EA013472B1

EA013472B1 - Матричная таблетка с пролонгированным высвобождением индапамида, способ ее получения и способ лечения

Info

Publication number: EA013472B1
Application number: EA200702426A
Authority: EA
Inventors: Мераб Ревазович Кокеладзе
Original assignee: Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн"
Priority date: 2007-10-19
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2010-04-30
Also published as: EA200702426A1

Abstract

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к матричной таблетке с пролонгированным высвобождением индапамида, или его фармацевтически приемлемого гидрата, или его фармацевтически приемлемого сольвата, или его фармацевтически приемлемой соли, состоящей из ядра и покрывающей его оболочки, получаемой методом влажного гранулирования, отличающейся тем, что ядро содержит комбинацию поливинилпирролидона и коповидона, а оболочка - производное целлюлозы, к способу изготовления указанной лекарственной формы методом влажного гранулирования, к способу лечения артериальной эссенциальной (первичной) гипертензии, включающему прием матричной таблетки индапамида, или его фармацевтически приемлемого гидрата, или его фармацевтически приемлемого сольвата, или его фармацевтически приемлемой соли по изобретению, и к применению матричной таблетки по изобретению для лечения артериальной эссенциальной (первичной) гипертензии. Матричная таблетка в соответствии с изобретением обладает более пролонгированным профилем высвобождения по сравнению с прототипом, стабильно сохраняющимся при хранении в течение длительного периода времени, и является более доступной в производстве.

Description

Область изобретения

Изобретение относится к области медицины, конкретно к матричной таблетке индапамида, к способу ее получения, к способу лечения и к применению для лечения артериальной гипертензии.

Предшествующий уровень техники

Индапамид (3 -аминосульфонил)-4-хлор-И-(2,3-дигидро-2-метил-1 Н-индол-1 -ил)бензамид формулы (I)) и его применение в качестве диуретического и антигипертензивного средства раскрыты в источнике [1].

Лекарственные препараты индапамида являются эффективными диуретическими, сосудорасширяющими, гипотензивными средствами и получили широкое применение в медицинской практике. Они показаны при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, при этом особенно актуальным является создание лекарственных форм индапамида с пролонгированным высвобождением, позволяющих поддерживать эффективные значения концентрации индапамида в плазме крови в течение суток.

Из уровня техники известна таблетка с длительным высвобождением действующего ингредиента, включающая верхний слой для быстрого выделения активного начала (включая индапамид), промежуточный защитный слой, медленно разрушающийся при контакте с водной средой и не содержащий действующего вещества, и внутренний слой, содержащий тот же или другой активный ингредиент и те же вспомогательные эксципиенты [2]. Таблетка имеет пленочное полимерное покрытие, непроницаемое для водных жидкостей, за исключением центральной круглой площадки на внешней поверхности верхнего слоя.

Однако конкретные примеры составов с индапамидом в указанном источнике отсутствуют; кроме того, лекарственная форма характеризуется очень сложной технологией изготовления.

Известен [3] состав для орального применения с регулируемым высвобождением, в общем виде включающий соль альгиновой кислоты, терапевтически эффективное количество лекарственного средства с низкой растворимостью в воде, в числе которых указывается индапамид, эффективное количество органической карбоновой кислоты для облегчения растворения лекарственного средства, и другие вспомогательные вещества. Однако конкретных примеров с индапамидом в [3] не приведено.

Известен ряд лекарственных препаратов индапамида пролонгированного действия на основе полимеров акриловой и метакриловой кислот, возможно в комплексе с другими полимерами [4], [5].

Однако полимеры акриловой и метакриловой кислот и образуемые ими интерполимерные комплексы, как было установлено, потенциально способны приводить к развитию аллергических и анафилактических реакций.

Кроме того, раскрытые в [5] таблетки получают при помощи теплового формования, что усложняет технологию производства и негативно отражается на физико-химической стабильности действующего вещества.

Известны [6] матричные таблетки индапамида, высвобождение из которых контролируется благодаря использованию одного полимера - производного целлюлозы и одного полимера - производного поливидона, предлагаемые в качестве прототипа настоящего изобретения.

В описании [6] приведены конкретные составы матричных таблеток индапамида по изобретению, содержащие от 1 до 2,5 мг действующего вещества, гидроксиалкилметилцеллюлозу, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу, поливидон и другие вспомогательные ингредиенты - сахарид, коллоидная двуокись кремния и лубрикант. Например, м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества:

Индапамид	1
Лактоза	46-58
Гидроксипропилметилцеллюлоза	23-37
Поливидон	2,5-4,3
Стеарат магния (лубрикант)	0,8-1,0
Коллоидная двуокись кремния	0,16-0,2
Также в [6] раскрывается способ получения указанных таблеток методом влажного гранулирова-

ния, в соответствии с которым индапамид, поливидон и лактозу комбинируют с гранулирующей жидкостью, в качестве которой используют водно-спиртовую смесь; полученные гранулы сушат и смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой, затем добавляют смазывающее вещество; смесь прессуют с получением таблеток.

Данный состав, однако, высвобождает большую часть активного начала в течение ограниченного интервала времени (порядка 14-16 ч), в связи с чем возникает необходимость создания новых лекарст- 1 013472 венных форм индапамида, обеспечивающих высвобождение активного компонента в течение более длительного периода времени (до 20 ч).

Кроме того, было установлено, что вследствие невысокой физико-химической стабильности раскрытых в [6] составов, профиль высвобождения матричных таблеток индапамида, изготовленных в соответствии с указанным изобретением, при длительном хранении может изменяться.

Хотя позднее теми же авторами был предложен способ изготовления таблеток индапамида с пролонгированным высвобождением, где в качестве гранулирующей жидкости используется не водноспиртовая смесь, а вода [7], однако полученные в соответствии с [6] или [7] таблетки индапамида, как было установлено, отличаются непостоянством количественного состава, что представляется неприемлемым для фармацевтических препаратов. Кроме того, было показано, что профиль растворимости таблеток, изготовленных способом по [6] или [7], при хранении таблеток в течение некоторого времени значительно ухудшается.

Задачей настоящего изобретения, таким образом, является создание новой таблетированной лекарственной формы с пролонгированным высвобождением индапамида, характеризующейся доступной технологией изготовления и стабильным количественным составом, обеспечивающей после перорального приема высвобождение активного начала более пролонгированным образом, и при этом сохраняющей практически неизменный профиль высвобождения даже после длительного хранения.

Поставленную задачу неожиданно удалось решить путем разработки состава матричной таблетки индапамида с пролонгированным высвобождением, получаемой методом влажного гранулирования.

Подробное описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением заявляется матричная таблетка с пролонгированным высвобождением индапамида, состоящая из ядра и покрывающей его оболочки, полученная методом влажного гранулирования, отличающаяся тем, что ядро содержит комбинацию поливинилпирролидона и коповидона, а оболочка производное целлюлозы, а также способ получения матричной таблетки по изобретению, ее применение для лечения артериальной гипертензии и способ лечения артериальной гипертензии.

Способ изготовления матричной таблетки методом влажного гранулирования, в соответствии с настоящим изобретением, включает следующие этапы:

а) просеивание порошков индапамида, коповидона, поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы,

б) перемешивание порошков индапамида и коповидона,

в) увлажнение полученной смеси индапамида и коповидона гранулирующей жидкостью,

г) добавление к увлажненной смеси поливинилпирролидона,

д) перемешивание смеси до получения однородной массы гранулята,

е) высушивание гранулята,

ж) таблетирование на таблетировочном прессе с получением ядер таблеток,

з) опудривание ядер смесью аэросила и стеарата магния,

и) нанесение оболочки, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу.

Гранулирующая жидкость в соответствии с настоящим способом, предпочтительно, представляет собой воду.

Неожиданно было обнаружено, что матричная таблетка индапамида, получаемая методом влажного гранулирования в соответствии с настоящим изобретением, содержащая гидрофильный матрикс на основе смеси поливинилпирролидона и коповидона в составе ядра и производное целлюлозы в составе оболочки, характеризовалась не только высокой стабильностью состава, но и обладала более пролонгированным профилем высвобождения, который сохранялся даже при ее длительном хранении в условиях, вызывающих ускоренное старение (на открытом воздухе в условиях повышенной влажности). Данный результат оказался тем более непредсказуем, что метод влажного гранулирования, как это известно среднему специалисту в данной области, включает в себя процесс сушки, при котором может разрушаться значительная часть активного компонента.

Матричная таблетка, в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, содержит от 1 до 2,5 мг индапамида или его фармацевтически приемлемого гидрата, или его фармацевтически приемлемого сольвата, или его фармацевтически приемлемой соли (в пересчете на индапамид).

Предпочтительно, количественное соотношение индапамида, поливинилпирролидона, коповидона и производного целлюлозы составляет 1-5 мас.%, индапамида 10-17 мас.%, поливинилпирролидона 3-6 мас.%, коповидона 2-5 мас.%, производного целлюлозы (здесь и далее - мас.% таблетки). В качестве производного целлюлозы предпочтительно используют гидроксипропилметилцеллюлозу, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью от 15000 до 150000 сП.

В качестве поливинилпирролидона, предпочтительно, используют коллидон §К.

В качестве коповидона, предпочтительно, используют пласдон, предпочтительно, пласдон К-90.

Ядро матричной таблетки по настоящему изобретению, предпочтительно, содержит фармацевтически приемлемый наполнитель, традиционно используемый в данной области техники, предпочтительно представляющий собой смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы, предпочтительнее при их

- 2 013472 количественном соотношении, мас.%: 50-60 мас.% лактозы, 15-20 мас.% микрокристаллической целлюлозы.

Ядро матричной таблетки по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые солюбилизаторы, предпочтительно натрия лаурилсульфат, предпочтительно в количестве 0,5-1,0 мас.% и фармацевтически приемлемые глиданты, такие как магния стеарат и кремния диоксид коллоидный, в количестве 0,9-1,3 мас.%.

Покрывающая матричную таблетку оболочка может дополнительно содержать пластификатор, предпочтительно полиэтиленгликоль, предпочтительнее макрогол 4000, и пигменты, традиционно применяемые в данной области техники, например тальк, диоксид титана или оксид железа (красный). Количество пластификатора и количество пигментов, предпочтительно составляет 0,3-0,5 мас.%.

Представленные ниже примеры демонстрируют возможность осуществления изобретения, а также подтверждают преимущества составов индапамида, полученных в соответствии с настоящим изобретением, по сравнению с раскрытыми в [6].

Примеры

I. Способ изготовления матричных таблеток индапамида по изобретению методом влажного гранулирования и таблетки, полученные данным способом:

1.1. 1,0 кг индапамида, 52,0 кг лактозы, 14,5 кг микрокристаллической целлюлозы, 3,3 кг пласдона К-90, 13,3 кг Коллидона 8В, 1,8 кг гидроксипропилметилцеллюлозы марки Вепесе1 вязкостью 75000 сП раздельно просеивают через сито; порошки индапамида и пласдона К-90 перемешивают в течение 30 мин; полученную смесь увлажняют 10 л воды; к полученному грануляту добавляют 13,3 кг Коллидона 8К и предварительно подготовленный из лактозы и микрокристаллической целлюлозы наполнитель. К полученной массе добавляют смесь, состоящую из 1,0 кг аэросила (кремния диоксид коллоидный) и 0,9 кг магния стеарата, перемешивают в течение 60 мин до придания грануляту однородности, затем высушивают до содержания влаги не более 1% и таблетируют на таблетировочном прессе с получением таблеток-ядер. На полученные таблетки-ядра наносят оболочку, состоящую из смеси 1,8 кг гидроксипропилметилцеллюлозы марки Вепесе1 вязкостью 26000 сП и 0,4 кг диоксида титана (состав Р1).

1.2. 1,4 кг индапамида, 48,0 кг лактозы, 13,5 кг микрокристаллической целлюлозы, 3,6 кг пласдона К-90, 18,3 кг Коллидона 8В, 2,6 кг гидроксипропилметилцеллюлозы марки Вепесе1 вязкостью 25000 сП раздельно просеивают через сито; порошки индапамида и пласдона К-90 перемешивают в течение 30 мин; полученную смесь увлажняют 12 л воды; к полученному грануляту добавляют 16 кг Коллидона 8В и предварительно подготовленный из лактозы и микрокристаллической целлюлозы наполнитель. К полученной массе добавляют смесь, состоящую из 1,2 кг аэросила (кремния диоксид коллоидный) и 0,6 кг магния стеарата, перемешивают в течение 60 мин до придания грануляту однородности, затем высушивают до содержания влаги не более 1% и таблетируют на таблетировочном прессе с получением таблеток-ядер. На полученные таблетки-ядра наносят оболочку, состоящую из смеси 2,0 кг гидроксипропилметилцеллюлозы марки Вепесе1 вязкостью 26000 сП и 0,5 кг диоксида титана (состав Р2).

1.3. 2,2 кг индапамида, 54,3 кг лактозы, 13,8 кг микрокристаллической целлюлозы, 3,3 кг пласдона, 16,1 кг Коллидона 8В, 1,3 кг гидроксипропилметилцеллюлозы вязкостью 125000 сП раздельно просеивают через сито; порошки индапамида и пласдона перемешивают в течение 45 мин; полученную смесь увлажняют 12 л воды; к полученному грануляту добавляют 15,6 кг Коллидона и предварительно подготовленный из лактозы и микрокристаллической целлюлозы наполнитель. К полученной массе добавляют смесь, состоящую из 1,4 кг аэросила (кремния диоксид коллоидный) и 1,9 кг магния стеарата, перемешивают в течение 60 мин до придания грануляту однородности, затем высушивают до содержания влаги не более 1% и таблетируют на таблетировочном прессе с получением таблеток-ядер. На полученные таблетки-ядра наносят оболочку, состоящую из смеси 3,2 кг гидроксипропилметилцеллюлозы марки Вепесе1 вязкостью 26000 сП и 0,6 кг диоксида титана (состав Р3).

II. Постоянство количественного состава матричных таблеток индапамида по изобретению (в сравнении с ЕР 0519820):

Анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) содержание индапамида в различных партиях матричных таблеток, изготовленных методом влажного гранулирования в соответствии с настоящим изобретением; в качестве препарата сравнения использовали состав с модифицированным высвобождением индапамида, полученный в соответствии с [6].

Использовали жидкостную хроматографическую систему с двойным насосом и детектором с изменяющейся длиной волны, установленным на длину волны 254 нм. Подвижная фаза состояла из смеси метанола и ацетонитрила. Для разделения использовали хроматографическую колонку из нержавеющей стали 8утше1гу С18, наполненную частицами диаметром около 3,5 мкм. Вводили 10 мкл стандартного раствора и раствора образца, имеющего рабочую концентрацию примерно 0,06 мг/мл индапамида, в смеси равных объемов метанола и ацетонитрила.

Для каждого из составов и для состава сравнения было изучено по 10 таблеток, при этом рассчитывали содержание индапамида относительно указанного количества. Результаты анализа представлены в табл. 2.

- 3 013472

Таблица 2

Состав по ЕР 0519820, %	Состав Е1, %
93,1	98,7
94,3	98,2
96,7	101,1
99,2	98,0
98,4	97,7
96,3	98,2
104,2	97,6
101,5	100,1
95,8	99,5
95,9	98,1
Среднее 97,5	98,7
ОСО* 3,4	1,2

Состав Г2, %	Состав ГЗ, %
98,2	99,2
97,6	96,3
99,0	97,8
98,0	96,0
97,8	100,5
100,4	100,6
98,9	98,0
97,9	98,1
99,0	97,2
98,0	96,4
98,5	98,2
0,9	1,5

* ОСО - Относительное стандартное отклонение

Из табл. 2 можно видеть, что относительное стандартное отклонение для составов, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, значительно меньше, чем для прототипа, что говорит о значительно большем постоянстве состава матричных таблеток по изобретению в сравнении с прототипом [6].

III. Изучение профиля высвобождения составов по изобретению и стабильность профиля высвобождения при хранении (в сравнении с ЕР 0519820):

Матричные таблетки с пролонгированным высвобождением индапамида, полученные в соответствии с заявляемым изобретением (составы Е1-Е3), подвергали ускоренному старению в течение 1 месяца при температуре 40°С и относительной влажности воздуха (ОВВ) 74% (стандартные условия, позволяющие имитировать изменения, происходящие при длительном хранении препарата), после чего изучали профиль высвобождения активного начала каждым из составов и сравнивали его с аналогичным профилем высвобождения для свежеприготовленных составов. В качестве препаратов сравнения использовали составы с пролонгированным высвобождением индапамида, полученные в соответствии с [6]. Определяли процент высвободившегося индапамида через 0, 4, 8, 12, 14,5, 16, 18 и 20 ч после начала растворения).

Результаты представлены в табл. 3 и на фиг. 1-6.

- 4 013472

Таблица 3

Время, ч.	4	8	12	14,5	16	18	20
Состав Г1, свежий образец, % высвобождения	25,8	50,8	70	80	86,2	93,0	100
Состав Е1, после 1 мес. хране ния, % высвобождения	26	49,9	68	77,8	88	95,0	100
Состав Е2, свежий образец, % высвобождения	22,1	53,2	77	88	93	98	100
Состав Г2. после 1 мес. хране ния, % высвобождения	22,6	54,4	77,4	93	94,6	100
Состав ГЗ, свежий образец, % высвобождения	27,4	48,5	75	80	88,1	97	100
Состав ЕЗ, после 1 мес. хране ния, % высвобождения	28,4	53,1	77,5	84,3	92,1	100
ЕР0519820,свежий образец % высвобождения	34	75	95	100
ЕР0519820. образец I после 1 мес. хранения	40	68,5	100
ЕР0519820, свежий образец I % высвобождения	20	45	75	85	100
ЕР0519820, образец II после 1 мес. хранения	18	35,7	82,2	93,7	100
ΕΡ05Ϊ9820, свежий образе III, % высвобождения	25	47,3	68	80	92	100
ЕР0519820, образец III после 1 мес. хранения	29,5	57,3	78,7	89,2	100

Из табл. 3 можно видеть, что даже изготовленные в соответствии с прототипом составы (II) и (III), свежеприготовленные образцы которых обладали профилями высвобождения, близкими к профилю высвобождения матричной таблетки по изобретению, не сохраняли данный профиль после 1 месяца хранения в условиях ускоренного старения.

Представленные данные, таким образом, свидетельствуют о том, что таблетки по изобретению, по сравнению с прототипом [6], обладают более пролонгированным профилем высвобождения (т.е., высвобождают активное начало в течение более длительного периода времени), при этом матричные таблетки по изобретению в основном сохраняли указанный профиль даже в условиях ускоренного старения.

Таким образом, заявляемое изобретение, по сравнению с прототипом, характеризуется большим постоянством количественного состава, обеспечивает более пролонгированный профиль высвобождения индапамида, незначительно изменяющийся при хранении препарата, а также обеспечивает более доступный способ изготовления таблеток индапамида пролонгированного действия.

Список источников:

1. Патент США И8 3565911, опубл. 23.02.1971

2. Патент США И8 5650169, опубл. 22.07.1997

3. Патент РФ КИ 2142793, опубл. 20.12.1999

4. Публикация заявки на патент РФ КИ 2005102032, опубл. 10.07.2006

5. Евразийский патент ЕА 3751, опубл. 28.08.2003

6. Европейский патент ЕР 0519820, опубл. 23.12.1992

7. Оаш1сп 6, Ние! бе Вагоейсх В, 8еЫау1 Р. 6а1ешс беуе1ортеи1 апб рйагтасокшебс ргоГбе ок шбарат1бе 8и81атеб ге1еаве 1.5 тд. - С11и Ркагтасокте!. 1999;37 8ирр1 1:13-9.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ изготовления матричной таблетки с пролонгированным высвобождением индапамида, или его фармацевтически приемлемого гидрата, или его фармацевтически приемлемого сольвата, или его фармацевтически приемлемой соли методом влажного гранулирования, отличающийся тем, что:

- 5 013472

а) просеивают порошки индапамида, коповидона, поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы,

б) перемешивают порошки индапамида и коповидона,

в) увлажняют полученную смесь индапамида и коповидона гранулирующей жидкостью,

г) добавляют к увлажненной смеси поливинилпирролидон,

д) перемешивают смесь до получения однородной массы гранулята,

е) высушивают гранулят,

ж) таблетируют на таблетировочном прессе с получением ядер таблеток,

з) опудривают ядра смесью аэросила и стеарата магния,

и) наносят оболочку, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гранулирующая жидкость представляет собой воду.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что оболочка дополнительно содержит полиэтиленгликоль.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что полиэтиленгликоль представляет собой макрогол 4000.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что ядро дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы, при их количественном соотношении 50-60 мас.% лактозы:15-20 мас.% микрокристаллической целлюлозы.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что оболочка дополнительно содержит один или несколько пигментов, выбранных из талька, диоксида титана и оксида железа (красного).
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью от 15000 до 150000 сП.
9. Матричная таблетка с пролонгированным высвобождением индапамида, или его фармацевтически приемлемого гидрата, или его фармацевтически приемлемого сольвата, или его фармацевтически приемлемой соли, состоящая из ядра и покрывающей его оболочки, полученная способом по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что ядро содержит комбинацию поливинилпирролидона и коповидона, а оболочка - производное целлюлозы.
10. Матричная таблетка по п.9, отличающаяся тем, что поливинилпирролидон представляет собой коллидон §К.
11. Матричная таблетка по п.9, отличающаяся тем, что коповидон представляет собой пласдон К-90.
12. Матричная таблетка по п.9, отличающаяся тем, что производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
13. Матричная таблетка по п.11, отличающаяся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью от 15000 до 150000 сП.
14. Матричная таблетка по п.9, отличающаяся тем, что оболочка дополнительно содержит полиэтиленгликоль в количестве 0,3-0,5 мас.%.
15. Матричная таблетка по п.14, отличающаяся тем, что полиэтиленгликоль представляет собой макрогол 4000.
16. Матричная таблетка по п.9, отличающаяся тем, что количественное соотношение индапамида, поливинилпирролидона, коповидона и производного целлюлозы составляет 1-5 мас.% индапамида:10-17 мас.% поливинилпирролидона:3-6 мас.% коповидона:2-5 мас.% производного целлюлозы.
17. Матричная таблетка по п.9, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
18. Матричная таблетка по п.17, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы при их количественном соотношении, мас.%, 50-60:15-20.
19. Матричная таблетка по п.9, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит магния стеарат в количестве 0,9-1,3 мас.%.
20. Матричная таблетка по п.9, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит кремния диоксид коллоидный в количестве 0,9-1,3 мас.%.
21. Матричная таблетка по п.9, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит натрия лаурилсульфат в количестве 0,5-1,0 мас.%.
22. Матричная таблетка по п.9, отличающаяся тем, что оболочка дополнительно содержит диоксид титана в количестве 0,3-0,5 мас.%.
23. Матричная таблетка по п.9, отличающаяся тем, что оболочка дополнительно содержит тальк в количестве 0,1-0,2 мас.%.
24. Способ лечения эссенциальной (первичной) артериальной гипертензии, включающий назначение пациенту препаратов диуретического действия, отличающийся тем, что в качестве препарата диуретического действия назначают матричную таблетку с пролонгированным высвобождением индапамида, или его фармацевтически приемлемого гидрата, или его фармацевтически приемлемого сольвата, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.9-23.
25. Применение матричной таблетки с пролонгированным высвобождением индапамида, или его

- 6 013472 фармацевтически приемлемого гидрата, или его фармацевтически приемлемого сольвата, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.9-23 для лечения эссенциальной (первичной) артериальной гипертензии.