RU2201751C1 - Фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивным и диуретическим действием, и способ её получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивным и диуретическим действием, и способ её получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2201751C1 RU2201751C1 RU2002101310A RU2002101310A RU2201751C1 RU 2201751 C1 RU2201751 C1 RU 2201751C1 RU 2002101310 A RU2002101310 A RU 2002101310A RU 2002101310 A RU2002101310 A RU 2002101310A RU 2201751 C1 RU2201751 C1 RU 2201751C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polyvinylpyrrolidone
- starch
- indapamide
- talc
- molecular weight
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 34
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000010410 dusting Methods 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 claims description 3
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 abstract 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Фармацевтическая композиция выполнена в виде покрытого оболочкой ядра. Ядро содержит в качестве действующего вещества эффективное количество индапамида. В качестве фармацевтически приемлемых целевых добавок ядро содержит, мас. ч. на 1 мас.ч. идапамида: поливинилпирролидон со средней молекулярной массой более 19000 0,3-2,4, сахарид 15,0-33,0, крахмал 4,2-12,0, натрийдодецилсульфат 0,001-0,5, стеариновую кислоту и/или ее соль, и/или тальк 0,1-2,1. Предпочтительно ядро включает спрессованные опудренные гранулы. Способ получения фармацевтической композиции включает влажное гранулирование смеси индапамида с сахаридом, крахмалом, поливинилпирролидоном, натрийдодецилсульфатом и, необязательно, тальком, и последующие сушку, добавление опудривающего агента, формование смеси в ядро и нанесение на полученные ядра оболочки. Композиция обладает устойчивостью при хранении и имеет срок годности более 2 лет, легко распадается, что обеспечивает высокую степень высвобождения индапамида. Последовательность операций и технологические параметры способа обеспечивают получение лекарственной формы с удовлетворительной прочностью. 2 с. и 12 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, включающей в качестве действующего вещества индапамид, и может найти применение при лечении артериальной гипертонии и для предотвращения задержки натрия и воды в организме при хронической сердечной недостаточности.
Индапамид (или 3-(аминосульфонил)-4-хлор-N-(2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-1-ил)бензамид) впервые описан в заявке Великобритании 1203691, опубл. 1969 г. Отмечена диуретическая и антигипертензивная активность нового соединения.
В современной медицинской практике препарат назначают в основном при гипертонической болезни I-II стадии, а также как эффективный диуретик [Машковский М. Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.489]. Терапевтическая доза препарата составляет 2,5 мг, и при недостаточной выраженности гипотензивного эффекта ее увеличивают до 5-7,5 мг. Индапамид практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта и достаточно медленно выводится из организма. Как следствие этого, препарат применяют один раз в сутки и, с учетом сглаживания колебания концентраций действующего вещества в крови после повторных приемов, лекарственные формы индапамида с пролонгированным высвобождением не имеют существенных преимуществ перед традиционными (с незамедленным высвобождением).
Другой особенностью индапамида является то, что он имеет невысокую стабильность и легко разлагается под действием света, что накладывает дополнительные трудности при создании фармацевтических составов на его основе.
В Европейском патенте 0519820, 1992 г предложены матричные таблетки индапамида, которые включают от 1,0 до 2,5 мг действующего вещества, оксиалкилметилцеллюлозу, предпочтительно оксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и другие вспомогательные ингредиенты. Например, м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества:
Индапамид - Терапевтически эффективное количество
Лактоза - 45,2 - 46,2
Оксиалкилметилцеллюлоза - 23,6 - 29,6
Поливинилпирролидон - 2,48 - 3,44
Стеарат магния - 0,8
Коллоидная двуокись кремния - 0,16
Способ получения таблеток включает увлажнение смеси индапамида, поливинилпирролидона и других эксципиентов (лактозы, коллоидной двуокиси кремния) водным спиртом, гранулирование, смешение гранулята с оксиалкилметилцеллюлозой, добавление стеарата магния и прессование окончательной смеси.
Индапамид - Терапевтически эффективное количество
Лактоза - 45,2 - 46,2
Оксиалкилметилцеллюлоза - 23,6 - 29,6
Поливинилпирролидон - 2,48 - 3,44
Стеарат магния - 0,8
Коллоидная двуокись кремния - 0,16
Способ получения таблеток включает увлажнение смеси индапамида, поливинилпирролидона и других эксципиентов (лактозы, коллоидной двуокиси кремния) водным спиртом, гранулирование, смешение гранулята с оксиалкилметилцеллюлозой, добавление стеарата магния и прессование окончательной смеси.
К недостаткам известной композиции следует отнести присутствие в составе двуокиси кремния, которая обладает раздражающим действием, что может увеличить вероятность побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта после приема препарата (тошнота и др.). Кроме того, наличие в составе метилоксиалкилцеллюлозы и поливинилпирролидона значительно замедляет высвобождение индапамида из лекарственной формы. Применение же в качестве вспомогательных веществ только лактозы и/или микрокристаллической целлюлозы и лубрикантов с целью упрощения технологии изготовления твердой лекарственной формы существенно ухудшает высвобождение действующего вещества (и, как следствие, его биодоступность) из-за взаимодействия последнего с применяемыми эксципиентами. Для уменьшения такого взаимодействия в международной заявке WO 96/18386, 1996 г предлагается вводить в состав ингибиторы в необходимом количестве. В качестве ингибиторов могут применяться крахмал, его производные, производные целлюлозы или поперечно-сшитый поливинилпирролидон (кросповидон) в количестве 0,02-4,0 м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества. Дополнительно композиция может включать лубриканты, м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества:
Индапамид - 1
Лактоза марки DC - 33,1
Карбоксиметилкрахмал - 1,6
Стеарат магния - 0,3
Способ получения композиции включает смешение действующего вещества и вспомогательных ингредиентов и последующее таблетирование смеси.
Индапамид - 1
Лактоза марки DC - 33,1
Карбоксиметилкрахмал - 1,6
Стеарат магния - 0,3
Способ получения композиции включает смешение действующего вещества и вспомогательных ингредиентов и последующее таблетирование смеси.
Известная композиция легко высвобождает действующее вещество, однако характеризуется низкой стабильностью и, соответственно, малым сроком годности, и требует введения в состав стабилизаторов и/или антиоксидантов.
Задача настоящего изобретения заключается в создании фармацевтической композиции на основе индапамида, устойчивой в процессе хранения и одновременно характеризующейся высокой степенью высвобождения действующего вещества.
Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что у предлагаемой фармацевтической композиции снижено побочное действие за счет исключения двуокиси кремния (аэросила), она обладает устойчивостью при хранении и имеет срок годности более 2-х лет и при этом легко распадается, что обеспечивает высокую степень высвобождения действующего вещества и, соответственно, его высокую биодоступность, а также последовательность операций и их технологические параметры, позволяющие производить лекарственную форму с удовлетворительной прочностью.
Указанный технический результат достигается тем, что заявляемая фармацевтическая композиция с антигипертензивным и диуретическим действием включает покрытое оболочкой ядро, содержащее действующее вещество - индапамид, поливинилпирролидон со средней молекулярной массой более 19000 и другие фармацевтически приемлемые целевые добавки, в качестве которых используют сахарид, крахмал, натрийдодецилсульфат, стеариновую кислоту и/или ее соль и/или тальк при следующем соотношении ингредиентов ядра, м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества:
Индапамид - Терапевтически эффективное количество
Поливинилпирролидон со средней молекулярной массой более 19000 - 0,3 - 2,4
Сахарид - 15,0 - 33,0
Крахмал - 4,2 - 12,0
Натрийдодецилсульфат - 0,001 - 0,5
Стеариновая кислота и/или ее соль и/или тальк - 0,1 - 2,1
Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и является оптимальным.
Индапамид - Терапевтически эффективное количество
Поливинилпирролидон со средней молекулярной массой более 19000 - 0,3 - 2,4
Сахарид - 15,0 - 33,0
Крахмал - 4,2 - 12,0
Натрийдодецилсульфат - 0,001 - 0,5
Стеариновая кислота и/или ее соль и/или тальк - 0,1 - 2,1
Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и является оптимальным.
Применение в составе заявленной композиции поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000 неожиданно повысило стабильность показателей качества фармацевтической композиции по сравнению с образцами, в которых указанный вид поливинилпирролидона заменен низкомолекулярным поливинилпирролидоном (с молекулярной массой менее 16000), вероятно, за счет снижения деструктивного изменения действующего вещества. Это также дает возможность вводить действующее вещество на начальном этапе производства готовой лекарственной формы без дополнительного включения в состав стабилизаторов/антиоксидантов.
Количество крахмала в композиции составляет 4,2-12,0 м.ч. на единицу массы действующего вещества, что наряду с применением поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000, натрийдодецилсульфата и других вышеприведенных вспомогательных ингредиентов в заявленных пределах позволяет получить указанный технический результат, а именно: при высокой устойчивости заявляемая фармацевтическая композиция распадается в течение 6-9 мин (по Госфармакопее XI издания не более 30 мин), что обеспечивает высокую степень высвобождения действующего вещества, и у композиции снижено побочное действие в результате исключения из состава двуокиси кремния (аэросила).
Предпочтительно в качестве поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000 применять среднемолекулярный поливинилпирролидон (с молекулярной массой в интервале от 30000 до 40000). Среднюю молекулярную массу поливинилпирролидона определяют исходя из значений характеристической вязкости, которую, в свою очередь, вычисляют на основе измерений вязкости его водных растворов.
Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы. Единичная доза действующего вещества определяется терапевтической целесообразностью и может составлять от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 2,25 до 2,75 мг.
Предпочтительным вариантом выполнения композиции являются спрессованные опудренные гранулы, имеющие оболочку и содержащие действующее вещество - индапамид, смешанное с наполнителем, натрийдодецилсульфат и несущую матрицу из поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000, с которой действующее вещество находится в контакте. В качестве наполнителя применяют комбинацию сахарида, крахмала и, необязательно, талька.
Примерами сахарида являются лактоза, глюкоза, ксилит, сорбит, сахароза, маннит или смесь этих сахаров, предпочтительно лактоза и/или маннит.
Применяемый крахмал может быть картофельный и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный, как натрийгликолаткрахмал, предпочтительно картофельный и/или кукурузный.
В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка или других металлов, предпочтительно магниевая и/или кальциевая соли.
Наличие оболочки улучшает внешний вид лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений, а также дополнительно повышает стабильность препарата в период хранения. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы - метилцеллюлозы и/или оксиалкилметилцеллюлозы, более предпочтительно - оксипропилметилцеллюлозы. Дополнительно оболочка может включать наполнитель, как например двуокись титана и, необязательно, тальк, и пластификатор, как например, полиэтиленгликоль, глицерин, твин 80 или комбинация этих соединений. Оптимальное соотношение указанных ингредиентов в оболочке составляет, мас.%:
Метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 41,5 - 83,5
Глицерин и/или полиэтиленгликоль и/или твин 80 - 3,0 - 28,5
Двуокись титана - 7,0 - 30,0
Тальк - 0-10,0
Предпочтительный способ получения заявляемой фармацевтической композиции включает гранулирование смеси индапамида с сахаридом, крахмалом, поливинилпирролидоном со средней молекулярной массой более 19000, натрийдодецилсульфатом и, необязательно, тальком, и последующие сушку, добавление опудривающего агента - стеариновой кислоты и/или ее соли, и/или талька, формование смеси в ядра и нанесение на полученные ядра оболочки.
Метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 41,5 - 83,5
Глицерин и/или полиэтиленгликоль и/или твин 80 - 3,0 - 28,5
Двуокись титана - 7,0 - 30,0
Тальк - 0-10,0
Предпочтительный способ получения заявляемой фармацевтической композиции включает гранулирование смеси индапамида с сахаридом, крахмалом, поливинилпирролидоном со средней молекулярной массой более 19000, натрийдодецилсульфатом и, необязательно, тальком, и последующие сушку, добавление опудривающего агента - стеариновой кислоты и/или ее соли, и/или талька, формование смеси в ядра и нанесение на полученные ядра оболочки.
Получение гранулята - полупродукта в процессе изготовлении готовой лекарственной формы, целесообразно проводить методом влажного гранулирования. В качестве увлажнителя возможно использование дистиллированной воды, раствора поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000, или крахмального клейстера, предпочтительно раствора поливинилпирролидона и, необязательно, натрийдодецилсульфата. В результате возможно совмещение всех операций процесса приготовления сухого гранулята в одной установке - аппарате с псевдоожиженным слоем, что позволяет сократить потери действующего вещества и других ингредиентов.
Целесообразно в качестве раствора поливинилпирролидона применять водный раствор, в котором оптимальная концентрация поливинилпирролидона составляет от 3 до 20%, более предпочтительно от 12 до 20%. Введение в раствор натрийдодецилсульфата позволяет улучшить смачиваемость сухих ингредиентов в процессе увлажнения и, тем самым, однородность полученных гранул.
Предпочтительная температура сушки гранулята составляет 35-40oС. Для улучшения однородности таблетируемой смеси опудривающий агент, добавляемый к сухим гранулам, может дополнительно содержать крахмал в количестве 1-35% от общего количества крахмала в композиции.
Полученные после формования ядра имеют прочность не менее 4,5-5 кг. С целью дополнительного улучшения технологических параметров окончательной смеси для формования ядер (сыпучесть, прессуемость) гранулят после сушки может быть подвергнут дополнительному гранулированию, однако эта операция не является обязательной.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Влажные гранулы, полученные из 5,15 г индапамида (5,0 г в пересчете на сухое вещество), 100,0 г лактозы, 30,0 г сухого картофельного крахмала и 41,7 г 12% раствора среднемолекулярного поливинилпирролидона (средняя молекулярная масса 35000), в котором содержится 0,5 г натрийдодецилсульфата, сушат при 35-40oС. К сухому грануляту добавляют 3,45 г талька и 1,0 г стеарата магния. Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. На полученные ядра со средней массой 0,09 г и прочностью 10 кг наносят пленкообразующий состав, содержащий 4,0 мас. % оксипропилметилцеллюлозы, 1,2 мас. % глицерина, 0,8 мас.% полиэтиленгликоля 6000, 1,2 мас.% двуокиси титана и 0,8 мас.% талька. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 0,0934 г удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Содержание индапамида в одной таблетке - 0,00248 г, однородность дозирования - соответствует требованиям ГФ XI, распадаемость - 6 мин, растворение в 0,1М НСl - 99,2%, посторонние примеси (% от массы действующего вещества, метод ВЭЖХ) - 0,22, в т.ч. максимальная - 0,11. Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет.
Пример 2. Получение таблеток индапамида осуществляют по примеру 1 исходя из 5 г индапамида (на сухое вещество), 165 г лактозы, 12 г поливинилпирролидона (в виде 20% водного раствора; средняя молекулярная масса 57000), 2,50 г натрийдодецилсульфата и 60 г крахмала, из которых 3,5 г (крахмал марки Приможел) вводят совместно с 7,65 г талька и 2,75 г стеарата кальция. Таблетки-ядра покрывают пленочной оболочкой, содержащей 41,5 мас.% метилцеллюлозы, 30,0 мас.% двуокиси титана и 28,5 мас.% твина-80. Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет.
Пример 3. Получение таблеток индапамида, покрытых оболочкой, осуществляют аналогично примеру 1, исходя из 5 г индапамида (на сухое вещество), 75 г маннита, 21 г кукурузного крахмала, 1,5 г поливинилпирролидона со средней молекулярной массой 19300, 0,05 г натрийдодецилсульфата и 0,5 г смеси стеариновой кислоты и стеарата магния, с тем отличием, что в качестве увлажнителя применяют дистилированную воду, после сушки проводят сухое гранулирование и оболочка содержит 83,5 мас. % оксипропилметилцеллюлозы, 13,5 мас.% двуокиси титана и 3,0 мас.% полиэтиленгликоля. Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет.
Пример 4. На ядра, полученные по примеру 1, с тем отличием, что количество натрийдодецилсульфата составляет 0,001 м.ч на 1 м.ч. индапамида и часть талька (1 г) вводят совместно с лактозой и крахмалом, наслаивают оболочку, которая содержит 75,5 мас.% оксипропилметилцеллюлозы, 12,8% глицерина, 2,2 мас.% твина 80, 7,0 мас.% двуокиси титана и 2,5 мас.% полиэтиленгликоля. Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет.
Claims (12)
1. Фармацевтическая композиция с антигипертензивным и диуретическим действием, выполненная в виде покрытого оболочкой ядра, содержащего в качестве действующего вещества индапамид и в качестве фармацевтически приемлемых целевых добавок поливинилпирролидон со средней молекулярной массой более 19000, сахарид, крахмал, натрийдодецилсульфат, стеариновую кислоту и/или ее соль и/или тальк при следующем соотношении ингредиентов ядра, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества:
Индапамид - Терапевтически эффективное количество
Поливинилпирролидон со средней молекулярной массой более 19000 - 0,3-2,4
Сахарид - 15,0-33,0
Крахмал - 4,2-12,0
Натрийдодецилсульфат - 0,001-0,5
Стеариновая кислота и/или ее соль, и/или тальк - 0,1-2,1
2. Композиция по п.1, содержащая в качестве указанного поливинилпирролидона поливинилпирролидон со средней молекулярной массой от 30000 до 40000.
Индапамид - Терапевтически эффективное количество
Поливинилпирролидон со средней молекулярной массой более 19000 - 0,3-2,4
Сахарид - 15,0-33,0
Крахмал - 4,2-12,0
Натрийдодецилсульфат - 0,001-0,5
Стеариновая кислота и/или ее соль, и/или тальк - 0,1-2,1
2. Композиция по п.1, содержащая в качестве указанного поливинилпирролидона поливинилпирролидон со средней молекулярной массой от 30000 до 40000.
3. Композиция по п.1 или 2, содержащая в качестве крахмала картофельный и/или кукурузный крахмал.
4. Композиция по любому из пп.1-3, содержащая в качестве соли стеариновой кислоты магниевую и/или кальциевую соли.
5. Композиция по любому из пп.1-4, выполненная в виде покрытого оболочкой ядра, включающего спрессованные опудренные гранулы, содержащие смесь индапамида с наполнителем, представляющим комбинацию сахарида, крахмала и, необязательно, талька, натрийдодецилсульфат и несущую матрицу, выполненную из поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000.
6. Композиция по п.5, выполненная в форме таблетки.
7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой оболочка имеет следующий состав ингредиентов, мас.%:
Метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 41,5-83,5
Глицерин, и/или полиэтиленгликоль, и/или твин 80 - 3,0-28,5
Двуокись титана - 7,0-30,0
Тальк - 0-10,0
8. Способ получения фармацевтической композиции с антигипертензивным и диуретическим действием, охарактеризованной в любом из пп.1-7, включающий влажное гранулирование смеси индапамида с сахаридом, крахмалом, поливинилпирролидоном со средней молекулярной массой более 19000, натрийдодецилсульфатом и, необязательно, тальком, и последующие сушку, добавление опудривающего агента - стеариновой кислоты и/или ее соли, и/или талька, формование смеси в ядро и нанесение на полученные ядра оболочки.
Метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 41,5-83,5
Глицерин, и/или полиэтиленгликоль, и/или твин 80 - 3,0-28,5
Двуокись титана - 7,0-30,0
Тальк - 0-10,0
8. Способ получения фармацевтической композиции с антигипертензивным и диуретическим действием, охарактеризованной в любом из пп.1-7, включающий влажное гранулирование смеси индапамида с сахаридом, крахмалом, поливинилпирролидоном со средней молекулярной массой более 19000, натрийдодецилсульфатом и, необязательно, тальком, и последующие сушку, добавление опудривающего агента - стеариновой кислоты и/или ее соли, и/или талька, формование смеси в ядро и нанесение на полученные ядра оболочки.
9. Способ по п.8, в котором в качестве увлажнителя используют водный раствор поливинилпирролидона со средней молекулярной массой более 19000.
10. Способ по п.9, в котором используют раствор поливинилпирролидона, дополнительно содержащий натрийдодецилсульфат.
11. Способ по п.9 или 10, в котором используют раствор поливинилпирролидона с концентрацией 12-20%.
12. Способ по любому из пп.8-10, в котором сушку гранулята проводят при 35-40oС.
13. Способ по любому из пп.8-12, в котором после сушки проводят дополнительное гранулирование.
14. Способ по любому из пп. 8-13, в котором используют опудривающий агент, дополнительно содержащий крахмал в количестве 1-35 мас.% от общего количества крахмала в композиции.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002101310A RU2201751C1 (ru) | 2002-01-23 | 2002-01-23 | Фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивным и диуретическим действием, и способ её получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002101310A RU2201751C1 (ru) | 2002-01-23 | 2002-01-23 | Фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивным и диуретическим действием, и способ её получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2201751C1 true RU2201751C1 (ru) | 2003-04-10 |
Family
ID=20255118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002101310A RU2201751C1 (ru) | 2002-01-23 | 2002-01-23 | Фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивным и диуретическим действием, и способ её получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2201751C1 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2261859C1 (ru) * | 2004-07-26 | 2005-10-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Способ получения 1-(3-сульфамоил-4-хлорбензоил)амино-2-метилиндолина |
| RU2280450C1 (ru) * | 2004-12-29 | 2006-07-27 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственное средство, обладающее гипотензивным действием, и способ его изготовления |
| RU2286150C1 (ru) * | 2005-06-03 | 2006-10-27 | Зимин Дмитрий Владимирович | Лекарственная форма пролонгированного действия, обладающая диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью, и способ ее изготовления |
| RU2288713C1 (ru) * | 2005-10-27 | 2006-12-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Состав пролонгированного действия, обладающий антигипертензивной и диуретической активностью, и способ его получения |
| RU2314805C2 (ru) * | 2005-01-28 | 2008-01-20 | Арсалан Гармаевич Цындымеев | Диуретическое и гипотензивное средство пролонгированного действия |
| EA013472B1 (ru) * | 2007-10-19 | 2010-04-30 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Матричная таблетка с пролонгированным высвобождением индапамида, способ ее получения и способ лечения |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5334392A (en) * | 1991-06-18 | 1994-08-02 | Adir Et Compagnie | Matrix tablet permitting the sustained release of indapamide after oral administration |
| RU2142793C1 (ru) * | 1995-12-19 | 1999-12-20 | Абботт Лаборэтриз | Твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарственного средства |
-
2002
- 2002-01-23 RU RU2002101310A patent/RU2201751C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5334392A (en) * | 1991-06-18 | 1994-08-02 | Adir Et Compagnie | Matrix tablet permitting the sustained release of indapamide after oral administration |
| RU2142793C1 (ru) * | 1995-12-19 | 1999-12-20 | Абботт Лаборэтриз | Твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарственного средства |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2261859C1 (ru) * | 2004-07-26 | 2005-10-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Способ получения 1-(3-сульфамоил-4-хлорбензоил)амино-2-метилиндолина |
| RU2280450C1 (ru) * | 2004-12-29 | 2006-07-27 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственное средство, обладающее гипотензивным действием, и способ его изготовления |
| RU2314805C2 (ru) * | 2005-01-28 | 2008-01-20 | Арсалан Гармаевич Цындымеев | Диуретическое и гипотензивное средство пролонгированного действия |
| RU2286150C1 (ru) * | 2005-06-03 | 2006-10-27 | Зимин Дмитрий Владимирович | Лекарственная форма пролонгированного действия, обладающая диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью, и способ ее изготовления |
| RU2288713C1 (ru) * | 2005-10-27 | 2006-12-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Состав пролонгированного действия, обладающий антигипертензивной и диуретической активностью, и способ его получения |
| EA013472B1 (ru) * | 2007-10-19 | 2010-04-30 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Матричная таблетка с пролонгированным высвобождением индапамида, способ ее получения и способ лечения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5344620B2 (ja) | オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの固形製剤 | |
| EP2200591A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| HUP0203374A2 (hu) | Szilárd, orális gyógyszerkészítmény és eljárás az előállítására | |
| HU186078B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for peroral application containing dipyridamol | |
| MX2011006061A (es) | Composicion farmaceutica solida que comprende amlodipina y losartan con estabilidad mejorada. | |
| BRPI0315248B1 (pt) | comprimido não-efervescente para administração oral de ibuprofeno de sódio e processo de preparação do mesmo | |
| KR101442272B1 (ko) | 알리스키렌 및 히드로클로로티아지드의 갈레닉 제제 | |
| CZ287844B6 (en) | Oral preparation with prolonged release | |
| RU2201751C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивным и диуретическим действием, и способ её получения | |
| WO2020109319A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide | |
| RU2367438C2 (ru) | Матриксная таблетка с регулируемым высвобождением триметазидина | |
| EA003878B1 (ru) | Способ получения жевательной таблетки с высоким содержанием n-ацетилцистеина и таблетка, полученная этим способом | |
| TWI784575B (zh) | 一種複合物的藥物組合物及其製備方法 | |
| WO2022225489A1 (en) | A bilayer tablet formulation comprising amorphous dapagliflozin and metformin | |
| CN110251473B (zh) | 羟哌吡酮口服缓释制剂 | |
| RU2362548C1 (ru) | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения | |
| RU2157209C1 (ru) | Улучшающее мозговое кровообращение, антиагрегатное средство и способ его получения | |
| EP2392318A1 (en) | A pharmaceutical controlled release composition of losartan | |
| WO2022119540A2 (en) | A process for formulations of dapagliflozin and metformin hydrochloride | |
| EA009810B1 (ru) | Матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы и способ лечения | |
| RU2798106C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая этилметилгидроксипиридина сукцинат | |
| CN113456607A (zh) | 一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法 | |
| RU2453315C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний | |
| RU2479310C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения | |
| RU2288713C1 (ru) | Состав пролонгированного действия, обладающий антигипертензивной и диуретической активностью, и способ его получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180124 |