ES2300452T3 - Comprimido ingerible que contiene paracetamol. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación no efervescente prevista para ser ingerida directamente, tal como una formulación en comprimidos o cápsulas ingerible, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de paracetamol, un excipiente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad de antiácido de 3 a 55 mg por unidad de dosis, en la que el antiácido es bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, o sus mezclas, con la condición de que la forma de dosificación no comprende una mezcla de paracetamol y ácido cítrico en una proporción del 85:15 al 90:10% en p/p, bicarbonato de sodio/carbonato de sodio, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Comprimido ingerible que contiene
paracetamol.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen
N-acetil-p-aminofenol,
conocido con los nombres genéricos de paracetamol, acetaminofeno y
APAP (denominado en lo sucesivo en la presente paracetamol). En
particular, la invención se refiere a una formulación de paracetamol
de acción rápida que contiene una pequeña cantidad de antiácido,
estando la formulación en forma de una cápsula o un comprimido
ingerible u otra forma de dosifición similar.
El paracetamol es un fármaco analgésico y
antipirético de uso común que ha estado disponible en muchos países
durante más de cuarenta años. Abundantes experiencias establecen
claramente que es el analgésico y antipirético convencional para
estados de dolor de suaves a moderados. Sin embargo, se sabe que,
después de la ingestión de paracetamol en forma sólida, por
ejemplo, como un comprimido o una cápsula, la velocidad de absorción
del fármaco y, por tanto, la aparición de la actividad
farmacológica, puede variar de un paciente a otro. En fechas
recientes se ha publicado que la absorción del paracetamol en forma
de comprimido se ve afectada, en gran medida, por las comidas, y
que las máximas concentraciones plasmáticas del paracetamol no
siempre se alcanzan, lo cual puede tener implicaciones para el
alivio del dolor en algunos pacientes (Stillings, M. et al.,
Current Medical Research and Opinion,
16(2):115-124, 2000).
En el pasado se ha intentado mejorar la
absorción del paracetamol, por ejemplo, mediante el uso de
comprimidos de paracetamol solubles. Estos comprimidos han
demostrado tener una velocidad de absorción más rápida (Rygnestad,
T. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol.,
56:141-143, 2000) y una aparición más rápida de la
acción analgésica comparados con comprimidos de paracetamol
convencionales (Moeller, P.L. et al., J. Clin. Pharmacol.,
40:370-378, 2000). Sin embargo, los comprimidos
solubles no siempre resultan convenientes, puesto que deben
disolverse en agua antes de su administración y, sobre todo, las
disoluciones que contienen paracetamol pueden tener un sabor
desagradable para algunos pacientes.
Según la publicación de patente del Reino Unido
GB 2.103.087 (Bristol-Myers), se logra una mejor
velocidad de absorción mediante la coadministración de una dosis
terapéutica que comprende de aproximadamente 150 mg a
aproximadamente 2000 mg de paracetamol con de aproximadamente 60 mg
a aproximadamente 1200 mg de un antiácido. Se describe un intervalo
preferido de antiácido como de aproximadamente 400 mg a
aproximadamente 1000 mg, estando el denominado intervalo óptimo
entre aproximadamente 450 mg y 880 mg. El documento GB 2.130.087
indica que cuando los ejemplos presentados de las diversas
formulaciones se administraban a voluntarios sanos en ayunas, se
descubrió que el aumento real en la velocidad de absorción era entre
7% y 31% comparado con comprimidos de paracetamol
convencionales.
El documento WO 98/38983 (SmithKline Beecham)
indica que una formulación en comprimidos o cápsulas que contiene
una combinación de bicarbonato de sodio y paracetamol, en la que el
paracetamol está presente en una cantidad de al menos 300 mg, y la
proporción en peso de bicarbonato al paracetamol es al menos de 0,74
a 1, produce una mejora estadísticamente significativa en la
velocidad de absorción, frente a la obtenida con un comprimido de
paracetamol disponible en el mercado que no contiene bicarbonato de
sodio.
Según Grattan et al. (Grattan, T. et
al., Eur. J. Pharm. Biopharm.,
43(3):225-229, 2000), las composiciones que
contienen 400 mg o 630 mg de bicarbonato de sodio aumentan la
velocidad de absorción del paracetamol, en relación con comprimidos
de paracetamol convencionales en voluntarios sanos en ayunas. Los
autores sugieren que el efecto del bicarbonato de sodio sobre la
absorción del paracetamol puede ser dependiente de la dosis.
El documento WO02/36101 (Laboratorios Belmac
S.A.) describe una formulación galénica que comprende una mezcla
básica de paracetamol y ácido cítrico, un álcali débil, tal como
bicarbonato de sodio/carbonato de sodio, citrato de sodio sólo o
mezclado con otras sales de ácidos orgánicos débiles, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. En el documento WO02/36101 se pretende
proporcionar una formulación que sea dispersable y soluble en agua.
El álcali se incluye con el fin de aumentar el pH, que de otra forma
sería demasiado bajo para poder utilizarse en comprimidos solubles
altamente dispersables. No se describe ni se indica cómo mejorar la
absorción del paracetamol después de la ingestión de una forma de
dosificación sólida que contenga paracetamol diseñada para poder
ingerirse.
La técnica anterior referida en la presente,
diferente del documento WO02/36101, se refiere a formulaciones de
paracetamol que tienen mayores velocidades de absorción después de
la ingestión del paracetamol en forma sólida, tal como un
comprimido o una cápsula. No obstante, siguen siendo necesarias
formulaciones alternativas; en particular, debido a que las
estrategias descritas en la técnica anterior necesitan el uso de
grandes cantidades de antiácidos, lo cual da como resultado la
formación de comprimidos o cápsulas grandes que pueden ser
difíciles de ingerir, al menos para algunos pacientes. Además, el
uso de una gran cantidad de antiácido(s) excluye el uso de
una unidad de dosis elevada de paracetamol debido al tamaño
inaceptablemente grande de la forma de dosificación resultante.
Además, muchos de los antiácidos, a los niveles utilizados en la
técnica anterior, no son apropiados para su uso por parte de todos
los consumidores de analgésicos; por ejemplo, algunos consumidores
estarán siguiendo dietas bajas en sodio o potasio y, por tanto, los
comprimidos de paracetamol que contengan grandes cantidades de
sodio o potasio pueden suponer un riesgo para la salud para algunos
individuos. Se desea proporcionar una forma de dosificación oral de
paracetamol que sea universalmente segura para todos los pacientes.
Además, una forma de dosificación oral de paracetamol debería
combinar la conveniencia de un comprimido o cápsula para ingerir
convencional, incluyendo ser lo suficientemente pequeña para
ingerirse con facilidad, y debe absorberse con rapidez,
independientemente del estado dietético del paciente, lo cual, como
se mencionó anteriormente, puede influir en las concentraciones
plasmáticas del fármaco. También se desea proporcionar una
formulación de paracetamol con una unidad de dosis alta (del orden
de 1 g/unidad de dosis), de acción rápida, adecuada para la
administración directa. Un objeto de la presente invención es
proporcionar una forma de dosificación que cumpla estos
requisitos.
Según la presente invención, se proporciona una
forma de dosificación prevista para ser ingerida directamente, tal
como una formulación en comprimidos o cápsulas ingeribles, que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de paracetamol, un
excipiente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad de antiácido
de hasta 100 mg por unidad de dosis, en la que el antiácido es
bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, o sus mezclas.
Para evitar dudas, una forma de dosificación
según la invención es aquélla prevista para ser ingerida en forma
sólida e incluye comprimidos, píldoras, cápsulas y comprimidos
oblongos para ingerir. De forma adecuada, la forma de dosificación
de la invención es una forma de dosificación no efervescente. Dentro
del alcance de la invención no se incluye una forma de dosificación
prevista para que se disperse en la boca o prevista para la
disolución o suspensión en agua antes de la administración, por
ejemplo, una forma de dosificación que contenga una cantidad
sustancial de una pareja efervescente o una forma de dosificación
que contenga un ácido comestible, por ejemplo, ácido cítrico o
ácido tartárico, en una cantidad suficiente para producir
efervescencia tras su reacción con un antiácido tras la exposición
al agua. Esta forma de dosificación requiere protección frente a la
humedad durante la manipulación y la conservación, lo cual no es un
requerimiento de una forma de dosificación según la invención.
La presente invención se basa en el inesperado
descubrimiento de que una pequeña cantidad de un antiácido o
antiácidos específicos, es decir, bicarbonato de sodio, bicarbonato
de potasio o sus mezclas, potencia la velocidad de disolución del
paracetamol, comparado con las correspondientes formulaciones que no
contienen bicarbonato de sodio y/o bicarbonato de potasio. La
importancia de este descubrimiento es que, en la técnica, se sabe
que una mayor velocidad de disolución es predictiva de una mejor
absorción in vivo. Se ha descubierto que la velocidad de
absorción no se potencia, o al menos no hasta el mismo grado que el
observado con el(los) antiácido(s) de la invención,
cuando otros antiácidos, es decir, carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio y carbonato de
magnesio, se combinan con paracetamol en una forma de dosificación
sólida a niveles equivalentes. De forma más sorprendente, la
velocidad de disolución no se potencia hasta el mismo grado que el
observado con el(los) antiácido(s) de la invención
cuando el paracetamol se combina con el superdisgregante
croscarmelosa sodio a niveles equivalentes. Por consiguiente, la
inclusión de un antiácido diferente del antiácido de la invención,
tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
calcio, hidróxido de magnesio o carbonato de magnesio y sus mezclas
y/o un superdisgregante, tal como croscarmelosa sodio, en una forma
de dosificación de la invención es totalmente opcional.
De forma adecuada, la velocidad de disolución
puede determinarse mediante un procedimiento de disolución que
utiliza un aparato de palas USP, empleando 900 ml de HCl 0,05 M y
una velocidad del agitador de 30 rpm. Se ha descubierto que este
procedimiento de disolución, a diferencia del procedimiento de USP
descrito en la monografía de USP para comprimidos de paracetamol,
ha sido especialmente eficaz para discriminar entre diferentes
formulaciones de paracetamol. Además, también se cree que el
procedimiento de disolución empleado en la presente refleja, de
manera más precisa, las condiciones hidrodinámicas que se encuentran
en el estómago, y especialmente refleja el proceso de disolución
después de la ingestión de una formulación de paracetamol en el
estómago, en particular en estado alimentado. De forma adecuada, la
velocidad de disolución de una forma de dosificación no revestida
de la invención, por ejemplo, un comprimido sin un revestimiento de
película, según se determina mediante el procedimiento de
disolución descrito en la presente, es tal que al menos 78% del
paracetamol se libera en 15 minutos, preferiblemente al menos 85%
del paracetamol se libera en 15 minutos, y aún más preferiblemente
al menos 90% o más del paracetamol se libera en 15 minutos. La
disolución del paracetamol desde una forma de dosificación
revestida de la invención, por ejemplo, un comprimido revestido con
película, revestido con azúcar o revestido con gelatina, puede
tener un tiempo de liberación más largo, por ejemplo, hasta cinco
minutos más largo, comparado con una forma de dosificación no
revestida equivalente. Sin embargo, a pesar de esto, la velocidad
de disolución de una forma de dosificación revestida de la invención
mejora significativamente comparada con la velocidad de disolución
de comprimidos de paracetamol disponibles en el mercado. De forma
típica, la velocidad de disolución de una forma de dosificación
revestida con película de la invención es tal que al menos 85% del
paracetamol se libera en 20 minutos, preferiblemente al menos 90% se
libera en 20 minutos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz de
paracetamol" significa una cantidad de paracetamol suficiente
para lograr un beneficio terapéutico. De forma adecuada, esta
cantidad está en el intervalo de 250 mg a 1000 mg por unidad de
dosis, por ejemplo, de 250 mg a 600 mg por unidad de dosis, y de
forma típica es de 325 mg, 500 mg o 1000 mg de paracetamol por
unidad de dosis. "Por unidad de dosis" significa por unidad de
dosificación de comprimido, cápsula u otra.
La cantidad de antiácido en una forma de
dosificación de la invención debe ser suficiente para asegurarse de
que, utilizando el procedimiento de disolución empleado en la
presente, al menos 78% del paracetamol en la forma de dosificación,
es decir, al menos en una forma de dosificación no revestida, se ha
liberado en 15 minutos. De forma adecuada, la cantidad de antiácido
por unidad de dosis es una cantidad de hasta 100 mg,
preferiblemente en el intervalo de 2 a 100 mg, o de 2 a 90 mg, más
preferiblemente de 2 a 75 mg, o de 3 a 55 mg, aún más
preferiblemente de 4 a 30 mg, y lo más preferible de 5 a 15 mg. De
forma típica, cuando el paracetamol está presente en una cantidad
que varía de 250 mg a 600 mg por unidad de dosis, la cantidad de
bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio está en el intervalo
de 4 a 30 mg, preferiblemente de 5 a 15 mg o de 10 a 15 mg por
unidad de dosis. De forma típica, cuando el paracetamol está
presente en una cantidad mayor que aproximadamente 600 mg, por
ejemplo, en el intervalo de 600-1000 mg, la cantidad
de bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio está en el
intervalo de 8 a 60 mg, preferiblemente de 10 a 30 mg, o de 20 a 30
mg por unidad de dosis. De forma ventajosa, el uso de cantidades
relativamente pequeñas del componente de antiácido permite la
obtención de formas de dosificación de acción rápida que sean
pequeñas o tengan un tamaño más pequeño que el alcanzado hasta la
fecha.
En otro aspecto, una forma de dosificación de la
invención comprende una combinación o mezcla de los antiácidos,
bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio. Cuando se emplea una
combinación o mezcla de antiácidos, la cantidad total de antiácido
no debe ser mayor que 100 mg por unidad de dosis. Preferiblemente,
cada antiácido está presente en una cantidad que varía de 2 a 100
mg, o de 2 a 90 mg, más preferiblemente de 2 a 75 mg, o de 3 a 55
mg, aún más preferiblemente de 4 a 30 mg, y lo más preferible de 5 a
15 mg. De forma típica, cuando el paracetamol está presente en una
cantidad que varía de 250 mg a 600 mg por unidad de dosis, la
cantidad de cada antiácido está en el intervalo de 4 a 30 mg,
preferiblemente de 5 a 15 mg o de 10 a 15 mg por unidad de dosis.
De forma adecuada, la cantidad total de antiácido por unidad de
dosis está en el intervalo de 10 a 30 mg, preferiblemente de 10 a
25 mg. De forma típica, cuando el paracetamol está presente en una
cantidad mayor que 600 mg, por ejemplo, en el intervalo de
600-1000 mg, la cantidad de cada antiácido está en
el intervalo de 8 a 60 mg, preferiblemente de 10 a 30 mg, o de 20 a
30 mg por unidad de dosis. De forma adecuada, la cantidad total de
antiácido por unidad de dosis está en el intervalo de 20 a 60 mg,
preferiblemente de 20 a 50 mg.
Las formulaciones de la invención contendrán, en
general, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable
utilizado de modo convencional en la técnica de la formulación de
formas de dosificación sólidas. Los excipientes adecuados que
pueden incorporarse incluyen lubricantes, por ejemplo, estearato de
magnesio y ácido esteárico; disgregantes, por ejemplo, derivados de
celulosa; almidones; ligantes, por ejemplo, almidones modificados y
derivados de celulosa; deslizantes, por ejemplo, sílices coloidales;
adyuvantes de la compresión, por ejemplo, derivados de celulosa;
así como conservantes, agentes suspensores, agentes humectantes,
agentes aromatizantes, agentes de relleno, adhesivos, agentes
colorantes, y agentes edulcorantes apropiados para su forma. De
forma adecuada, cuando la composición está en forma de comprimidos,
la composición comprenderá además un revestimiento de película, por
ejemplo, HPMC. De forma adecuada, el revestimiento de película es un
revestimiento de película transparente, aunque también puede
utilizarse un revestimiento de película opaco, por ejemplo, el
obtenido cuando se emplea una material de revestimiento de película
en combinación con un opacificante o un pigmento, tal como dióxido
de titanio, una laca o un tinte. De forma ventajosa, se ha
descubierto que la inclusión de un revestimiento de película opaco
minimiza la decoloración del comprimido, que puede producirse con la
conservación del comprimido a largo plazo. La decoloración también
puede evitarse incorporando un agente colorante al núcleo del
comprimido. De forma adecuada, estos comprimidos también pueden
estar revestidos con película, por ejemplo, si se desea para fines
estéticos y/o para ayudar a la ingestión.
Además del paracetamol, un antiácido como se
describió en la presente, y un excipiente farmacéuticamente
aceptable, las formas de dosificaicón de la invención también
pueden contener otros agentes farmacéuticamente activos, por
ejemplo, otros analgésicos, agentes analgésicos antiinflamatorios,
descongestionantes, diuréticos, por ejemplo, parabrom,
antihistaminas sedantes y no sedantes, por ejemplo, difenidramina,
doxilamina y mepiramina, agentes gastrointestinales, por ejemplo,
metoclopramida, relajantes musculares, por ejemplo, metocarbamol,
agentes antitusivos, etc. Las formulaciones también pueden contener
un adyuvante analgésico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,
cafeína.
La invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de una forma de dosificación, por
ejemplo, una formulación en comprimidos o cápsulas de la invención,
comprendiendo dicho procedimiento la mezcla de paracetamol,
bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasiom, o sus mezclas
(denominados en lo sucesivo en la presente
el(los) "bicarbonato(s)"), junto con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable, otros agentes activos farmacéuticamente aceptables o adyuvantes. Por tanto, el paracetamol y el(los) bicarbonato(s) pueden mezclarse junto con uno o más ligantes, y granularse utilizando agua. El granulado resultante después puede secarse, tamizarse y mezclarse con otros excipientes, tales como un lubricante y un disgregante, antes de comprimirse en comprimidos. Como alternativa, el(los) bicarbonato(s) puede(n) omitirse de la etapa de granulación y añadirse posteriormente con los otros excipientes.
el(los) "bicarbonato(s)"), junto con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable, otros agentes activos farmacéuticamente aceptables o adyuvantes. Por tanto, el paracetamol y el(los) bicarbonato(s) pueden mezclarse junto con uno o más ligantes, y granularse utilizando agua. El granulado resultante después puede secarse, tamizarse y mezclarse con otros excipientes, tales como un lubricante y un disgregante, antes de comprimirse en comprimidos. Como alternativa, el(los) bicarbonato(s) puede(n) omitirse de la etapa de granulación y añadirse posteriormente con los otros excipientes.
En un procedimiento alternativo, los comprimidos
pueden prepararse utilizando calidades de compresión directa de
paracetamol, incluyendo las formas disponibles en el mercado, lo
cual obvia la necesidad de una etapa de granulación. Los
comprimidos también pueden prepararse mediante otros procesos
conocidos en la técnica, tales como el moldeado de una mezcla
extruida. Para la producción de cápsulas, el paracetamol y
el(los) bicarbonato(s) pueden mezclarse y granularse
al igual que para la producción de comprimidos, e introducirse en
envueltas de cápsulas de tamaño adecuado hasta el peso de relleno
deseado.
Los ejemplos 1 a 5, 8 y 11 a 14 son
ilustraciones de la invención. Los ejemplos comparativos 6, 7, 9 y
10 están fuera del alcance de la invención, pero se incluyen para
demostrar aún más las ventajas de la invención.
Se prepararon comprimidos con la siguiente
composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon comprimidos con la siguiente
composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparon otros lotes de comprimidos como se
indica en el ejemplo 1, pero el bicarbonato de sodio a 50
mg/comprimido se reemplazó por los ingredientes listados a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Pueden prepararse comprimidos con un
revestimiento de película transparente con la siguiente
composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Deben pesarse los materiales suficientes para
producir aproximadamente 5 kg de comprimidos. Se mezclan los
números 2 y 3 en un volumen adecuado de agua hasta que se obtiene
una mezcla homogénea. Se pulveriza la mezcla sobre el número 1 en
una bandeja de revestimiento adecuada para producir comprimidos
revestidos con película blancos que contienen paracetamol a 500
mg/comprimido y 50 mg de bicarbonato de sodio por comprimido.
Pueden prepararse comprimidos con un
revestimiento de película opaco con la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Deben pesarse los materiales suficientes para
producir aproximadamente 5 kg de comprimidos. Se mezclan los
números 2 y 3 en un volumen adecuado de agua hasta que se obtiene
una mezcla homogénea, y se suspende el número 4 en la disolución
resultante. Se pulveriza la mezcla sobre el número 1 en una bandeja
de revestimiento adecuada para producir comprimidos revestidos con
película blancos que contienen paracetamol a 500 mg/comprimido y 50
mg de bicarbonato de sodio por comprimido.
Se preparon otros lotes de comprimidos como se
indica en el ejemplo 1, pero el bicarbonato de sodio a 50
mg/comprimido se reemplazó por los ingredientes listados a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparon otros lotes de comprimidos como se
indica en el ejemplo 2, pero el bicarbonato de potasio y el
bicarbonato de sodio a 10 mg/comprimido se reemplazaron por los
ingredientes listados a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron estudios de disolución con los
comprimidos de los ejemplos 1, 2 y 3 utilizando el aparato de palas
USP con 1 litro de HCl 0,05 M y una velocidad de la pala de 30 rpm.
La cantidad de paracetamol disuelta después de 15 minutos se
muestra en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron otros estudios de disolución con
los comprimidos de los ejemplos 6 y 7 utilizando el aparato de
palas USP con 900 ml de HCl 0,05 M y una velocidad de la pala de 30
rpm. La cantidad de paracetamol disuelta después de 15 minutos se
muestra en la tabla 2.
Se realizaron otros estudios de disolución con
diversos comprimidos de paracetamol diferentes disponibles en el
mercado utilizando el aparato de palas USP con 1 litro de HCl 0,05 M
y una velocidad de la pala de 30 rpm. La cantidad de paracetamol
disuelta después de 15 minutos se muestra en la tabla 3.
Los resultados indican que los productos
comerciales produjeron unas velocidades de disolución
significativamente más bajas comparados con los de las formas de
dosificación de la invención.
Ejemplo
11
(No dentro del alcance de la
invención)
Se prepararon lotes de comprimidos con las
siguientes composiciones:
Se realizaron estudios de disolución como se
describió en el ejemplo 8. La cantidad de paracetamol disuelta
después de 15 minutos era de 94,7% para el lote A y de 94,5% para el
lote B.
Se prepararon comprimidos como se indica en el
ejemplo 2 con la siguiente composición:
Se realizaron estudios de disolución como se
describió en el ejemplo 8. La cantidad de paracetamol disuelta
después de 15 minutos era >99%.
Es un estudio farmacológico humano en un único
centro, abierto, de dosis única, cruzado de cuatro vías (fase I).
Se reclutó un total de 28 sujetos elegibles para asegurar que 24
sujetos evaluables completasen el estudio. Se realizaron cuatro
sesiones de estudio que comprendían doce horas de toma de muestras
de sangre después de la dosis. Se dejó un periodo de eliminación de
al menos tres días desde el momento de la dosificación entre las
sesiones de estudio. Durante cada sesión de estudio, los sujetos se
sometieron a uno de los cuatro regímenes (brazos) que se estaban
ensayando según un programa de aleatorización.
Uno de los tratamientos de ensayo (tratamiento
A) estaba formado por 2 comprimidos del ejemplo 11, y otro de los
tratamientos de ensayo (tratamiento B) estaba formado por 2
comprimidos de 500 mg de paracetamol disponibles en el mercado que
no contenían bicarbonato de sodio o de potasio.
Al comienzo de cada sesión de estudio, los
sujetos recibieron una de las formulaciones de estudio (2
comprimidos) con un intervalo de tiempo aproximadamente entre 8:00
a.m. y 9:00 a.m. En todas las cuatro sesiones del estudio los
voluntarios habían estado en ayunas durante la noche, para los
tratamientos A y B los sujetos consumieron un desayuno cocinado, 30
minutos antes de la dosificación. Se tomaron muestras de sangre (3
ml) dentro de los 15 minutos antes de la dosis y después en otros
tiempos especificados después de la dosis dentro de las 12 horas
siguientes.
Este estudio se realizó a lo largo de
aproximadamente cuatro semanas e incluía un selección antes del
estudio, cuatro sesiones de estudio (cada una con una duración
aproximada de 20 horas), y tres periodos de eliminación de al menos
tres días de duración.
Se analizaron las muestras de plasmas para
detectar el paracetamol utilizando un procedimiento de
HPLC-UV validado.
En la figura 1, a continuación, se muestra la
gráfica de la concentración media plasmática frente al tiempo para
las primeras 4 horas después de la dosificación.
Figura
1
Posteriores análisis farmacocinéticos (tabla 4)
indicaron que los perfiles del área bajo la concentración
plasmática frente al tiempo durante los primeros 20 minutos
(AUC_{0-20}), 60 minutos
(AUC_{0-60}) y 90 minutos
(AUC_{0-90}) después de la dosificación fueron
significativamente mayores para el tratamiento A, comparado con el
tratamiento B. Además, la mediana del tiempo para lograr la
concentración plasmática terapéutica mínima putativa (4 mcg/ml) era
significativamente más rápida para el tratamiento A (25 minutos),
comparado con el tratamiento B (45,5 minutos), indicando que el
alivio del dolor debería alcanzarse aproximadamente 20 minutos más
rápido con el tratamiento A comparado con el tratamiento B.
Los comprimidos sin revestir del ejemplo 12
fueron pulverizados con una disolución acuosa que contenía dióxido
de titanio, polidextrosa, HPMC, triacetina y polietilenglicol para
producir comprimidos revestidos con película blancos con un
revestimiento de película aproximadamente al 2,5% en p/p. Los
comprimidos se ensayaron utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 8. La cantidad de paracetamol disuelta después de 15 minutos
fue de 88,2%. Después de 20 minutos, la cantidad de paracetamol
disuelta fue de 90,9%.
Claims (16)
1. Una forma de dosificación no efervescente
prevista para ser ingerida directamente, tal como una formulación
en comprimidos o cápsulas ingerible, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de paracetamol, un excipiente
farmacéuticamente aceptable, y una cantidad de antiácido de 3 a 55
mg por unidad de dosis, en la que el antiácido es bicarbonato de
sodio o bicarbonato de potasio, o sus mezclas, con la condición de
que la forma de dosificación no comprende una mezcla de paracetamol
y ácido cítrico en una proporción del 85:15 al 90:10% en p/p,
bicarbonato de sodio/carbonato de sodio, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
2. Una forma de dosificación no efervescente
prevista para ser ingerida directamente, tal como una formulación
en comprimidos o cápsulas ingerible, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de paracetamol, y una cantidad de antiácido
de 3 a 55 mg, en la que el antiácido es bicarbonato de sodio o
bicarbonato de potasio, o sus mezclas.
3. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la cantidad de
paracetamol es de 325 mg.
4. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la cantidad de
paracetamol es de 500 mg.
5. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la cantidad de
paracetamol es de 1000 mg.
6. Una forma de dosificación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el antiácido es
bicarbonato de sodio en una cantidad en el intervalo de 4 a 30
mg.
7. Una forma de dosificación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el antiácido es
bicarbonato de potasio en una cantidad en el intervalo de 4 a 30
mg.
8. Una forma de dosificación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el antiácido es
una combinación de bicarbonato de sodio y de potasio, y en la que
cada bicarbonato está en una cantidad en el intervalo de 4 a 30
mg.
9. Una forma de dosificación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma de un comprimido
sin revestir.
10. Una forma de dosificación según la
reivindicación 9, en la que al menos 90% del paracetamol se libera
en 15 minutos, según se determina mediante el procedimiento de
disolución que utiliza un aparato de palas USP, que emplea 900 ml
de HCl 0,05 M y una velocidad del agitador de 30 rpm.
11. Una forma de dosificación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma de un comprimido
revestido.
12. Una forma de dosificación según la
reivindicación 11, en la que el comprimido revestido comprende un
revestimiento de película opaco.
13. Una forma de dosificación según la
reivindicación 11, en la que el comprimido revestido comprende un
revestimiento de película transparente.
14. Una forma de dosificación según una
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que al menos 85%
del paracetamol se libera en 20 minutos, según se determina mediante
el procedimiento de disolución que utiliza un aparato de palas USP,
que emplea 900 ml de HCl 0,05 M y una velocidad del agitador de 30
rpm.
15. Una forma de dosificación según una
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende además un
agente farmacéuticamente activo y/o un adyuvante analgésico
farmacéuticamente aceptable.
16. Un procedimiento para preparar una forma de
dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,
comprendiendo dicho procedimiento la mezcla del paracetamol, el
bicarbonato de sodio o de potasio, o sus mezclas, junto con
cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable, otros agentes
activos o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
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