CZ301449B6

CZ301449B6 - Léková forma

Info

Publication number: CZ301449B6
Application number: CZ20033340A
Authority: CZ
Inventors: James Grattan@Timothy
Original assignee: Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date: 2001-06-08
Filing date: 2002-06-03
Publication date: 2010-03-03
Also published as: MXPA03011317A; PL367985A1; DE60225686T2; KR20040007665A; TWI326212B; CN1538837A; CZ20033340A3; HK1062896A1; DK1392271T3; GB0114069D0; JP2004533461A; US20040170681A1; ES2300452T3; AR036085A1; CA2449520A1; EP1392271A1; AU2002317772B2; MY136059A; CA2449520C; EP1392271B1

Abstract

Podstatu rešení tvorí léková forma v nešumivé podobe, urcená pro prímé polknutí jako polykací tabletový nebo tobolkový prostredek, obsahující úcinné množství paracetamolu a antacidní látku v množství 3 až 55 mg, pricemž antacidní látkou je hydrogenuhlicitan sodný nebo hydrogenuhlicitan draselný nebo kombinace hydrogenuhlicitanu sodného a hydrogenuhlicitanu draselného, pricemž každý z hydrogenuhlicitanu je obsažen v množství 4 až 30 mg.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků, obsahujících N-acetyl-p-aminofenol, známý pod svými generickými názvy paracetamol, acetaminofen a APAP (zde bude dále označován jako paracetamol). Konkrétně se vynález týká rychle účinkujícího paracetamolového prostředku, obsahujícího malé množství antacidní látky, přičemž tento prostředek je ve formě poly10 kané tablety či tobolky nebo v podobné lékové (dávkovači) formě.

Dosavadní stav techniky i5 Paracetamol je běžně používaným analgetickým a antipyretickým léčivem, které je dostupné v mnoha zemích již více než 40 let. Velké množství zkušeností ho jasně potvrzuje jako standardní antipyretikum a analgetikum pro mírné až střední bolestivé stavy. Je ovšem také známo, že po pozření paracetamolu v pevné formě, například jako tablety nebo tobolky, se rychlost absorpce léčiva a tedy i nástup farmakologické aktivity může u jednotlivých pacientů lišit. Nedávno bylo uveřejněno, že absorpce paracetamolu v tabletové formě je silně ovlivňována jídlem a že maximální koncentrace paracetamolu v plasmě není často dosaženo, což může u některých pacientů ovlivnit úlevu od bolesti (M. Stillings se spoluautory, Current Medical Research and Opinion 16(2), 115 až 124, 2000).

V minulosti byly činěny pokusy zlepšit absorpci paracetamolu, například použitím rozpustných paracetamolových tablet. Bylo prokázáno, že takové tablety mají větší rychlost absorpce (T, Rygnestad se spoluautory, Eur. J. Clin. Pharmacol. 56, 141 až 143, 2000) a rychlejší nástup analgetického působení ve srovnání s běžnými paracetamolovými tabletami (PL. Moeller se spoluautory, J. Clin. Pharmacol. 40, 370 až 378, 2000). Ovšem rozpustné tablety nejsou vždycky vyhovující, neboť před podáním musejí být rozpuštěny ve vodě a nadto mohou být roztoky obsahující paracetamol některým pacientům odporné.

Podle patentového spisu Spojeného Království GB 2 103 087 (Sristol-Myers) je zlepšené rychlosti absorpce dosaženo společným podáním léčebné dávky, obsahující přibližně od 150 mg do

2000 mg paracetamolu s přibližně 60 mg až 400 mg antacidní látky. Upřednostňované rozmezí množství antacidní látky je uváděno přibližně od 400 mg do 1000 mg, přičemž takzvané optimální rozmezí je přibližně od 450 mg do 880 mg. GB 2 103 087 udává, že pokud byly různé prostředky, popsané v tomto spisu, podávány zdravým dobrovolníkům ve stavu na lačno, bylo zjištěno, že aktuální zvýšení rychlosti absorpce činilo ve srovnání s běžnými paracetamolovými tab40 letami od 7 do 31 %.

WO 98/38 983 (SmithKline Beecham) udává, že tabletový nebo tobolkový prostředek obsahující kombinaci hydrogenuhličitanu sodného (sodného bikarbonátu) a paracetamolu, v němž byl paracetamol přítomný v množství alespoň 300 mg a hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu činil alespoň 0,74 až 1, poskytl statisticky významné zvýšení rychlosti absorpce oproti této rychlosti u komerčně dostupných paracetamolových tablet bez obsahu hydrogenuhličitanu sodného.

Podle Grattana a spoluatorů (T. Grattan se spoluautory, Eur. J. Pharm. Biopharm. 43(3), 225 až

229, 2000), prostředky obsahující 400 mg nebo 630 mg hydrogenuhličitanu sodného zvyšují rychlost absorpce paracetamolu vzhledem k běžným paracetamolovýrn tabletám u zdravých dobrovolníků. Autoři předpokládají, že účinek hydrogenuhličitanu sodného na absorpci paracetamolu může být dávkově závislý.

WO 02/36 101 (Laboratorios Belmac S.A.) předkládá galenický prostředek, obsahující základní směs paracetamolu a kyseliny citrónové, slabé alkalické činidlo jako hydrogenuhličitan sodný/uhličitan sodný, citrát sodný buď samotný, nebo smísený s jinými solemi slabých organických kyselin a farmaceuticky přijatelný nosič. WO 02/36 101 zamýšlí poskytnout prostředek, který lze jak rozptýlit, tak rozpustit ve vodě. Alkalické Činidlo je začleněno za účelem zvýšení pH, které by jinak mohlo být příliš nízké pro použití u vysoce rozptýlitelných rozpustných tablet. Není zde žádný objev nebo výklad týkající se toho, jak zlepšit absorpcí paracetamolu po pozření pevné dávkovači formy s obsahem paracetamolu, určené k tomu, aby byla spolknuta.

io Zde uváděný dosavadní stav techniky, kromě WO 02/36 101, se týká paracetamolových prostředků, majících zvýšené rychlosti absorpce po pozření paracetamolu v pevné formě, jako je tableta nebo tobolka. Přesto stále zůstává potřeba alternativních prostředků; zejména proto, že přístupy popsané v dosavadním stavu techniky vyžadují použití velkých množství antacidních látek, důsledkem Čehož je vytváření objemných tablet nebo tobolek, které může být obtížné spolknout, přinejmenším pro některé pacienty.

Kromě toho použití velkého množství antacidní látky či antacidních látek vylučuje použití vysoké jednotkové dávky paracetamolu vzhledem nepřijatelně objemné velikosti výsledné dávkovači (lékové) formy. Nadto mnoho antacidních látek není v množstvích, použitých v dosavadním stavu techniky, vhodných pro použití všemi uživateli analgetik. Někteří uživatelé mohou mít například diety s omezením či vyloučením sodíku či draslíku, a proto tedy paracetamolové tablety, obsahující velká množství sodíku a draslíku, mohou pro některé jedince představovat zdravotní riziko. Je žádoucí poskytnout paracetamolovou orální lékovou, dávkovači formu, která je universálně bezpečná pro všechny pacienty. Kromě toho by paracetamolová orální léková (dáv25 kovací) forma měla spojovat výhodnost běžné polykací tablety nebo tobolky, včetně dostatečně malé velikosti pro snadné spolknutí a rychlé absorpce bez ohledu na di etický stav pacienta, který, jak bylo uvedeno výše, může ovlivnit plazmatické koncentrace léčiva. Je také žádoucí poskytnout rychle působící, vysokou jednotkovou dávku (v řádu 1 g/jednotkovou dávku) paracetamolového prostředku, vhodnou pro přímé podání. Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí takové dávkovači formy, která splňuje tyto požadavky.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří léková forma v nešumivé podobě, určená pro přímé polknutí jako polykací tabletový nebo tobolkový prostředek, obsahující účinné množství paracetamolu a antacidní látku v množství 3 až 55 mg, přičemž antacidní látkou je hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný nebo kombinace hydrogenuhličitanu sodného a hydrogenuhličitanu draselného, přičemž každý z hydrogenuhličitanů je obsažen v množství 4 až 30 mg.

Pro rozptýlení pochybností, lékovou formou podle tohoto vynálezu je forma, určená ke spolknutí v pevné formě a zahrnuje, aniž se na ně omezuje, tablety, pilulky, tobolky a vrstveně tablety (tablety, skládající se z tvrdé rozpustné vnější vrstvy, obklopující léčivo). Vhodně je lékovou formou podle předkládaného vynálezu nikoliv effervescentní (nešumivá) léková forma. Léková forma, určená pro rozptýlení v ústech nebo pro rozpuštění či suspendování ve vodě před použitím, tj. léková forma, obsahující podstatné množství effervescentní látky, nebo léková forma, obsahující poživatelnou kyselinu, například kyselinu citrónovou nebo kyselinu vinnou, v množství, které dostačuje k vytvoření šumivé reakce (effervescence) při kontaktu antacidní látky s vodou, není zahrnuta do rozsahu tohoto vynálezu. Taková léková forma vyžaduje ochranu vůči vlhkosti během manipulace i skladování, což není požadavkem, týkajícím se lékové formy podle tohoto vynálezu.

Předkládaný vynález je založen na neočekávaném zjištění, že malé množství specifické antacidní látky nebo látek, zejména hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného či jejich směsi, zvyšuje rychlost rozpouštění paracetamolu ve srovnání s odpovídajícími prostředky, které

- 2 CZ 301449 B6 hydrogenuhličitan sodný a/nebo hydrogenuhličitan draselný neobsahují. Významnost tohoto nálezu je v tom, že zvýšená rychlost rozpouštění je v oboru známá jako známka zlepšené absorpce in vivo. Bylo zjištěno, že pokud jsou s paracetamolem v pevné lékové, dávkovači formě v odpovídajících množstvích spojeny jiné antacidní látky, jmenovitě uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid hořečnatý a uhličitan hořečnatý, rychlost rozpouštění není zvýšena, nebo alespoň ne v takovém rozsahu, jaký byl zaznamenán s antacidní látkou či látkami podle tohoto vynálezu. Ještě překvapivěji není rychlost rozpouštění ve stejném rozsahu zvýšena, nebo alespoň ne v takovém rozsahu, jaký byl zaznamenán s antacidní látkou či látkami podle tohoto vynálezu, pokud je paracetamol kombinován se superdezintegrační (super-rozvolňující) látkou, sodnou io kroskarmelózou (zesítěním modifikovanou celulózovou gumou) v odpovídajících množstvích. V souladu s tím je začlenění antacidní látky, odlišné od antacidní látky podle tohoto vynálezu, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu vápenatého, hydroxidu hořečnatého či uhličitanu hořečnatého ajejich směsí, a/nebo superdezintegračního činidla, jako je kroskarmelóza sodná, do lékové (dávkovači) formy podle tohoto vynálezu zcela doplňkové.

Vhodná rychlost rozpouštění může být určena metodou rozpouštění, která používá lopatkové zařízení podle USP (US lékopisu), pracující s 900 ml 0,05 mol.l'¹ roztoku HCI a rychlostí míchání 30 otáček za minutu. Bylo zjištěno, že tato metoda rozpouštění, na rozdíl od metody podle USP, popsané v „USP Monograph“ pro paracetamolové tablety, vykazuje specifickou účinnost pro rozlišení různých paracetamolových prostředků. Nadto se také předpokládá, že zde uvedená metoda rozpouštění přesněji odráží hydrodynamické podmínky vyskytující se v žaludku a zvláště odráží způsob rozpouštění paracetamolového prostředku v žaludku po požití, zejména pokud je v naplněném stavu. Vhodně je rychlost rozpouštění nepotahované lékové formy podle předkládaného vynálezu, například tablety bez potažení tenkým filmem, stanovená zde popsanou metodou rozpouštění, taková, že alespoň 78 % paracetamolu je uvolněno během 15 minut, s výhodou je v průběhu 15 minut uvolněno alespoň 85 % paracetamolu a ještě lépe je v průběhu 15 minut uvolněno 90 % paracetamolu nebo více.

Rozpouštění paracetamolu z potahované lékové formy podle tohoto vynálezu, potažené například io tenkým filmem, cukrem nebo želatinou, může oproti odpovídající nepotahované dávkovači formě vykazovat delší dobu uvolňování, například do 5 minut nebo delší. Avšak nehledě na to, rychlost rozpouštění potahované dávkovači formy podle tohoto vynálezu je ve srovnání s rychlostí rozpouštění obchodně dostupných paracetamolových tablet významně zlepšena. Rychlost rozpouštění lékové formy podle tohoto vynálezu, potahované tenkým filmem, je typicky taková, že ales35 poň 85 % paracetamolu je uvolněno v průběhu 20 minut a s výhodou je v průběhu 20 minut uvolněno alespoň 90 % paracetamolu.

„Léčebně účinným množstvím paracetamolu“ se myslí takové množství paracetamolu, které je dostatečné k dosažen í léčebného účinku. Vhodně je takové množství v rozmezí od 250 do

1000 mg na jednotkovou dávku, například od 250 do 600 mg na jednotkovou dávku a typicky je to 325 mg, 500 mg nebo 1000 mg na jednotkovou dávku. Výrazem „na jednotkovou dávku“ se myslí tableta, tobolka nebo jiná dávkovači jednotka.

Množství antacidní látky v lékové formě podle tohoto vynálezu by mělo být dostatečné k zajiš45 tění toho, aby za použití zde popsané metody rozpouštění alespoň 78 % paracetamolu v lékové formě, tj. alespoň v nepotahované lékové formě, bylo uvolněno v průběhu 15 minut. Množstvím antacidní látky na jednotkovou dávku je vhodně množství do 100 mg, lépe v rozmezí od 2 do 100 mg nebo od 2 do 90 mg, ještě lépe od 2 do 75 mg nebo od 3 do 55 mg a výhodněji od 4 do 30 mg a nejlépe od 5 do 15 mg. Pokud je paracetamol přítomný v množství od 250 do 600 mg na jednotkovou dávku, je typicky množství hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného v rozmezí od 8 do 60 mg a lépe od 10 do 30 mg nebo od 20 do 30 mg. Použití poměrně malých množství antacidní složky výhodně umožňuje poskytnutí rychle účinkujících lékových forem, které jsou malé nebo mají menší velikost, než bylo možné až do teď.

-3CZ 301449 B6

V jiném aspektu dávkovači forma podle předkládaného vynálezu zahrnuje kombinaci nebo směs antacidních látek, hydrogenuhličitanu sodného a hydrogenuhličitanu draselného. Pokud je použita kombinace nebo směs antacidních látek, nemělo by celkové množství těchto antacidních látek překročit 100 mg na jednotkovou dávku. S výhodou je každá antacidní látka přítomna v množství od 2 do 100 mg nebo od 2 do 90 mg, ještě lépe od 2 do 75 mg nebo od 3 do 55 mg a výhodněji od 4 do 30 mg a nejlépe od 5 do 15 mg. Pokud je paracetamol přítomný v množství od 250 do 600 mg na jednotkovou dávku, je typicky množství hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného v rozmezí od 4 do 30 mg a lépe od 5 do 15 mg nebo od 10 do 15 mg. Celkové množství antacidní látky na jednotkovou dávkuje vhodně v rozmezí od 10 do io 30 mg a lépe od 10 do 25 mg. Pokud je paracetamol přítomný v množství větším než 600 mg, například od 600 do 1000 mg, je typicky množství každé z antacidních látek v rozmezí od 8 do 60 mg a lépe od 10 do 30 mg nebo od 20 do 30 mg. Vhodně je celkové množství antacidních látek na 10 do 30 mg jednotkovou dávku v rozmezí od 20 do 60 mg a lépe od 20 do 50 mg.

Prostředky podle tohoto vynálezu budou obecně obsahovat alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, běžně používanou v oboru prostředků v pevné lékové formě. Vhodné pomocné látky, které mohou být začleněny, zahrnují maziva (lubrikanty), například stearát hořečnatý a kyselinu stearovou; rozvolňovadla (dezintegrační činidla), například celulózové deriváty; škroby; pojivá, například modifikované škroby a celulózové deriváty; kluzné látky, napří20 klad koloidní oxidy křemičité (siliky); látky napomáhající stlačení, například celulózové deriváty; stejně jako konzervační činidla, suspendující činidla; zvlhěující činidla; příchutě; objemová činidla; adheziva; barviva a sladidla, vhodná pro formu těchto prostředků. Pokud bude prostředek ve formě tablet, bude vhodně dále obsahovat potah ovací film, například hydroxy propy Imethy Ισε lulózu, HPMC. Potahovacím filmem je výhodně průhledný potahovací film, ačkoliv použit může být i neprůhledný potahovací film, získaný například použitím potahovacího filmu v kombinaci se zneprůhledňujícím činidlem nebo s pigmentem jako je oxid titaniěitý, s lakem nebo s barvivém. Výhodně bylo zjištěno, že zahrnutí neprůhledného potahovacího filmu minimalizuje odbarvování tablety, ke kterému může docházet při dlouhodobém skladování tablet. Odbarvování může být zabráněno také začleněním barviva do jádra tablety. Takové tablety mohou být vhodně také potaženy filmem, pokud je to žádoucí například z estetických důvodů a/nebo k usnadnění polykání.

Kromě paracetamolu, antacidní látky jak zde byla popsána a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, mohou lékové formy podle předkládaného vynálezu obsahovat také další farmaceuticky aktivní činidla, například jiná analgetika, protizánětlivá analgetická činidla, látky snižující překrvení, diuretika jako například pamabrom, sedativní (uklidňující) a nesedativní antihistaminika jako například difenyldramin, doxylamin a mepyramin, gastrointestinální činidla jako například metoclopramid, svalové relaxanty jako například methocarbamol, činidla působící proti kašli (antitussika) a podobně. Prostředky mohou obsahovat také farmaceuticky přijatelné analgetické adjuvantní činidlo, jako například kofein.

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob výroby lékové formy, například tabletový nebo tobolkový prostředek podle tohoto vynálezu, přičemž tento způsob zahrnuje kroky, v nichž se smísí paracetamol, hydrogenuhliěitan sodný nebo hydrogenuhliěitan draselný či jejich směsi (zde označované jako hydrogenuhličitan(y)) sjakýmikoliv farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, přídavnými farmaceuticky přijatelnými aktivními látkami, nebo s adjuvantními látkami. Paracetamol a hydrogenuhličitan(y) je tedy možné smísit dohromady s jedním nebo více z pojivá granulovat za použití vody. Výsledné granule pak mohou být vysušeny, prosety a před lisováním do tablet smíseny s přídavnými pomocnými látkami, jako jsou mazivo a rozvolňovadlo. Altema50 tivně je možné hydrogenuhliěitan(y) v kroku granulování vynechat a následně je přidat s dalšími pomocnými látkami.

V alternativním způsobu mohou být tablety vyrobeny za použití paracetamolu v kvalitách pro přímé lisování, které zahrnují komerčně dostupné formy, což odstraňuje potřebu kroku granulace.

Tablety mohou být vyrobeny také jinými postupy které jsou v oboru známé, jako například tva-4CZ 301449 B6 rováním protlačené směsi. K výrobě tobolek mohou být paracetamol a hydrogenuhličitan(y) smíšeny a granulovány jako pro výrobu tablet a poté plněny do tobolek o vhodné velikosti na požadovanou hmotnost plnění.

Příklady 1 až 5, 8 a 11 až 14 dokreslují předkládaný vynález. Srovnávací Příklady 6, 7, 9 a 10 nespadají do rozsahu tohoto vynálezu, ale jsou zde začleněny k dalšímu prokázání výhod předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 o

Vyrobeny byly tablety o následujícím složení:

	přísada	] mg/tabletu i
1	paracetamol BP/Ph.Eur. jemný	500,00
2	kukuřičný škrob, Ph.Eur.	11,40
3	předželatinovaný škrob, NF	50,00
4	povidon Ph.Eur., K25	2,00
5	sorbát draselný, BP/Ph.Eur.	0,60
6	kukuřičný škrob, Ph.Eur.	10,00
7	kyselina stearová	5,00
8	talek	15,00
9	hydrogenuhličitan sodný	50,00

povidon = polyvinylpyrrolidon BP = podle britského lékopisu

Ph. Eur. = podle evropského lékopisu

NF = podle národního lékopisu

1. Položky 1 až 5 byly granulovány s vodou, vysušeny a prosety k vytvoření jemných bílých granulí.

2. Položka 6 byla smísena s granulemi z kroku I a následně s položkami 7 a 8.

3. Položka 9 byla smísena se směsí z kroku 2.

4. Směs z kroku 3 byla lisována za použití vhodného tabletovací ho lisu k poskytnutí bílých vrstvených tablet, obsahujících 500 mg paracetamolu a 50 mg hydrogenuhličitanu sodného o cílové tvrdosti 68,64 N (7 kp).

Příklad 2

Vyrobeny byly tablety o následujícím složení:

-5CZ 301449 B6

	přísada	mg/tabletu
1	paracetamoi BP/Ph.Eur. jemný	500,00
2	kukuřičný škrob, Ph.Eur.	11,40
3	predželatinovaný škrob, NF	50,00
4	povidon Ph.Eur., K25	2,00
5	sorbát draselný, BP/Ph.Eur.	0,60
6	Avicel PH105, Ph.Eur.	89,00
7	stearát hořečnatý, Ph.Eur.	6.00
8	hydrogenuhličitan draselný	12,00
9	hydrogenuhličitan sodný	10,00

2. Položka 6 byla smísena s granulemi z kroku 1 a následně s položkou 7.

3, Položky 8 a 9 byly smíseny se směsí z kroku 2.

4. Směs z kroku 3 byla lisována za použití vhodného tabletovacího lisu k poskytnutí bílých vrstvených tablet, obsahujících 500 mg paracetamolu, 10 mg hydrogenuhličitanů sodného a 12 mg hydrogenuhličitanů draselného o cílové tvrdosti 68,64 N (7 kp).

io

Příklad 3

Další vsádky (šarže) tablet byly vyrobeny tak, jak je popsáno v Příkladu 1, ale hydrogenuhličitan is sodný v množství 50 mg/tabletu byl nahražen přísadami, které jsou uvedeny níže:

příklad	přísada	mg/tabletu
3A	hydrogenuhličitan sodný	10
I 3B	hydrogenuhličitan sodný	5
j 3C	hydrogenuhličitan draselný	10
3D	hydrogenuhličitan draselný	5
3E	hydrogenuhličitan sodný	2
3F	hydrogenuhličitan draselný	50
3G	hydrogenuhličitan draselný	12

-6CZ 301449 B6

Příklad 4

Připraveny mohou být tablety s průhledným potahovacím filmem, mající následující složení:

	přísada	mg/tabletu
1	tablety z Příkladu 1	644,00
2	hydroxypropylmethylceluióza	4,17
³	triacetín	0,73

Měl by být odvážen dostatek materiálu k tomu, aby bylo možné vyrobit přibližně 5 kg tablet. Ve vhodném objemu vody se mísí položky 2 a 3, dokud není získána stejnorodá směs. Směs se ve vhodné potahovací pánvi rozprašuje na položku 1 k získání bílým filmem potahovaných tablet, io obsahujících na tabletu 500 mg paracetamolu a 50 mg hydrogenuhličitanu sodného.

Příklad 5

Připraveny mohou být tablety s neprůhledným potah ovacím filmem, mající následující složení:

	přísada	mg/tabletu
1	tablety z Příkladu 1	644,00
2	hydroxypropyfmethylcelulóza	4,17
3	triacetín	0,73
4	práškový oxid titaničitý	0,10

Měl by být odvážen dostatek materiálu k tomu, aby bylo možné vyrobit přibližně 5 kg tablet. Ve 20 vhodném objemu vody se mísí položky 2 a 3, dokud není získána stejnorodá směs a položka 4 se suspenduje v takto vzniklé směsi. Směs se pak ve vhodné potahovací pánvi rozprašuje na položku 1 k získání bílým filmem potahovaných tablet, obsahujících na tabletu 500 mg paracetamolu a mg hydrogenuhličitanu sodného.

Příklad 6

Další vsádky (šarže) tablet byly vyrobeny tak, jak je popsáno v Příkladu 1, ale hydrogenuhličitan sodný v množství 50 mg/tabletu byl nahrazen přísadami, které jsou uvedeny níže:

-7CZ 301449 B6

příklad	přísada	mg/tabletu
6A	uhličitan sodný	50
6B	uhličitan draselný	50
6C	uhličitan vápenatý	50
6D	hydroxid hořečnatý	50
6E	uhličitan hořečnatý	50
6F	kroskarmelóza sodná	50

Příklad 7

Další vsádky (šarže) tablet byly vyrobeny takjakje popsáno v Příkladu 2, ale hydrogenuhličitan draselný v množství 12mg/tabletu a hydrogenuhličitan sodný v množství lOmg/tabletu byly nahražen přísadami, kteréjsou uvedeny níže:

I příklad	přísada	mg/tabletu
7A	bez přídavné látky	-
7B	seskviuhličitan sodný	50

Příklad 8: Studie rozpouštění

Studie rozpustnosti byly prováděny za použití tablet z Příkladů 1, 2 a 3 a lopatkového zařízení io podle USP (USP paddle apparatus) s 1 litrem 0,05 mol.r¹ roztoku kyseliny chlorovodíkové a rychlostí otáčení lopatek 30 otáček za minutu (rpm). Množství paracetamolu, rozpuštěného po minutáchje uvedeno v Tabulce 1:

Tabulka l

příklad	přísada	; mg/tabletu	% látky rozpuštěné po 15'
1	hydrogenuhličitan sodný	50	98,5
2	hydrogenuhličitan draselný	12	98,0
	hydrogenuhličitan sodný	10	98,3
3A	hydrogenuhličitan sodný	. 10	98,0
3B	hydrogenuhličitan sodný	i ⁵	81,2
3C i	hydrogenuhličitan draselný	! io	97,9
3D	hydrogenuhličitan draselný	5	95,4
3E	hydrogenuhličitan sodný	2	78,5 l
3F	hydrogenuhličitan draselný	50	99,2
3G	hydrogenuhličitan draselný	' 12 ...... s=g=	98,1

-8CZ 301449 B6

Příklad 9

Další studie rozpustnosti byly prováděny za použití tablet z Příkladů 6 a 7 a lopatkového zařízení podle USP s 900 ml 0,05 mol.!’¹ roztoku kyseliny chlorovodíkové a rychlostí otáčení lopatek 30 otáček za minutu (rpm). Množství paracetamolu, rozpuštěného po 15 minutách, je uvedeno v Tabulce 2:

Tabulka 2

příklad	přísada	mg/tabletu	% látky rozpuštěné po 15'
6A	uhličitan sodný	50	45,9
6B	uhličitan draselný	50	74,7
6C	uhličitan vápenatý	50	40,3
6D	hydroxid horečnatý	50	34,0
6E	uhličitan hořečnatý	50	33,7
6F	kroskarmelóza sodná	50	76,7
7A	bez přídavné látky	-	43,2
7B	seskviuhličitan sodný	50	71,8

io Příklad 10

Další studie rozpustnosti byly provedeny za použití různých odlišujících se, obchodně dostupných paracetamolových tablet a lopatkového zařízení podle USP (USP paddle apparatus), s 1 litrem 0,05 mol.T¹ roztoku kyseliny chlorovodíkové při lychlosti otáčení lopatek 30 otáček za minutu (rpm). Množství paracetamolu, rozpuštěného po 15 minutách, je uvedeno v Tabulce 3:

Tabulka 3

obchodně dostupný výrobek	% látky rozpuštěné po 15'
A	43,7
B	38,1
C	40,5
D	61,0
E	31,5
F	63,8
G	64,1
H	27,3
I	50,3 ;

-9CZ 301449 B6

J	45,2 !
K	47,4 ;
! L	64,0 >
M	44,6
N	28,7
0	31,1
P	57,3

Výsledky ukazují, že obchodně dostupné výrobky vykazovaly ve srovnání s výsledky lékových forem podle předkládaného vynálezu významně nižší rychlosti rozpouštění.

Příklad 11

Vyrobeny byly vsádky (šarže) tablet s následujícím složením:

	vsádka A	vsádka B
	přísady	mg/tabletu	mg/tabletu

1	paracetamol BP/Ph.Eur., jemný	500,00	500,00
2	předželatinovaný škrob, NF	75,00	75,00
3	Povidon Ph.Eur,, K25	2,50	2,50
4	sorbát draselný BP/Ph.Eur.	0,60	0,60
5	Crospovidon (koílidon CL)	5,70	5,70
6	hydrogenuhlíčitan sodný	75,00	100,00
7	stearát hořečnatý	3,00	3,00

c ros povidon = zesítěný povidon

Studie rozpustnosti byly prováděny tak, jak je popsáno v Příkladu 8. Množství paracetamolu, rozpuštěného po 15 minutách, bylo 94,7 % pro vsádku A a 94,5 % pro vsádku B.

Příklad 12

Připraveny byly tablety, popsané v Příkladu 2, mající následující složení:

- 10CZ 301449 B6

	přísady	mg/tabletu
1	paracetamoi BP/Ph.Eur., jemný	500,00
2	kukuřičný škrob, Ph.Eur.	11,40
3	predželatinovaný škrob, NF	50,00
4	Povidon Ph.Eur., K25	2,00
5	sorbát draselný BP/Ph.Eur.	0,60
6	Avicel PH105, Ph.Eur.	89,00
f	stearát hořečnatý, Ph.Eur.	6,00 I
8	hydrogenuhličitan draselný	11,50
9	hydrogenuhličitan sodný	10,00

Studie rozpustnosti byly provedeny tak, jak je popsáno v Příkladu 8. Množství paracetamolu rozpuštěného po 15 minutách bylo větší než 99 %.

Příklad 13

Biologická studie io

Jednalo se o jednostředovou, otevřenou, jednodávkovou, čtyřnásobně zkříženou farmakologickou studii (Fáze 1) na lidech. Získáno bylo celkem 28 vhodných jedinců k zajištění toho, aby 24 hodnotitelných subjektů dokončilo studii. Uskutečnily se čtyři sezení v délce 12 hodin, při nichž byly po podání dávky odebírány krevní vzorky. Mezi jednotlivými sezeními (etapami) bylo vždy „vyplachovací“ období v trvání alespoň tří dnů od podání dávky. Během každého sezení (etapy) subjekty podstoupily jeden ze čtyř režimů v testu podle náhodného rozvrhu.

Jedno z testovaných působení (působení A) zahrnovalo 2 tablety z Příkladu 11 a jiné z testovaných působení (působení B) zahrnovalo 2 obchodně dostupné, 500 mg paracetamolové tablety, neobsahující hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.

Na počátku každé studie subjekty obdržely jeden ze studovaných prostředků (2 tablety) ráno, v časovém intervalu přibližně mezi 8,00 a 9,00. Pro všechny 4 sezení se dobrovolníci přes noc postili, pro působení A a B subjekty snědly teplou snídani 30 minut před dávkováním. Vzorky krve (3 ml) byly odebírány během 15 minut před podáním dávky a poté v dále specifikovaných intervalech během 12 hodin po podání dávky.

Tato studie probíhala přibližně 4 týdny a zahrnovala předstudijní prověření, čtyři studijní sezení (každé v trvání přibližně 20 hodin) a tři vymývací období v trvání vždy alespoň 3 dnů.

Vzorky byly analyzovány vzhledem k přítomnosti paracetamolu za použití ověřené metody HPLC-UV.

Střední koncentrace v plasmě v závislosti na času jsou po dobu 4 hodin od podání dávky znázor35 něnynaObr. 1.

Následná farmakok i netická analýza (Tabulka 4) ukázala, že plochy pod křivkou koncentrace v plasmě proti časovým profilům pro prvních 20 minut (AUCo__M), 60 minut (AUCo-«o) a minut (AUCo_9o) po podání dávky byly významně větší pro působení A než pro působení B.

Nadto střední doba k dosažení předpokládané minimální léčebné koncentrace v plasmě (4 pg/ml) byla významně kratší pro působení A (25 minut) než pro působení B (45,5 minuty), což ukazuje, že úlevy od bolesti lze ve srovnání s působením B dosáhnout při působení A přibližně o 20 minut rychleji.

o

Tabulka 4

Srovnání farmakokinetických parametrů pro působení A a působení B

	AUC₀.₂₀ ^g.min/ml)	auc₀.₆₀ (μθ.Γηϊη/ΓηΙ)	auc₀.₉₀ (pg.min/ml)
působení A	17*	300*	559*
působení B	5*	155*	352*
střední rozdíl	9	70	85
90% Cl**	[5; 53]	[45,5; 241]	[37; 276]
95% Cl**	[3,5; 57]	[31,5; 256]	[17; 294,5]
hodnota P	0,0030	0,0027	0,0088

* = střední hodnota (medián) ** - [nižší, vyšší] pro rozdíl od střední hodnoty

Příklad 14

Na nepotahované tablety z Příkladu 12 byl rozprášen vodný roztok, obsahující 'oxid titaničitý, polydextrózu, HPMC, triacetin a polyethylenglykol k vytvoření bílým filmem potažených tablet s filmovým potahem, představujícím přibližně 2,5% (hmotnost/hmotnost). Tyto tablety byly testovány za použití metody, popsané v Příkladu 8. Množství paracetamolu, rozpuštěného po 15 minutách, činilo 88,2 %. Po dvaceti minutách představovalo množství rozpuštěného paracetamolu 90,9 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

5 1. Léková forma v nešumivé podobě, určená pro přímé polknutí jako polykací tabletový nebo tobolkový prostředek, obsahující účinné množství paracetamolu a antacidní látku v množství 3 až

55 mg, vyznačující se tím, že antacidní látkou je hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný nebo kombinace hydrogenuhličitanu sodného a hydrogenuhličitanu draselného, přičemž každý z hydrogenuhličitanů je obsažen v množství 4 až 30 mg.

io
2. Léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství paracetamolu je 325 mg.
3. Léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství paracetamolu je

15 500 mg.
4. Léková forma podle nároku l, vyznačující se t í m, že množství paracetamolu je 1000 mg.

20
5. Léková forma podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že antacidem je hydrogenuhličitan sodný v množství 4 až 30 mg.
6. Léková forma podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že antacidem je hydrogenuhličitan draselný v množství 4 až 30 mg.
7. Léková forma podle kteréhokoliv z nároků l až 6 ve formě nepovlečené tablety.
8. Léková forma podle nároku 7, vyznačující se tím, že alespoň 90 % paracetamolu je uvolněno během 15 minut, při stanovení rozpouštěcí metodou, využívající lopatkové

30 zařízení podle US lékopisu, které pracuje s 900 ml 0,05 M HCl při rychlosti míchadla 30 otáček za minutu.
9. Léková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 ve formě potahované tablety.

35
10. Léková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že potahovaná tableta zahrnuje povlak neprůhledného filmu.
11. Léková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že potahovaná tableta zahrnuje povlak průhledného filmu.
12. Léková forma podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že alespoň 85 % paracetamolu je uvolněno během 20 minut, při stanovení rozpouštěcí metodou, využívající lopatkové zařízení podle US lékopisu, které pracuje s 900 ml 0,05 M HCl při rychlosti míchadla 30 otáček za minutu.
13. Léková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, vyznačující se t í m, že dále obsahuje farmaceuticky účinnou látku a/nebo farmaceuticky přijatelnou analgetickou pomocnou látku.