일치한다.
[표 1]
상기 표에서, 표시된 각주는 하기를 나타낸다:
a) 105℃ 에서 건조시의 손실로 측정한 소듐 이부프로펜 히드레이트의 수함량
b) 과립 내의 보조 물질(들)
c) 정제화 보조 물질(들)
d) 0.25 내지 1.25 mm 범위의 과립의 과립 크기
e) 0 내지 0.25 mm 범위의 과립의 과립 크기
f) 0 내지 1.25 mm 범위의 과립의 과립 크기
g) 압축하지 않음
정제의 파쇄 강도를 결정하기 위해, Schleuniger 경도 테스터의 전동조 사이에서 정제를 파쇄하기 위해 필요한 힘을 측정하였다. 표 1 에 기록된 값은 각 경우 10 번의 측정치의 평균이다.
문헌 [European Pharmacopoeia, 4th edition, Chapter 2.9. 1, page 191] 에 기재된 붕해법에 의해, 붕해 매질로서 물 (pH 약 7) 을 사용하여, 정제의 붕해 시간을 측정하였다. 표 1 에 열거된 붕해 시간은 각 경우 6 번의 측정치의 평균이다.
실시예 40 에 따른 제형은 타정 도구에 대해 매우 점착성이 강한 것으로 입증되었으며 캡핑하는 경향이 강했다. 캡핑 경향은 또한 실시예 7 및 39 에서 관찰되며 또한 종종 실시예 6, 37 및 38 에서도 관찰된다. 실시예 6 뿐만 아니 라, 38 및 39 도 타정 도구에 달라붙은 제형을 제공하였으며, 실시예 7 의 제형은 종종 점착성이 있지만, 두가지 효과는 실시예 40 에서보다는 확실히 덜 현저하였다. 실시예 42 및 43 에 따른 제형은 점착성이 있었으며 (캡핑 경향이 없음), 이는 종종 실시예 5, 24, 25 및 46 의 제형에 대해서도 관찰되었다. 실시예 3 및 21 에 따른 제형은 단지 약간만 점착성이 있었으며 캡핑 경향을 나타내지 않았다. 실시예 9-20, 22, 23, 26-36, 41, 44, 45 및 47-50 에 따른 제형은 양호함 내지는 매우 양호한 정제 특성 (경도, 붕해 시간, 파쇄성 (friability), 정제 표면의 외관) 을 나타냈으며, 특히 실시예 12, 15-20, 22, 23, 29, 34, 47 및 48 의 제형은 실제로 완벽한 정제를 생성했다. 정제의 표면은 완벽히 평활하였으며, 공극이 거의 없었고 필름 코팅에도 매우 잘 적용되었다.
수함량의 영향은, 순수한 활성 성분을 압축한 실시예 3-6 에 그 자체로 특별하게 나타났다. 수함량이 11 중량% 인 경우, 양호함 내지 수용가능한 정제가 수득되었다. 수함량이 상기 값 미만으로 내려갈 경우, 정제는 점차 프레스 도구에 달라붙게 되어, 정제는 단지 낮은 파쇄 강도를 가지며 캡핑 경향을 나타냈다. 매우 효과적인 항-점착제인 마그네슘 스테아레이트의 첨가를 통해 프레스 도구에 대한 접착을 방지할 수 없으며; 실시예 7 및 8 에 나타난 바와 같이, 오히려 상기 첨가를 통해 정제의 경도가 감소되고 붕해 시간이 실질적으로 10 분 초과로 증가한다. 또한 불충분한 수함량의 부정적인 영향은 충전제 및 염기성 보조 물질의 첨가에 의해서만 제한된 방식으로 보상될 수 있으며, 이는 실시예 실시예 38-40 에 나타나 있는 바와 같다.
실시예 24 및 25 는, 추가적으로 미세결정질 셀룰로오스, 탈크 및, 적용가능시, 붕해제 물질인 콜리돈 CL 을 함유하는 정제 제형의 결과가 상기 물질들을 첨가하지 않은 비교예보다 좋지 않음을 나타낸다. 정제 경도는 상기 첨가를 통해 개선되지 않으며, 붕해 시간은 약 9 분이다.
나머지 실시예에서 입증되는 바와 같이, 충분한 수함량을 사용하고 하나 이상의 충전제 및/또는 염기성 보조 물질을 사용함으로써, 충분한 기계적 강도를 갖고, 붕해 시간이 10 분 미만, 대부분 약 2 내지 7 분이고, 사용된 보조 물질에 따라 정제 경도가 50 내지 120 N 인 정제가 수득된다.
b) 실시예 1b 와 유사한 방식으로, 실시예 4, 11, 13, 19 - 23, 30, 45, 47, 49 및 50 에서 수득된 정제는 필름 코트가 제공되었다. 필름정의 최종 중량은 약 317-367 mg 이었다. 또한, 필름 코트는 성공적으로 제조되었으며, 이는 필름 형성제로서 카라기난 (carrageenan), 폴리비닐 알콜 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 이에 부가하여, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴과 같은 통상의 가소제를 함유하였다.
실시예 19 및 22 (실시예 19b 및 22b 에서 하기 지시된 바와 같이) 에 따라 수득된 필름정의 생체이용율은 15 명의 대상체에 대해 시험되었으며, 200mg 의 이부프로펜을 함유한 뉴로펜 정제 (Boots) 가 참고 제형으로서 사용되었다. 상기 대상체는 각각 2 개의 필름정 또는 당의정을 복용하였다. 생체이용율 연구의 결과는 표 2 와 일치한다.
[표 2]
이부프로펜 및 이부프로펜 염이 전체 장관에 흡수되므로, 세개의 모든 제제가 거의 동일한 생체이용율을 나타낸다는 것은 놀라운 일은 아니다. 한편, Cmax 값으로부터, 본 발명의 제형이 더 높은 최대 혈중 농도를 생성하는 것은 확실하였다. 최대 혈중농도, tmax 를 달성하기 위해 관찰된 시간의 큰 차이는 특히 주목할만하였다. 본 발명의 제형은 참고 표본에 비해 확실히 우월하였다. 혈중농도의 실질적으로 더 빠른 증가가 일어나고, 최대 혈중농도는 약 45 분 더 일찍 도달되었다. 이는 진통제에 있어서 아주 중요하다. 최대 혈중농도의 달성이 너무 느리면, 통증 경감이 너무 늦게 시작되기 때문에, 환자는 추가의 정제를 복용하려고 시도할 수 있다.
실시예 51 (용해 테스트)
실시예 3 - 50 에서 수득된 정제 및 필름정으로부터 방출되는 활성 성분을 하기 3 가지 매질 중에서 [European Pharmacopoeia, 4th edition, Chapter 2.9. 3, page 194, (Paddle Equipment)] 에서 기술된 방법을 이용하여 테스트하였다 :
- 1000 ml 의 0.1 M 염산 (인공 위액, pH 1.2),
- 1000 ml McIlvain 완충용액 (pH 3.5), 702 ml 0.1 M 수성 시트르산 용액 및 298 ml 0.2 M 수성 Na2HPO4 용액으로부터 생성됨 ;
- 1000 ml USP 완충용액 (pH 7.2), 50 ml 0.2 M 수성 KH2PO4 용액 및 34.7 ml 0.2 M 수성 NaOH 용액으로부터 생성되고, 물로 1000 ml 이 되게 채움.
일부 제형의 용해 프로파일을 실례를 위해 도 2 - 5 에 도표로 나타내었다. 도 2 는 용해 프로파일을 나타내는데, 실시예 13, 14, 21, 22 및 33 (하기 및 도 2 에서 각각 실시예 13a, 14a, 21a, 22a, and 33a 로서 참고된) 에 따른 비(非)코팅된 정제 (정제 코어) 및 실시예 50 (하기 및 도 2 에서 실시예 50b 로서 지시된) 에 따른 필름정의 패들법에 의해 50 rpm, 0.1 M 염산 내에서 측정되었다. 도 3 - 5 는 용해 프로파일을 나타내는데, 실시예 19, 20 및 22 (하기 및 도 3 - 5 에서 실시예 19b, 20b 및 22b 으로서 참고된) 에 따른 필름정의 패들법에 의해 전술한 매질에서 측정되었으며, 비교를 위해, 돌로르민 (Woelm Pharma, Germany), 시판가능한 제조물, 342 mg 이부프로펜 리시네이트를 함유한 필름정 및 뉴로펜 (Boots, Great Britain), 산의 형태에서 200 mg 이부프로펜을 함유한 당으로 코팅된 당의정의 대응하는 용해 프로파일을 나타내고 ; 도 3 은 100 rpm, 0.1 M 염산에서의 용해 프로파일을 나타내고, 도 4 는 100 rpm, McIlvain 완충용액에서의 용해 프로파일을 나타내며, 도 5 는 50 rpm, USP 완충용액에서의 용해 프로파일을 나타내었다.
이부프로펜은 강한 pH-의존적 용해도를 가진 유기산이었다. 1 - 5 의 pH 범위에서 용해도는 확실히 0.1g/1 미만이었다. 염 형성의 결과로서 pH 6 이 크게 증가한 후에만, 용해도가 pH 7 에서 약 20g/1 의 수치에 도달하였다. 시험 관내 방출이 pH 7.2 에서 측정된다면, 산의 형태에서 이부프로펜을 함유하는 뉴로펜 정제에 대해서도, 빠른 활성 성분 방출이 관찰되는 것이 놀랍지는 않았다. 그러나 pH 7.2 에서조차, 본 발명의 필름정으로부터의 활성 성분 방출은 이부프로펜 리시네이트 필름정인 돌로르민으로부터의 방출, 특히, 이부프로펜 필름정인 뉴로펜으로부터의 방출보다 더 빨랐다. 그러나, pH 7.2 에서의 상기 차이는 최대 혈중 농도가 뉴로펜을 사용했을 때보다 본 발명의 제형을 사용했을 때 약 45 분 더 빨리 도달하였는지에 대한 이유를 설명할 수는 없었다.
그러나, 본 발명에 따라 달성된 확실히 더 빠른 혈중 농도 증가에 대한 설명은 산성 pH 수치에서의 용해 거동에 의해 제공되었다 (도 2 - 4). 5 미만의 pH 수치 및 용해 매질의 제한된 부피에서의 이부프로펜의 불량한 용해도로 인해, 상기 실험에서 활성 성분은 완전히 용해되지 않았다. 돌로르민 및 뉴로펜에 대해 도 3 및 4 에서 도시된 바와 같이 상대적으로 느리고, 점차적인 용해가 관찰되었다. 이와 달리, 본 발명의 제형물은 확실히 향상된 용해 거동을 나타내었으며, 실시예 20b 및 22b 에 따른 필름정는 특히 pH 1.2 에서 매우 과포화된 용액을 형성하기 쉬웠다 (용해 매질의 pH 수치가 변하지 않고). 약 10 - 20 분 후에 커브에서의 하락은 이부프로펜의 점차적인 결정화의 결과이며, 그로 인해 과포화는 점차 감소되었다. 과포화 현상은 또한 관찰된, 우수한 생체 내 재흡수에서 중요한 역할을 하며, 과포화 용액은 위 및 장액의 복잡한 조성물로 인해 시험관내 조건하에서보다 확실히 더 큰 안정성을 가질 것이라고 여겨진다.
Claims (34)
- 정제 코어를 포함하는 소듐 이부프로펜의 경구 투여용 비(非)발포 정제에 있어서, 상기 정제 코어가 정제 코어의 중량을 기준으로, 50 내지 100 중량% 의 소듐 이부프로펜 히드레이트 및 50 내지 0 중량% 의 보조 물질 성분으로 이루어지고, 윤활제 및 붕해제를 함유하지 않으며, 상기 소듐 이부프로펜 히드레이트는 히드레이트의 8 내지 16 중량% 의 수함량을 갖는 비발포 정제.
- 제 1 항에 있어서, 소듐 이부프로펜 히드레이트의 수함량이 히드레이트의 11 내지 16 중량% 인 정제.
- 제 1 항에 있어서, 소듐 이부프로펜 히드레이트의 수함량이 히드레이트의 12.5 내지 15 중량% 인 정제.
- 제 1 항에 있어서, 소듐 이부프로펜 히드레이트가 정제 코어의 중량을 기준으로 50 내지 99.9 중량% 의 양으로 존재하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 소듐 이부프로펜 히드레이트가 정제 코어의 중량을 기준으로 60 중량% 이상의 양으로 존재하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 소듐 이부프로펜 히드레이트가 정제 코어의 중량을 기준으로 60 내지 93 중량% 의 양으로 존재하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 소듐 이부프로펜 히드레이트가 정제 코어의 중량을 기준으로 70 중량% 이상의 양으로 존재하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 소듐 이부프로펜 히드레이트가 정제 코어의 중량을 기준으로 70 내지 85 중량% 의 양으로 존재하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 하나 이상의 염기성 보조 물질을 포함하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 하나 이상의 수용성인 염기성 보조 물질을 포함하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 염기성 알칼리 금속 염, 염기성 알칼리 토금속 염, 염기성 암모늄 염 및 염기성 아미노산으로부터 선택된 하나 이상의 염기성 보조 물질을 포함하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 소듐 히드로겐 카르보네이트, 포타슘 히드로겐 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 트리소듐 시트레이트 및 트리소듐 포스페이트로부터 선택된 하나 이상의 염기성 보조 물질을 포함하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 소듐 히드로겐 카르보네이트 및 포타슘 히드로겐 카르보네이트로부터 선택된 하나 이상의 염기성 보조 물질을 포함하는 정제.
- 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 보조 물질의 비율이 정제 코어의 중량을 기준으로 5 내지 30 중량% 인 정제.
- 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 보조 물질의 비율이 정제 코어의 중량을 기준으로 6 내지 25 중량% 인 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 압축가능성을 개선시키는 하나 이상의 중성 내지 약산성 충전제를 포함하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 압축가능성을 개선시키는 하나 이상 수용성인 중성 내지 약산성 충전제를 포함하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 당류, 헥소스, 가수분해되거나 효소적으로 분해된 전분, 시클로덱스트린, 비가교된 폴리비닐피롤리돈, 중성 내지 약산성 알칼리 금속 염, 중성 내지 약산성 알칼리 토금속 염, 및 중성 내지 약산성 암모늄 염으로부터 선택된 하나 이상의 충전제를 포함하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 헥소스, 비가교된 폴리비닐피롤리돈, 말토덱스트린 및 소듐 클로라이드로부터 선택된 하나 이상의 충전제를 포함하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 비가교된 폴리비닐피롤리돈을 충전제로서 포함하는 정제.
- 제 16 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제의 비율이 정제 코어의 중량을 기준으로 1 내지 25 중량% 인 정제.
- 제 16 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제의 비율이 정제 코어의 중량을 기준으로 3 내지 20 중량% 인 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 하나 이상의 염기성 보조 물질 및 압축가능성을 개선시키는 하나 이상의 중성 내지 약산성 충전제를 포함하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 소듐 히드로겐 카르보네이트 및 포타슘 히드로겐 카르보네이트로부터 선택된 하나 이상의 염기성 보조 물질, 및 충전제로서 비가교된 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 소듐 히드로겐 카르보네이트 및 포타슘 히드로겐 카르보네이트로부터 선택된 염기성 보조 물질을 정제 코어의 중량을 기준으로 5 내지 15 %, 및 충전제로서 비가교된 폴리비닐피롤리돈 7 내지 20% 를 포함하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 보조 물질 성분이 염기성 보조 물질 또는 압축가능성을 개선시키는 중성 내지 약산성 충전제로 이루어지는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 정제 코어가 소듐 이부프로펜 히드레이트로 이루어지며, 상기 소듐 이부프로펜 히드레이트가 11 내지 16 중량% 의 수함량을 갖고, 정제의 경도가 30 N 이상인 정제.
- 제 27 항에 있어서, 소듐 이부프로펜 히드레이트가 12.5 내지 15 중량% 의 수함량을 갖는 정제.
- 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 정제의 경도가 40 N 이상인 정제.
- 제 1 항 내지 제 13 항, 제 16 항 내지 제 20 항, 및 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 소듐 이부프로펜 히드레이트가 라세믹 형태로 존재하는 정제.
- 제 1 항 내지 제 13 항, 제 16 항 내지 제 20 항, 및 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 소듐 이부프로펜 히드레이트가 소듐 S(+)-이부프로펜 히드레이트의 형태로 존재하는 정제.
- 제 1 항 내지 제 13 항, 제 16 항 내지 제 20 항, 및 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가 당 또는 필름 코트로 코팅되는 정제.
- 제 1 항 내지 제 13 항, 제 16 항 내지 제 20 항, 및 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가 정제 코어를 기준으로 1 내지 10 중량% 의 양으로 당 또는 필름 코트로 코팅되는 정제.
- 삭제
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