CZ301449B6 - Drug dosage form - Google Patents
Drug dosage form Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301449B6 CZ301449B6 CZ20033340A CZ20033340A CZ301449B6 CZ 301449 B6 CZ301449 B6 CZ 301449B6 CZ 20033340 A CZ20033340 A CZ 20033340A CZ 20033340 A CZ20033340 A CZ 20033340A CZ 301449 B6 CZ301449 B6 CZ 301449B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- paracetamol
- dosage form
- amount
- antacid
- tablets
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Oblast technikyTechnical field
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků, obsahujících N-acetyl-p-aminofenol, známý pod svými generickými názvy paracetamol, acetaminofen a APAP (zde bude dále označován jako paracetamol). Konkrétně se vynález týká rychle účinkujícího paracetamolového prostředku, obsahujícího malé množství antacidní látky, přičemž tento prostředek je ve formě poly10 kané tablety či tobolky nebo v podobné lékové (dávkovači) formě.The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising N-acetyl-p-aminophenol, known by its generic names paracetamol, acetaminophen and APAP (hereinafter referred to as paracetamol). In particular, the invention relates to a fast-acting paracetamol composition comprising a small amount of an antacid, which composition is in the form of a multi-capsule tablet or capsule or a similar dosage (dosage) form.
Dosavadní stav techniky i5 Paracetamol je běžně používaným analgetickým a antipyretickým léčivem, které je dostupné v mnoha zemích již více než 40 let. Velké množství zkušeností ho jasně potvrzuje jako standardní antipyretikum a analgetikum pro mírné až střední bolestivé stavy. Je ovšem také známo, že po pozření paracetamolu v pevné formě, například jako tablety nebo tobolky, se rychlost absorpce léčiva a tedy i nástup farmakologické aktivity může u jednotlivých pacientů lišit. Nedávno bylo uveřejněno, že absorpce paracetamolu v tabletové formě je silně ovlivňována jídlem a že maximální koncentrace paracetamolu v plasmě není často dosaženo, což může u některých pacientů ovlivnit úlevu od bolesti (M. Stillings se spoluautory, Current Medical Research and Opinion 16(2), 115 až 124, 2000).BACKGROUND OF THE INVENTION Paracetamol is a commonly used analgesic and antipyretic drug that has been available in many countries for over 40 years. A great deal of experience clearly confirms it as a standard antipyretic and analgesic for mild to moderate pain conditions. However, it is also known that upon ingestion of paracetamol in solid form, for example as tablets or capsules, the rate of drug absorption and hence the onset of pharmacological activity may vary from patient to patient. Recently it has been reported that absorption of paracetamol in tablet form is strongly influenced by food and that peak plasma concentrations of paracetamol are not often achieved, which may affect pain relief in some patients (M. Stillings et al., Current Medical Research and Opinion 16 (2) , 115-124, 2000).
V minulosti byly činěny pokusy zlepšit absorpci paracetamolu, například použitím rozpustných paracetamolových tablet. Bylo prokázáno, že takové tablety mají větší rychlost absorpce (T, Rygnestad se spoluautory, Eur. J. Clin. Pharmacol. 56, 141 až 143, 2000) a rychlejší nástup analgetického působení ve srovnání s běžnými paracetamolovými tabletami (PL. Moeller se spoluautory, J. Clin. Pharmacol. 40, 370 až 378, 2000). Ovšem rozpustné tablety nejsou vždycky vyhovující, neboť před podáním musejí být rozpuštěny ve vodě a nadto mohou být roztoky obsahující paracetamol některým pacientům odporné.In the past, attempts have been made to improve the absorption of paracetamol, for example by using soluble paracetamol tablets. Such tablets have been shown to have a greater rate of absorption (T, Rygnestad et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 56, 141-143, 2000) and a faster onset of analgesic action compared to conventional paracetamol tablets (PL Moeller et al.). (J. Clin. Pharmacol. 40: 370-378, 2000). However, soluble tablets are not always satisfactory since they must be dissolved in water before administration and, in addition, solutions containing paracetamol may be disgusting to some patients.
Podle patentového spisu Spojeného Království GB 2 103 087 (Sristol-Myers) je zlepšené rychlosti absorpce dosaženo společným podáním léčebné dávky, obsahující přibližně od 150 mg doAccording to GB 2 103 087 (Sristol-Myers), an improved rate of absorption is achieved by co-administering a therapeutic dose containing from about 150 mg to
2000 mg paracetamolu s přibližně 60 mg až 400 mg antacidní látky. Upřednostňované rozmezí množství antacidní látky je uváděno přibližně od 400 mg do 1000 mg, přičemž takzvané optimální rozmezí je přibližně od 450 mg do 880 mg. GB 2 103 087 udává, že pokud byly různé prostředky, popsané v tomto spisu, podávány zdravým dobrovolníkům ve stavu na lačno, bylo zjištěno, že aktuální zvýšení rychlosti absorpce činilo ve srovnání s běžnými paracetamolovými tab40 letami od 7 do 31 %.2000 mg of paracetamol with about 60 mg to 400 mg of an antacid. The preferred range of antacid is from about 400 mg to 1000 mg, the so-called optimal range being from about 450 mg to 880 mg. GB 2 103 087 discloses that when the various compositions described herein were administered to fasted healthy volunteers, the actual increase in absorption rate was found to be from 7 to 31% compared to conventional paracetamol tab40 years.
WO 98/38 983 (SmithKline Beecham) udává, že tabletový nebo tobolkový prostředek obsahující kombinaci hydrogenuhličitanu sodného (sodného bikarbonátu) a paracetamolu, v němž byl paracetamol přítomný v množství alespoň 300 mg a hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu činil alespoň 0,74 až 1, poskytl statisticky významné zvýšení rychlosti absorpce oproti této rychlosti u komerčně dostupných paracetamolových tablet bez obsahu hydrogenuhličitanu sodného.WO 98/38 983 (SmithKline Beecham) discloses that a tablet or capsule composition comprising a combination of sodium bicarbonate (sodium bicarbonate) and paracetamol in which paracetamol was present in an amount of at least 300 mg and a weight ratio of sodium bicarbonate to paracetamol was at least 0.74 to 1, provided a statistically significant increase in absorption rate over this rate for commercially available sodium bicarbonate-free paracetamol tablets.
Podle Grattana a spoluatorů (T. Grattan se spoluautory, Eur. J. Pharm. Biopharm. 43(3), 225 ažAccording to Grattan et al. (T. Grattan et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 43 (3), 225-
229, 2000), prostředky obsahující 400 mg nebo 630 mg hydrogenuhličitanu sodného zvyšují rychlost absorpce paracetamolu vzhledem k běžným paracetamolovýrn tabletám u zdravých dobrovolníků. Autoři předpokládají, že účinek hydrogenuhličitanu sodného na absorpci paracetamolu může být dávkově závislý.229, 2000), compositions containing 400 mg or 630 mg of sodium bicarbonate increase the rate of absorption of paracetamol relative to conventional paracetamol tablets in healthy volunteers. The authors assume that the effect of sodium bicarbonate on the absorption of paracetamol may be dose-dependent.
WO 02/36 101 (Laboratorios Belmac S.A.) předkládá galenický prostředek, obsahující základní směs paracetamolu a kyseliny citrónové, slabé alkalické činidlo jako hydrogenuhličitan sodný/uhličitan sodný, citrát sodný buď samotný, nebo smísený s jinými solemi slabých organických kyselin a farmaceuticky přijatelný nosič. WO 02/36 101 zamýšlí poskytnout prostředek, který lze jak rozptýlit, tak rozpustit ve vodě. Alkalické Činidlo je začleněno za účelem zvýšení pH, které by jinak mohlo být příliš nízké pro použití u vysoce rozptýlitelných rozpustných tablet. Není zde žádný objev nebo výklad týkající se toho, jak zlepšit absorpcí paracetamolu po pozření pevné dávkovači formy s obsahem paracetamolu, určené k tomu, aby byla spolknuta.WO 02/36 101 (Laboratorios Belmac S.A.) discloses a galenic composition comprising a basic mixture of paracetamol and citric acid, a weak alkaline agent such as sodium bicarbonate / sodium carbonate, sodium citrate either alone or mixed with other weak organic acid salts and a pharmaceutically acceptable carrier. WO 02/36 101 intends to provide a composition that can both be dispersed and dissolved in water. The alkaline agent is incorporated to raise the pH, which might otherwise be too low to be used with highly dispersible soluble tablets. There is no discovery or explanation regarding how to improve the absorption of paracetamol after ingestion of a solid dosage form containing paracetamol to be swallowed.
io Zde uváděný dosavadní stav techniky, kromě WO 02/36 101, se týká paracetamolových prostředků, majících zvýšené rychlosti absorpce po pozření paracetamolu v pevné formě, jako je tableta nebo tobolka. Přesto stále zůstává potřeba alternativních prostředků; zejména proto, že přístupy popsané v dosavadním stavu techniky vyžadují použití velkých množství antacidních látek, důsledkem Čehož je vytváření objemných tablet nebo tobolek, které může být obtížné spolknout, přinejmenším pro některé pacienty.The prior art disclosed herein, in addition to WO 02/36 101, relates to paracetamol compositions having increased absorption rates upon ingestion of paracetamol in solid form, such as a tablet or capsule. Nevertheless, the need for alternative means remains; in particular, because the approaches described in the prior art require the use of large amounts of antacid agents, resulting in the formation of bulky tablets or capsules that may be difficult to swallow, at least for some patients.
Kromě toho použití velkého množství antacidní látky či antacidních látek vylučuje použití vysoké jednotkové dávky paracetamolu vzhledem nepřijatelně objemné velikosti výsledné dávkovači (lékové) formy. Nadto mnoho antacidních látek není v množstvích, použitých v dosavadním stavu techniky, vhodných pro použití všemi uživateli analgetik. Někteří uživatelé mohou mít například diety s omezením či vyloučením sodíku či draslíku, a proto tedy paracetamolové tablety, obsahující velká množství sodíku a draslíku, mohou pro některé jedince představovat zdravotní riziko. Je žádoucí poskytnout paracetamolovou orální lékovou, dávkovači formu, která je universálně bezpečná pro všechny pacienty. Kromě toho by paracetamolová orální léková (dáv25 kovací) forma měla spojovat výhodnost běžné polykací tablety nebo tobolky, včetně dostatečně malé velikosti pro snadné spolknutí a rychlé absorpce bez ohledu na di etický stav pacienta, který, jak bylo uvedeno výše, může ovlivnit plazmatické koncentrace léčiva. Je také žádoucí poskytnout rychle působící, vysokou jednotkovou dávku (v řádu 1 g/jednotkovou dávku) paracetamolového prostředku, vhodnou pro přímé podání. Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí takové dávkovači formy, která splňuje tyto požadavky.In addition, the use of large amounts of antacid (s) precludes the use of a high unit dose of paracetamol due to the unacceptably bulky size of the resulting dosage form. In addition, many antacid agents are not suitable for use by all analgesic users in the amounts used in the prior art. For example, some users may have sodium or potassium restricted or excreted diets and therefore paracetamol tablets containing large amounts of sodium and potassium may pose a health risk to some individuals. It is desirable to provide a paracetamol oral dosage form that is universally safe for all patients. In addition, the paracetamol oral dosage form (dosage forging) should combine the convenience of a conventional swallowing tablet or capsule, including a sufficiently small size for ease of swallowing and rapid absorption, regardless of the patient's ethical status, which, as noted above, may affect plasma drug concentrations. . It is also desirable to provide a fast-acting, high unit dose (in the order of 1 g / unit dose) paracetamol composition suitable for direct administration. It is an object of the present invention to provide a dosage form that meets these requirements.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatu vynálezu tvoří léková forma v nešumivé podobě, určená pro přímé polknutí jako polykací tabletový nebo tobolkový prostředek, obsahující účinné množství paracetamolu a antacidní látku v množství 3 až 55 mg, přičemž antacidní látkou je hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný nebo kombinace hydrogenuhličitanu sodného a hydrogenuhličitanu draselného, přičemž každý z hydrogenuhličitanů je obsažen v množství 4 až 30 mg.The present invention provides a non-effervescent dosage form for swallowing as a swallowable tablet or capsule composition comprising an effective amount of paracetamol and an antacid in an amount of 3 to 55 mg, wherein the antacid is sodium bicarbonate or potassium bicarbonate or a combination of sodium bicarbonate and potassium bicarbonate. wherein each of the bicarbonates is present in an amount of 4 to 30 mg.
Pro rozptýlení pochybností, lékovou formou podle tohoto vynálezu je forma, určená ke spolknutí v pevné formě a zahrnuje, aniž se na ně omezuje, tablety, pilulky, tobolky a vrstveně tablety (tablety, skládající se z tvrdé rozpustné vnější vrstvy, obklopující léčivo). Vhodně je lékovou formou podle předkládaného vynálezu nikoliv effervescentní (nešumivá) léková forma. Léková forma, určená pro rozptýlení v ústech nebo pro rozpuštění či suspendování ve vodě před použitím, tj. léková forma, obsahující podstatné množství effervescentní látky, nebo léková forma, obsahující poživatelnou kyselinu, například kyselinu citrónovou nebo kyselinu vinnou, v množství, které dostačuje k vytvoření šumivé reakce (effervescence) při kontaktu antacidní látky s vodou, není zahrnuta do rozsahu tohoto vynálezu. Taková léková forma vyžaduje ochranu vůči vlhkosti během manipulace i skladování, což není požadavkem, týkajícím se lékové formy podle tohoto vynálezu.For the avoidance of doubt, the dosage form of the present invention is a form to be swallowed in solid form and includes, but is not limited to, tablets, pills, capsules, and layered tablets (tablets consisting of a hard soluble outer layer surrounding the drug). Suitably, the dosage form of the present invention is a non-effervescent (non-effervescent) dosage form. A dosage form intended to be dispersed in the mouth or to be dissolved or suspended in water prior to use, i.e. a dosage form comprising a substantial amount of an effervescent agent, or a dosage form comprising an edible acid such as citric acid or tartaric acid in an amount sufficient to the generation of effervescence upon contact of the antacid agent with water is not included in the scope of the invention. Such a dosage form requires moisture protection during handling and storage, which is not a requirement for the dosage form of the invention.
Předkládaný vynález je založen na neočekávaném zjištění, že malé množství specifické antacidní látky nebo látek, zejména hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného či jejich směsi, zvyšuje rychlost rozpouštění paracetamolu ve srovnání s odpovídajícími prostředky, kteréThe present invention is based on the unexpected discovery that a small amount of a specific antacid substance or substances, in particular sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or a mixture thereof, increases the dissolution rate of paracetamol as compared to the corresponding compositions which
- 2 CZ 301449 B6 hydrogenuhličitan sodný a/nebo hydrogenuhličitan draselný neobsahují. Významnost tohoto nálezu je v tom, že zvýšená rychlost rozpouštění je v oboru známá jako známka zlepšené absorpce in vivo. Bylo zjištěno, že pokud jsou s paracetamolem v pevné lékové, dávkovači formě v odpovídajících množstvích spojeny jiné antacidní látky, jmenovitě uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid hořečnatý a uhličitan hořečnatý, rychlost rozpouštění není zvýšena, nebo alespoň ne v takovém rozsahu, jaký byl zaznamenán s antacidní látkou či látkami podle tohoto vynálezu. Ještě překvapivěji není rychlost rozpouštění ve stejném rozsahu zvýšena, nebo alespoň ne v takovém rozsahu, jaký byl zaznamenán s antacidní látkou či látkami podle tohoto vynálezu, pokud je paracetamol kombinován se superdezintegrační (super-rozvolňující) látkou, sodnou io kroskarmelózou (zesítěním modifikovanou celulózovou gumou) v odpovídajících množstvích. V souladu s tím je začlenění antacidní látky, odlišné od antacidní látky podle tohoto vynálezu, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu vápenatého, hydroxidu hořečnatého či uhličitanu hořečnatého ajejich směsí, a/nebo superdezintegračního činidla, jako je kroskarmelóza sodná, do lékové (dávkovači) formy podle tohoto vynálezu zcela doplňkové.They do not contain sodium bicarbonate and / or potassium bicarbonate. The significance of this finding is that increased dissolution rate is known in the art as indicative of improved in vivo absorption. It has been found that when other antacid agents, namely sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium hydroxide and magnesium carbonate, are associated with paracetamol in solid dosage, dosage form in appropriate amounts, the dissolution rate is not increased, or at least not to the extent that it has been reported. with the antacid agent or agents of the invention. Even more surprisingly, the dissolution rate is not increased to the same extent, or at least not to the extent recorded with the antacid agent (s) of the present invention, when paracetamol is combined with a superdisintegrant, sodium croscarmellose (crosslinked with modified cellulose gum) ) in appropriate quantities. Accordingly, the incorporation of an antacid agent other than an antacid agent of the invention, such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, magnesium hydroxide or magnesium carbonate and mixtures thereof, and / or a superdisintegrant such as croscarmellose sodium, into the drug forms according to the invention completely complementary.
Vhodná rychlost rozpouštění může být určena metodou rozpouštění, která používá lopatkové zařízení podle USP (US lékopisu), pracující s 900 ml 0,05 mol.l'1 roztoku HCI a rychlostí míchání 30 otáček za minutu. Bylo zjištěno, že tato metoda rozpouštění, na rozdíl od metody podle USP, popsané v „USP Monograph“ pro paracetamolové tablety, vykazuje specifickou účinnost pro rozlišení různých paracetamolových prostředků. Nadto se také předpokládá, že zde uvedená metoda rozpouštění přesněji odráží hydrodynamické podmínky vyskytující se v žaludku a zvláště odráží způsob rozpouštění paracetamolového prostředku v žaludku po požití, zejména pokud je v naplněném stavu. Vhodně je rychlost rozpouštění nepotahované lékové formy podle předkládaného vynálezu, například tablety bez potažení tenkým filmem, stanovená zde popsanou metodou rozpouštění, taková, že alespoň 78 % paracetamolu je uvolněno během 15 minut, s výhodou je v průběhu 15 minut uvolněno alespoň 85 % paracetamolu a ještě lépe je v průběhu 15 minut uvolněno 90 % paracetamolu nebo více.A suitable dissolution rate can be determined by a dissolution method using a USP (USP) paddle apparatus operating with 900 mL of 0.05 mol / L HCl solution and stirring at 30 rpm. It has been found that this dissolution method, unlike the USP method described in the "USP Monograph" for paracetamol tablets, exhibits specific efficacy for distinguishing various paracetamol formulations. In addition, it is also contemplated that the dissolution method disclosed herein more accurately reflects the hydrodynamic conditions occurring in the stomach and particularly reflects the method of dissolving the paracetamol composition in the stomach after ingestion, especially when in a filled state. Suitably, the dissolution rate of the uncoated dosage form of the present invention, for example a thin film-coated tablet as determined by the dissolution method described herein, is such that at least 78% of paracetamol is released within 15 minutes, preferably at least 85% of paracetamol is released within 15 minutes; more preferably 90% or more of paracetamol is released within 15 minutes.
Rozpouštění paracetamolu z potahované lékové formy podle tohoto vynálezu, potažené například io tenkým filmem, cukrem nebo želatinou, může oproti odpovídající nepotahované dávkovači formě vykazovat delší dobu uvolňování, například do 5 minut nebo delší. Avšak nehledě na to, rychlost rozpouštění potahované dávkovači formy podle tohoto vynálezu je ve srovnání s rychlostí rozpouštění obchodně dostupných paracetamolových tablet významně zlepšena. Rychlost rozpouštění lékové formy podle tohoto vynálezu, potahované tenkým filmem, je typicky taková, že ales35 poň 85 % paracetamolu je uvolněno v průběhu 20 minut a s výhodou je v průběhu 20 minut uvolněno alespoň 90 % paracetamolu.The dissolution of paracetamol from the coated dosage form of the invention, for example coated with a thin film, sugar or gelatin, may exhibit a longer release time, e.g. up to 5 minutes or longer, compared to the corresponding uncoated dosage form. However, in addition, the dissolution rate of the coated dosage form of the present invention is significantly improved compared to the dissolution rate of commercially available paracetamol tablets. The dissolution rate of the thin film coated dosage form of the present invention is typically such that at least 85% of the paracetamol is released over 20 minutes and preferably at least 90% of the paracetamol is released over 20 minutes.
„Léčebně účinným množstvím paracetamolu“ se myslí takové množství paracetamolu, které je dostatečné k dosažen í léčebného účinku. Vhodně je takové množství v rozmezí od 250 doBy "therapeutically effective amount of paracetamol" is meant an amount of paracetamol that is sufficient to produce a therapeutic effect. Suitably, such an amount is in the range of from 250 to 500
1000 mg na jednotkovou dávku, například od 250 do 600 mg na jednotkovou dávku a typicky je to 325 mg, 500 mg nebo 1000 mg na jednotkovou dávku. Výrazem „na jednotkovou dávku“ se myslí tableta, tobolka nebo jiná dávkovači jednotka.1000 mg per unit dose, for example from 250 to 600 mg per unit dose, and is typically 325 mg, 500 mg or 1000 mg per unit dose. By "unit dose" is meant a tablet, capsule or other dosage unit.
Množství antacidní látky v lékové formě podle tohoto vynálezu by mělo být dostatečné k zajiš45 tění toho, aby za použití zde popsané metody rozpouštění alespoň 78 % paracetamolu v lékové formě, tj. alespoň v nepotahované lékové formě, bylo uvolněno v průběhu 15 minut. Množstvím antacidní látky na jednotkovou dávku je vhodně množství do 100 mg, lépe v rozmezí od 2 do 100 mg nebo od 2 do 90 mg, ještě lépe od 2 do 75 mg nebo od 3 do 55 mg a výhodněji od 4 do 30 mg a nejlépe od 5 do 15 mg. Pokud je paracetamol přítomný v množství od 250 do 600 mg na jednotkovou dávku, je typicky množství hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného v rozmezí od 8 do 60 mg a lépe od 10 do 30 mg nebo od 20 do 30 mg. Použití poměrně malých množství antacidní složky výhodně umožňuje poskytnutí rychle účinkujících lékových forem, které jsou malé nebo mají menší velikost, než bylo možné až do teď.The amount of antacid in the dosage form of the present invention should be sufficient to ensure that, using the method described herein, at least 78% of the paracetamol in the dosage form, i.e. at least the uncoated dosage form, is released within 15 minutes. The amount of antacid per unit dose is suitably up to 100 mg, preferably in the range of 2 to 100 mg or 2 to 90 mg, more preferably 2 to 75 mg or 3 to 55 mg, and more preferably 4 to 30 mg and most preferably from 5 to 15 mg. When paracetamol is present in an amount of from 250 to 600 mg per unit dose, the amount of sodium bicarbonate or potassium bicarbonate is typically in the range of from 8 to 60 mg, and preferably from 10 to 30 mg, or from 20 to 30 mg. The use of relatively small amounts of the antacid component advantageously allows for the provision of fast-acting dosage forms that are small or smaller in size than hitherto possible.
-3CZ 301449 B6-3GB 301449 B6
V jiném aspektu dávkovači forma podle předkládaného vynálezu zahrnuje kombinaci nebo směs antacidních látek, hydrogenuhličitanu sodného a hydrogenuhličitanu draselného. Pokud je použita kombinace nebo směs antacidních látek, nemělo by celkové množství těchto antacidních látek překročit 100 mg na jednotkovou dávku. S výhodou je každá antacidní látka přítomna v množství od 2 do 100 mg nebo od 2 do 90 mg, ještě lépe od 2 do 75 mg nebo od 3 do 55 mg a výhodněji od 4 do 30 mg a nejlépe od 5 do 15 mg. Pokud je paracetamol přítomný v množství od 250 do 600 mg na jednotkovou dávku, je typicky množství hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného v rozmezí od 4 do 30 mg a lépe od 5 do 15 mg nebo od 10 do 15 mg. Celkové množství antacidní látky na jednotkovou dávkuje vhodně v rozmezí od 10 do io 30 mg a lépe od 10 do 25 mg. Pokud je paracetamol přítomný v množství větším než 600 mg, například od 600 do 1000 mg, je typicky množství každé z antacidních látek v rozmezí od 8 do 60 mg a lépe od 10 do 30 mg nebo od 20 do 30 mg. Vhodně je celkové množství antacidních látek na 10 do 30 mg jednotkovou dávku v rozmezí od 20 do 60 mg a lépe od 20 do 50 mg.In another aspect, the dosage form of the present invention comprises a combination or mixture of antacid agents, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate. If a combination or mixture of antacid agents is used, the total amount of such antacid agents should not exceed 100 mg per unit dose. Preferably, each antacid is present in an amount of from 2 to 100 mg or from 2 to 90 mg, more preferably from 2 to 75 mg or from 3 to 55 mg, and more preferably from 4 to 30 mg and most preferably from 5 to 15 mg. When paracetamol is present in an amount of from 250 to 600 mg per unit dose, typically the amount of sodium bicarbonate or potassium bicarbonate is in the range of 4 to 30 mg, and preferably 5 to 15 mg or 10 to 15 mg. The total amount of antacid per unit dose suitably ranges from 10 to 30 mg, and preferably from 10 to 25 mg. When paracetamol is present in an amount of greater than 600 mg, for example from 600 to 1000 mg, the amount of each of the antacid agents is typically in the range of 8 to 60 mg, and preferably 10 to 30 mg or 20 to 30 mg. Suitably, the total amount of antacid per 10 to 30 mg unit dose is in the range of 20 to 60 mg, and more preferably 20 to 50 mg.
Prostředky podle tohoto vynálezu budou obecně obsahovat alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, běžně používanou v oboru prostředků v pevné lékové formě. Vhodné pomocné látky, které mohou být začleněny, zahrnují maziva (lubrikanty), například stearát hořečnatý a kyselinu stearovou; rozvolňovadla (dezintegrační činidla), například celulózové deriváty; škroby; pojivá, například modifikované škroby a celulózové deriváty; kluzné látky, napří20 klad koloidní oxidy křemičité (siliky); látky napomáhající stlačení, například celulózové deriváty; stejně jako konzervační činidla, suspendující činidla; zvlhěující činidla; příchutě; objemová činidla; adheziva; barviva a sladidla, vhodná pro formu těchto prostředků. Pokud bude prostředek ve formě tablet, bude vhodně dále obsahovat potah ovací film, například hydroxy propy Imethy Ισε lulózu, HPMC. Potahovacím filmem je výhodně průhledný potahovací film, ačkoliv použit může být i neprůhledný potahovací film, získaný například použitím potahovacího filmu v kombinaci se zneprůhledňujícím činidlem nebo s pigmentem jako je oxid titaniěitý, s lakem nebo s barvivém. Výhodně bylo zjištěno, že zahrnutí neprůhledného potahovacího filmu minimalizuje odbarvování tablety, ke kterému může docházet při dlouhodobém skladování tablet. Odbarvování může být zabráněno také začleněním barviva do jádra tablety. Takové tablety mohou být vhodně také potaženy filmem, pokud je to žádoucí například z estetických důvodů a/nebo k usnadnění polykání.The compositions of this invention will generally comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient commonly used in the art of formulations in solid dosage form. Suitable excipients that may be included include lubricants, for example magnesium stearate and stearic acid; disintegrants, for example cellulose derivatives; starches; binders such as modified starches and cellulose derivatives; glidants such as colloidal silicas; compression aids such as cellulose derivatives; as well as preservatives, suspending agents; wetting agents; flavors; bulking agents; adhesives; coloring and sweetening agents suitable for such formulations. If the composition is in the form of a tablet, it will suitably further comprise a coating film, for example, hydroxy propyl Imethylcellulose, HPMC. The coating film is preferably a transparent coating film, although an opaque coating film obtained, for example, by the use of a coating film in combination with an opacifying agent or a pigment such as titanium dioxide, a lacquer or a colorant can be used. Advantageously, it has been found that the inclusion of an opaque coating film minimizes discoloration of the tablet, which may occur upon prolonged storage of the tablets. The discoloration can also be prevented by incorporating a colorant into the tablet core. Suitably such tablets may also be film-coated if desired, for example for aesthetic reasons and / or to facilitate swallowing.
Kromě paracetamolu, antacidní látky jak zde byla popsána a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, mohou lékové formy podle předkládaného vynálezu obsahovat také další farmaceuticky aktivní činidla, například jiná analgetika, protizánětlivá analgetická činidla, látky snižující překrvení, diuretika jako například pamabrom, sedativní (uklidňující) a nesedativní antihistaminika jako například difenyldramin, doxylamin a mepyramin, gastrointestinální činidla jako například metoclopramid, svalové relaxanty jako například methocarbamol, činidla působící proti kašli (antitussika) a podobně. Prostředky mohou obsahovat také farmaceuticky přijatelné analgetické adjuvantní činidlo, jako například kofein.In addition to paracetamol, an antacid as described herein, and pharmaceutically acceptable excipients, the dosage forms of the present invention may also contain other pharmaceutically active agents, for example, other analgesics, anti-inflammatory analgesic agents, anti-inflammatory agents, diuretics such as pamabrom, sedative and sedative agents. non-sedating antihistamines such as diphenyldramine, doxylamine and mepyramine, gastrointestinal agents such as metoclopramide, muscle relaxants such as methocarbamol, antitussives and the like. The compositions may also contain a pharmaceutically acceptable analgesic adjuvant such as caffeine.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob výroby lékové formy, například tabletový nebo tobolkový prostředek podle tohoto vynálezu, přičemž tento způsob zahrnuje kroky, v nichž se smísí paracetamol, hydrogenuhliěitan sodný nebo hydrogenuhliěitan draselný či jejich směsi (zde označované jako hydrogenuhličitan(y)) sjakýmikoliv farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, přídavnými farmaceuticky přijatelnými aktivními látkami, nebo s adjuvantními látkami. Paracetamol a hydrogenuhličitan(y) je tedy možné smísit dohromady s jedním nebo více z pojivá granulovat za použití vody. Výsledné granule pak mohou být vysušeny, prosety a před lisováním do tablet smíseny s přídavnými pomocnými látkami, jako jsou mazivo a rozvolňovadlo. Altema50 tivně je možné hydrogenuhliěitan(y) v kroku granulování vynechat a následně je přidat s dalšími pomocnými látkami.The present invention further provides a method of making a dosage form, for example a tablet or capsule composition of the invention, comprising the steps of admixing paracetamol, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate or mixtures thereof (herein referred to as bicarbonate (s)) with any pharmaceutically acceptable excipients, additional pharmaceutically acceptable active ingredients, or adjuvants. Thus, paracetamol and bicarbonate (s) can be mixed together with one or more of the binder to be granulated using water. The resulting granules may then be dried, screened and blended with additional excipients such as a lubricant and disintegrant prior to compression into tablets. Alternatively, the bicarbonate (s) may be omitted in the granulation step and subsequently added with other excipients.
V alternativním způsobu mohou být tablety vyrobeny za použití paracetamolu v kvalitách pro přímé lisování, které zahrnují komerčně dostupné formy, což odstraňuje potřebu kroku granulace.In an alternative method, tablets can be made using paracetamol in direct compression qualities that include commercially available forms, eliminating the need for a granulation step.
Tablety mohou být vyrobeny také jinými postupy které jsou v oboru známé, jako například tva-4CZ 301449 B6 rováním protlačené směsi. K výrobě tobolek mohou být paracetamol a hydrogenuhličitan(y) smíšeny a granulovány jako pro výrobu tablet a poté plněny do tobolek o vhodné velikosti na požadovanou hmotnost plnění.Tablets may also be made by other methods known in the art, such as by molding the extruded mixture. For capsule manufacture, paracetamol and bicarbonate (s) may be mixed and granulated as for the manufacture of tablets and then filled into capsules of appropriate size for the desired fill weight.
Příklady 1 až 5, 8 a 11 až 14 dokreslují předkládaný vynález. Srovnávací Příklady 6, 7, 9 a 10 nespadají do rozsahu tohoto vynálezu, ale jsou zde začleněny k dalšímu prokázání výhod předkládaného vynálezu.Examples 1 to 5, 8 and 11 to 14 illustrate the present invention. Comparative Examples 6, 7, 9 and 10 do not fall within the scope of the present invention, but are incorporated herein to further demonstrate the advantages of the present invention.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1 oExample 1 o
Vyrobeny byly tablety o následujícím složení:Tablets of the following composition were produced:
povidon = polyvinylpyrrolidon BP = podle britského lékopisupovidone = polyvinylpyrrolidone BP = according to the British Pharmacopoeia
Ph. Eur. = podle evropského lékopisuPh. Eur. = according to the European Pharmacopoeia
NF = podle národního lékopisuNF = according to national pharmacopoeia
1. Položky 1 až 5 byly granulovány s vodou, vysušeny a prosety k vytvoření jemných bílých granulí.Items 1 to 5 were granulated with water, dried and sieved to form fine white granules.
2. Položka 6 byla smísena s granulemi z kroku I a následně s položkami 7 a 8.2. Item 6 was mixed with the granules of step I and subsequently with items 7 and 8.
3. Položka 9 byla smísena se směsí z kroku 2.3. Item 9 was mixed with the mixture of step 2.
4. Směs z kroku 3 byla lisována za použití vhodného tabletovací ho lisu k poskytnutí bílých vrstvených tablet, obsahujících 500 mg paracetamolu a 50 mg hydrogenuhličitanu sodného o cílové tvrdosti 68,64 N (7 kp).4. The mixture of step 3 was compressed using a suitable tablet press to give white layered tablets containing 500 mg paracetamol and 50 mg sodium bicarbonate with a target hardness of 68.64 N (7 kp).
Příklad 2Example 2
Vyrobeny byly tablety o následujícím složení:Tablets of the following composition were produced:
-5CZ 301449 B6-5GB 301449 B6
1. Položky 1 až 5 byly granulovány s vodou, vysušeny a prosety k vytvoření jemných bílých granulí.Items 1 to 5 were granulated with water, dried and sieved to form fine white granules.
2. Položka 6 byla smísena s granulemi z kroku 1 a následně s položkou 7.2. Item 6 was mixed with the granules of step 1 and subsequently with item 7.
3, Položky 8 a 9 byly smíseny se směsí z kroku 2.3, Items 8 and 9 were mixed with the mixture of step 2.
4. Směs z kroku 3 byla lisována za použití vhodného tabletovacího lisu k poskytnutí bílých vrstvených tablet, obsahujících 500 mg paracetamolu, 10 mg hydrogenuhličitanů sodného a 12 mg hydrogenuhličitanů draselného o cílové tvrdosti 68,64 N (7 kp).4. The mixture of step 3 was compressed using a suitable tablet press to provide white layered tablets containing 500 mg paracetamol, 10 mg sodium bicarbonate and 12 mg potassium bicarbonate with a target hardness of 68.64 N (7 kp).
ioio
Příklad 3Example 3
Další vsádky (šarže) tablet byly vyrobeny tak, jak je popsáno v Příkladu 1, ale hydrogenuhličitan is sodný v množství 50 mg/tabletu byl nahražen přísadami, které jsou uvedeny níže:Additional batches of tablets were made as described in Example 1, but sodium bicarbonate at 50 mg / tablet was replaced by the ingredients listed below:
-6CZ 301449 B6-6GB 301449 B6
Příklad 4Example 4
Připraveny mohou být tablety s průhledným potahovacím filmem, mající následující složení:Transparent film coating tablets may be prepared having the following composition:
Měl by být odvážen dostatek materiálu k tomu, aby bylo možné vyrobit přibližně 5 kg tablet. Ve vhodném objemu vody se mísí položky 2 a 3, dokud není získána stejnorodá směs. Směs se ve vhodné potahovací pánvi rozprašuje na položku 1 k získání bílým filmem potahovaných tablet, io obsahujících na tabletu 500 mg paracetamolu a 50 mg hydrogenuhličitanu sodného.Sufficient material should be weighed to produce approximately 5 kg tablets. Mix 2 and 3 in a suitable volume of water until a homogeneous mixture is obtained. The mixture is sprayed onto item 1 in a suitable coating pan to obtain white film-coated tablets, including 500 mg paracetamol per tablet and 50 mg sodium bicarbonate.
Příklad 5Example 5
Připraveny mohou být tablety s neprůhledným potah ovacím filmem, mající následující složení:Tablets with an opaque coating film may be prepared having the following composition:
Měl by být odvážen dostatek materiálu k tomu, aby bylo možné vyrobit přibližně 5 kg tablet. Ve 20 vhodném objemu vody se mísí položky 2 a 3, dokud není získána stejnorodá směs a položka 4 se suspenduje v takto vzniklé směsi. Směs se pak ve vhodné potahovací pánvi rozprašuje na položku 1 k získání bílým filmem potahovaných tablet, obsahujících na tabletu 500 mg paracetamolu a mg hydrogenuhličitanu sodného.Sufficient material should be weighed to produce approximately 5 kg tablets. In a suitable volume of water, mix items 2 and 3 until a homogeneous mixture is obtained and item 4 is suspended in the resulting mixture. The mixture is then sprayed onto item 1 in a suitable coating pan to give white film-coated tablets containing 500 mg paracetamol per mg and sodium bicarbonate per tablet.
Příklad 6Example 6
Další vsádky (šarže) tablet byly vyrobeny tak, jak je popsáno v Příkladu 1, ale hydrogenuhličitan sodný v množství 50 mg/tabletu byl nahrazen přísadami, které jsou uvedeny níže:Other batches of tablets were made as described in Example 1, but sodium bicarbonate at 50 mg / tablet was replaced by the additives listed below:
-7CZ 301449 B6-7EN 301449 B6
Příklad 7Example 7
Další vsádky (šarže) tablet byly vyrobeny takjakje popsáno v Příkladu 2, ale hydrogenuhličitan draselný v množství 12mg/tabletu a hydrogenuhličitan sodný v množství lOmg/tabletu byly nahražen přísadami, kteréjsou uvedeny níže:Other batches of tablets were made as described in Example 2, but potassium bicarbonate at 12mg / tablet and sodium bicarbonate at 10mg / tablet were replaced by the additives listed below:
Příklad 8: Studie rozpouštěníExample 8: Dissolution studies
Studie rozpustnosti byly prováděny za použití tablet z Příkladů 1, 2 a 3 a lopatkového zařízení io podle USP (USP paddle apparatus) s 1 litrem 0,05 mol.r1 roztoku kyseliny chlorovodíkové a rychlostí otáčení lopatek 30 otáček za minutu (rpm). Množství paracetamolu, rozpuštěného po minutáchje uvedeno v Tabulce 1:Dissolution studies were conducted using the tablets of Examples 1, 2 and 3 and also the paddle apparatus according to USP (USP Paddle apparatus) with 1 liter of 0.05 mol.r 1 hydrochloric acid solution and paddle speed of 30 revolutions per minute (rpm). The amount of paracetamol dissolved after minutes is given in Table 1:
Tabulka lTable 1
-8CZ 301449 B6-8EN 301449 B6
Příklad 9Example 9
Další studie rozpustnosti byly prováděny za použití tablet z Příkladů 6 a 7 a lopatkového zařízení podle USP s 900 ml 0,05 mol.!’1 roztoku kyseliny chlorovodíkové a rychlostí otáčení lopatek 30 otáček za minutu (rpm). Množství paracetamolu, rozpuštěného po 15 minutách, je uvedeno v Tabulce 2:Further solubility studies were performed using the tablets of Examples 6 and 7 and the paddle apparatus of USP with 900 mL of 0.05 mol. 1 hydrochloric acid solution and a blade speed of 30 rpm. The amount of paracetamol dissolved after 15 minutes is shown in Table 2:
Tabulka 2Table 2
io Příklad 10Example 10
Další studie rozpustnosti byly provedeny za použití různých odlišujících se, obchodně dostupných paracetamolových tablet a lopatkového zařízení podle USP (USP paddle apparatus), s 1 litrem 0,05 mol.T1 roztoku kyseliny chlorovodíkové při lychlosti otáčení lopatek 30 otáček za minutu (rpm). Množství paracetamolu, rozpuštěného po 15 minutách, je uvedeno v Tabulce 3:Further solubility studies were performed using various differing, commercially available paracetamol tablets and a USP paddle apparatus, with 1 liter of a 0.05 mol.T 1 hydrochloric acid solution at a blade rotation speed of 30 rpm. . The amount of paracetamol dissolved after 15 minutes is shown in Table 3:
Tabulka 3Table 3
-9CZ 301449 B6-9EN 301449 B6
Výsledky ukazují, že obchodně dostupné výrobky vykazovaly ve srovnání s výsledky lékových forem podle předkládaného vynálezu významně nižší rychlosti rozpouštění.The results show that commercially available products showed significantly lower dissolution rates compared to the results of the dosage forms of the present invention.
Příklad 11Example 11
Vyrobeny byly vsádky (šarže) tablet s následujícím složením:Batches (batches) of tablets having the following composition were produced:
c ros povidon = zesítěný povidonc ros povidone = cross-linked povidone
Studie rozpustnosti byly prováděny tak, jak je popsáno v Příkladu 8. Množství paracetamolu, rozpuštěného po 15 minutách, bylo 94,7 % pro vsádku A a 94,5 % pro vsádku B.Solubility studies were performed as described in Example 8. The amount of paracetamol dissolved after 15 minutes was 94.7% for batch A and 94.5% for batch B.
Příklad 12Example 12
Připraveny byly tablety, popsané v Příkladu 2, mající následující složení:The tablets described in Example 2 were prepared having the following composition:
- 10CZ 301449 B6- 10GB 301449 B6
Studie rozpustnosti byly provedeny tak, jak je popsáno v Příkladu 8. Množství paracetamolu rozpuštěného po 15 minutách bylo větší než 99 %.Solubility studies were performed as described in Example 8. The amount of paracetamol dissolved after 15 minutes was greater than 99%.
Příklad 13Example 13
Biologická studie ioBiological study io
Jednalo se o jednostředovou, otevřenou, jednodávkovou, čtyřnásobně zkříženou farmakologickou studii (Fáze 1) na lidech. Získáno bylo celkem 28 vhodných jedinců k zajištění toho, aby 24 hodnotitelných subjektů dokončilo studii. Uskutečnily se čtyři sezení v délce 12 hodin, při nichž byly po podání dávky odebírány krevní vzorky. Mezi jednotlivými sezeními (etapami) bylo vždy „vyplachovací“ období v trvání alespoň tří dnů od podání dávky. Během každého sezení (etapy) subjekty podstoupily jeden ze čtyř režimů v testu podle náhodného rozvrhu.This was a single-center, open-label, single-dose, four-fold crossover pharmacology study (Phase 1) in humans. A total of 28 eligible subjects were obtained to ensure that 24 evaluable subjects completed the study. Four 12-hour sessions were performed in which blood samples were taken after dosing. Between sessions (stages) there was always a "rinsing" period of at least three days after dosing. During each session (stage), the subjects underwent one of four randomized test regimens.
Jedno z testovaných působení (působení A) zahrnovalo 2 tablety z Příkladu 11 a jiné z testovaných působení (působení B) zahrnovalo 2 obchodně dostupné, 500 mg paracetamolové tablety, neobsahující hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.One of the treatments (treatment A) included 2 tablets of Example 11 and the other of the treatments (treatment B) included 2 commercially available, 500 mg paracetamol tablets, free of sodium or potassium bicarbonate.
Na počátku každé studie subjekty obdržely jeden ze studovaných prostředků (2 tablety) ráno, v časovém intervalu přibližně mezi 8,00 a 9,00. Pro všechny 4 sezení se dobrovolníci přes noc postili, pro působení A a B subjekty snědly teplou snídani 30 minut před dávkováním. Vzorky krve (3 ml) byly odebírány během 15 minut před podáním dávky a poté v dále specifikovaných intervalech během 12 hodin po podání dávky.At the start of each study, subjects received one of the study formulations (2 tablets) in the morning, at a time interval of between about 8.00 and 9.00. For all 4 sessions the volunteers fasted overnight, for the A and B subjects the subjects ate a hot breakfast 30 minutes before dosing. Blood samples (3 ml) were collected within 15 minutes before dosing and then at further specified intervals within 12 hours after dosing.
Tato studie probíhala přibližně 4 týdny a zahrnovala předstudijní prověření, čtyři studijní sezení (každé v trvání přibližně 20 hodin) a tři vymývací období v trvání vždy alespoň 3 dnů.The study was run for approximately 4 weeks and included a pre-study, four study sessions (approximately 20 hours each) and three washout periods of at least 3 days each.
Vzorky byly analyzovány vzhledem k přítomnosti paracetamolu za použití ověřené metody HPLC-UV.Samples were analyzed for the presence of paracetamol using a validated HPLC-UV method.
Střední koncentrace v plasmě v závislosti na času jsou po dobu 4 hodin od podání dávky znázor35 něnynaObr. 1.Mean plasma concentrations versus time are shown for 4 hours after dosing. 1.
Následná farmakok i netická analýza (Tabulka 4) ukázala, že plochy pod křivkou koncentrace v plasmě proti časovým profilům pro prvních 20 minut (AUCo_M), 60 minut (AUCo-«o) a minut (AUCo_9o) po podání dávky byly významně větší pro působení A než pro působení B.Subsequent pharmacokinetic analysis (Table 4) showed that the areas under the plasma concentration versus time profiles for the first 20 minutes (AUC 0- M ), 60 minutes (AUC 0- 0) and minutes (AUC 0-90) after dosing were significantly greater for action A than action B.
Nadto střední doba k dosažení předpokládané minimální léčebné koncentrace v plasmě (4 pg/ml) byla významně kratší pro působení A (25 minut) než pro působení B (45,5 minuty), což ukazuje, že úlevy od bolesti lze ve srovnání s působením B dosáhnout při působení A přibližně o 20 minut rychleji.In addition, the median time to reach the expected minimum plasma concentration (4 µg / ml) was significantly shorter for treatment A (25 minutes) than for treatment B (45.5 minutes), indicating that pain relief can be compared to treatment. B can be reached approximately 20 minutes faster with A.
oO
Tabulka 4Table 4
Srovnání farmakokinetických parametrů pro působení A a působení BComparison of pharmacokinetic parameters for treatment A and treatment B
* = střední hodnota (medián) ** - [nižší, vyšší] pro rozdíl od střední hodnoty* = median ** - [lower, higher] for mean
Příklad 14Example 14
Na nepotahované tablety z Příkladu 12 byl rozprášen vodný roztok, obsahující 'oxid titaničitý, polydextrózu, HPMC, triacetin a polyethylenglykol k vytvoření bílým filmem potažených tablet s filmovým potahem, představujícím přibližně 2,5% (hmotnost/hmotnost). Tyto tablety byly testovány za použití metody, popsané v Příkladu 8. Množství paracetamolu, rozpuštěného po 15 minutách, činilo 88,2 %. Po dvaceti minutách představovalo množství rozpuštěného paracetamolu 90,9 %.An aqueous solution containing titanium dioxide, polydextrose, HPMC, triacetin and polyethylene glycol was sprayed onto the uncoated tablets of Example 12 to form white film-coated tablets with a film coating of approximately 2.5% (w / w). These tablets were tested using the method described in Example 8. The amount of paracetamol dissolved after 15 minutes was 88.2%. After 20 minutes, the amount of paracetamol dissolved was 90.9%.
Claims (13)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0114069.8A GB0114069D0 (en) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20033340A3 CZ20033340A3 (en) | 2004-05-12 |
CZ301449B6 true CZ301449B6 (en) | 2010-03-03 |
Family
ID=9916252
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20033340A CZ301449B6 (en) | 2001-06-08 | 2002-06-03 | Drug dosage form |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7993673B2 (en) |
EP (1) | EP1392271B1 (en) |
JP (1) | JP2004533461A (en) |
KR (1) | KR100846945B1 (en) |
CN (1) | CN1538837A (en) |
AR (1) | AR036085A1 (en) |
AT (1) | ATE389392T1 (en) |
AU (1) | AU2002317772B2 (en) |
BR (1) | BR0210224A (en) |
CA (1) | CA2449520C (en) |
CO (1) | CO5540295A2 (en) |
CZ (1) | CZ301449B6 (en) |
DE (1) | DE60225686T2 (en) |
DK (1) | DK1392271T3 (en) |
ES (1) | ES2300452T3 (en) |
GB (1) | GB0114069D0 (en) |
HK (1) | HK1062896A1 (en) |
HU (1) | HUP0400127A2 (en) |
MX (1) | MXPA03011317A (en) |
MY (1) | MY136059A (en) |
NZ (1) | NZ529974A (en) |
PL (1) | PL367985A1 (en) |
TW (1) | TWI326212B (en) |
WO (1) | WO2002100391A1 (en) |
ZA (1) | ZA200309172B (en) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008500288A (en) * | 2004-05-28 | 2008-01-10 | イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー | Oral therapeutic compound delivery system |
WO2005115344A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Imaginot Pty Ltd | Oral delivery system |
US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
DE102004042139B4 (en) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Peroral dosage forms to achieve a retarding effect after drug intake with a meal |
CN100356918C (en) * | 2004-09-30 | 2007-12-26 | 吴筑华 | Enteric-coated quick releasing formulation of tannic acid and total matrine for treating enteritis |
AU2006317530B2 (en) * | 2005-11-28 | 2011-09-01 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
GB0607085D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions |
DE102007041588A1 (en) * | 2007-09-01 | 2009-03-05 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Medicament, useful for controlled, continuous or sudden release of medicinal substances in the medicament, comprises harmless, alcoholic fermentation enabled yeast, carbohydrates and water in a separate compartment |
GB0813929D0 (en) | 2008-07-30 | 2008-09-03 | Glaxo Group Ltd | Novel method |
SG194605A1 (en) * | 2011-05-06 | 2013-12-30 | Glaxosmithkline Llc | Sustained release paracetamol formulations |
WO2014203140A1 (en) * | 2013-06-22 | 2014-12-24 | Wockhardt Limited | Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of acetaminophen, dicyclomine and dextropropoxyphene or salts thereof |
EP3345591A1 (en) * | 2017-01-06 | 2018-07-11 | Oystershell NV | Oral dosage form for enhanced solubilization of a poorly soluble active agent and method of preparation |
CN108451916B (en) * | 2018-06-19 | 2020-08-14 | 重庆国泰康宁制药有限责任公司 | Acetaminophen pharmaceutical composition preparation and preparation method thereof |
AU2019383389A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-05-06 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Alcohol-resistant drug formulations |
CN115998698B (en) * | 2023-02-07 | 2024-03-15 | 福州海王福药制药有限公司 | Sodium bicarbonate tablet preparation process |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0737473A1 (en) * | 1989-10-02 | 1996-10-16 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form |
WO1998046215A1 (en) * | 1997-04-16 | 1998-10-22 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
WO1999004758A1 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Elan Corporation Plc | A process for the preparation of a granulate suitable to the preparation of rapidly disintegrable mouth-soluble tablets |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3390049A (en) * | 1964-12-23 | 1968-06-25 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical tablets coated with wax-free ammonia solubilized water soluble shellac |
GB1583602A (en) | 1977-05-26 | 1981-01-28 | Sterwin Ag | N-acetyl-para-aminophenyl-n'-acetyl-amino-thioalkanoic acid ester derivatives |
CA1182049A (en) * | 1981-07-13 | 1985-02-05 | Francis J. Sterbenz | Apap antacid composition |
US4915953A (en) | 1987-09-03 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dosage form for delivering acetaminophen or phenylpropanolamine |
US5073377A (en) | 1988-11-03 | 1991-12-17 | Miles Inc. | Method of preparing oral dosage forms with a granulating composition |
CA2021548A1 (en) | 1989-09-01 | 1991-03-02 | Ronald Nash Duvall | Effervescent cold or sinus allergy medicine composition having reduced sodium content |
US5262179A (en) * | 1989-09-13 | 1993-11-16 | Nicholas Kiwi Pty Ltd. | Non-effervescent ibuprofen compositions |
CA2061520C (en) | 1991-03-27 | 2003-04-22 | Lawrence J. Daher | Delivery system for enhanced onset and increased potency |
US5750145A (en) * | 1995-07-28 | 1998-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Stable gelatin coated aspirin tablets |
US5807580A (en) | 1996-10-30 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics |
US5948787A (en) | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
GB9704524D0 (en) | 1997-03-05 | 1997-04-23 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
FR2772615B1 (en) | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | MULTILAYER TABLET FOR INSTANT RELEASE THEN PROLONGED ACTIVE SUBSTANCES |
DE19931708A1 (en) | 1999-07-08 | 2001-01-18 | Bayer Ag | Process for the preparation of rapidly disintegrating solid pharmaceutical preparations |
US6277409B1 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-21 | Mcneil-Ppc, Inc. | Protective coating for tablet |
ES2174734B1 (en) | 2000-11-03 | 2003-10-01 | Belmac S A Lab | NEW GALENIC FORMULATION OF DISPERSABLE AND SOLUBLE PARACETAMOL, PROCEDURE FOR PREPARATION AND APPLICATIONS. |
-
2001
- 2001-06-08 GB GBGB0114069.8A patent/GB0114069D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-06-03 WO PCT/EP2002/006046 patent/WO2002100391A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-03 DK DK02747339T patent/DK1392271T3/en active
- 2002-06-03 CN CNA028153448A patent/CN1538837A/en active Pending
- 2002-06-03 ES ES02747339T patent/ES2300452T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-03 PL PL02367985A patent/PL367985A1/en unknown
- 2002-06-03 US US10/480,960 patent/US7993673B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-03 CZ CZ20033340A patent/CZ301449B6/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 CA CA2449520A patent/CA2449520C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-03 AT AT02747339T patent/ATE389392T1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 JP JP2003503213A patent/JP2004533461A/en active Pending
- 2002-06-03 EP EP02747339A patent/EP1392271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-03 MX MXPA03011317A patent/MXPA03011317A/en active IP Right Grant
- 2002-06-03 NZ NZ529974A patent/NZ529974A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 BR BR0210224-2A patent/BR0210224A/en not_active Application Discontinuation
- 2002-06-03 AU AU2002317772A patent/AU2002317772B2/en not_active Ceased
- 2002-06-03 KR KR1020037016064A patent/KR100846945B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 HU HU0400127A patent/HUP0400127A2/en unknown
- 2002-06-03 DE DE60225686T patent/DE60225686T2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-06 MY MYPI20022100A patent/MY136059A/en unknown
- 2002-06-06 TW TW091112218A patent/TWI326212B/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-06 AR ARP020102121A patent/AR036085A1/en unknown
-
2003
- 2003-11-25 ZA ZA200309172A patent/ZA200309172B/en unknown
- 2003-12-02 CO CO03106074A patent/CO5540295A2/en not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-05 HK HK04105834A patent/HK1062896A1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0737473A1 (en) * | 1989-10-02 | 1996-10-16 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form |
WO1998046215A1 (en) * | 1997-04-16 | 1998-10-22 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
WO1999004758A1 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Elan Corporation Plc | A process for the preparation of a granulate suitable to the preparation of rapidly disintegrable mouth-soluble tablets |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2002100391A1 (en) | 2002-12-19 |
JP2004533461A (en) | 2004-11-04 |
GB0114069D0 (en) | 2001-08-01 |
CZ20033340A3 (en) | 2004-05-12 |
DK1392271T3 (en) | 2008-06-30 |
TWI326212B (en) | 2010-06-21 |
CA2449520A1 (en) | 2002-12-19 |
EP1392271A1 (en) | 2004-03-03 |
BR0210224A (en) | 2004-04-13 |
CN1538837A (en) | 2004-10-20 |
NZ529974A (en) | 2006-02-24 |
HUP0400127A2 (en) | 2004-07-28 |
EP1392271B1 (en) | 2008-03-19 |
PL367985A1 (en) | 2005-03-21 |
KR100846945B1 (en) | 2008-07-17 |
HK1062896A1 (en) | 2004-12-03 |
US20040170681A1 (en) | 2004-09-02 |
CO5540295A2 (en) | 2005-07-29 |
CA2449520C (en) | 2011-12-06 |
DE60225686D1 (en) | 2008-04-30 |
AU2002317772B2 (en) | 2006-04-06 |
ATE389392T1 (en) | 2008-04-15 |
MXPA03011317A (en) | 2004-03-19 |
DE60225686T2 (en) | 2009-04-16 |
ES2300452T3 (en) | 2008-06-16 |
MY136059A (en) | 2008-08-29 |
US7993673B2 (en) | 2011-08-09 |
ZA200309172B (en) | 2004-11-25 |
AR036085A1 (en) | 2004-08-11 |
KR20040007665A (en) | 2004-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5497435B2 (en) | Multilayer orally disintegrating tablets | |
US10406106B2 (en) | Sustained release formulations of nalbuphine | |
US9492541B2 (en) | Phenylepherine containing dosage form | |
ES2663135T3 (en) | Deferasirox oral formulations | |
US20050266032A1 (en) | Dosage form containing multiple drugs | |
US20050232987A1 (en) | Dosage form containing a morphine derivative and another drug | |
KR20030034171A (en) | Oxymorphone controlled release formulations | |
US20050281875A1 (en) | Promethazine containing dosage form | |
EP0749308B1 (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
CZ301449B6 (en) | Drug dosage form | |
AU2002317772A1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
US8999384B2 (en) | Immediate release compositions of acid labile drugs | |
KR20160030093A (en) | Orally disintegrating tablet | |
EP2809305B1 (en) | Bilayer tablet formulations of flurbiprofen and glucosamin | |
WO2011077452A2 (en) | Fast dissolving pharmaceutical composition comprising lornoxicam | |
JPWO2003075919A1 (en) | Pilsicainide hydrochloride-containing tablets (dry type) | |
WO2003075918A1 (en) | Tablet containing pilsicainide hydrochloride (wet) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130603 |