ES2307076T3 - Formulacion farmaceutica efervescente compuesta por amoxicilina y acido clavulanico. - Google Patents
Formulacion farmaceutica efervescente compuesta por amoxicilina y acido clavulanico. Download PDFInfo
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Abstract
Una formulación farmacéutica mejorada que comprende una cantidad de amoxicilina y ácido clavulánico efectiva terapéuticamente, con un aumento de la estabilidad del ácido clavulánico incluyendo la resultante disminución de las cantidades necesarias de ácido clavulánico comparadas con las formulaciones farmacéuticas conocidas para un régimen estándar, caracterizada en que comprende una apropiada solución reguladora farmacéuticamente aceptable, que le confiere un pH alrededor de 6.
Description
Formulación farmacéutica efervescente compuesta
por amoxicilina y ácido clavulánico.
Esta invención se relaciona con novedosas
formulaciones farmacéuticas compuestas por amoxicilina y ácido
clavulánico, con propiedades de desintegración rápida y disolución
rápida. Los ingredientes activos se disuelven o dispersan
fácilmente en fluidos acuosos, después de la desintegración de la
formulación y en esta forma se administran por vía oral con
facilidad. La presencia de una solución reguladora resulta en una
sorprendente alta biodisponibilidad, lo que permite la reducción del
contenido de clavulanato.
La amoxicilina es un conocido antibiótico
beta-lactama. El ácido clavulánico es un conocido
inhibidor beta-lactamasa. Ambos compuestos se
utilizan juntos de una manera sinergista en formulaciones de
antibióticos. El ácido clavulánico, mediante la inhibición de la
enzima beta-lactamasa, sirve para prolongar el
tiempo de vida de la amoxicilina en el paciente, mediante la
prevención de la destrucción temprana de esta. En formulaciones
orales de la amoxicilina, generalmente se utiliza en la forma de su
trihidrato, y el ácido clavulánico generalmente se utiliza en la
forma de una sal farmacéuticamente aceptable (a partir de ahora
"clavulanato"), en particular el clavulanato de potasio. Por
ejemplo GB 2005538 revela las formulaciones que comprende la
amoxicilina trihidrato y el clavulanato de potasio. Tales
composiciones se conocen y comercializan bajo la marca registrada
Augmentin®. Una dosificación de 125 mg de ácido clavulánico
administrada al mismo tiempo en una o más unidades se conoce y
necesita como un régimen estándar con el fin de alcanzar un nivel
efectivo terapéuticamente. Dado que la cantidad de amoxicilina puede
variar, la cantidad de clavulanato normalmente es fija.
La tableta de Augmentin® en el mercado es una
formulación de tableta cubierta. La desintegración completa de esta
tableta en agua a 37ºC toma un tiempo relativamente largo, por
ejemplo, aproximadamente 10 a 15 minutos.
Para ciertos casos, es ventajoso proporcionar
formulaciones orales farmacéuticas que se desintegren muy
rápidamente en fluidos acuosos y, como un segundo requisito, también
se libere rápidamente el contenido de material activo en el estómago
o en el intestino.
Existen sobres que contienen Augmentin® en la
forma de un polvo, que se desintegra fácilmente en agua e
inmediatamente forma una dispersión.
Otra forma de polvo se proporciona en la llamada
forma "jarabe seco". El polvo se proporciona en una botella
suficientemente grande, para que antes de utilizar, la cantidad
prescrita de agua se adiciona para dar dosis múltiples variables
como una dispersión. La cantidad deseada de la dispersión se toma
vía oral por el paciente de acuerdo con su necesidad. Dicho
"jarabe seco" múltiple variable particularmente se utiliza para
niños. Un inconveniente del polvo de "jarabe seco" es que el
clavulanato es muy sensible a la hidrólisis. Después de la adición
de agua y bajo el almacenamiento de la dispersión, la actividad de
clavulanato puede verse disminuida o destruida.
La amoxicilina trihidrato y el clavulanato
difieren sustancialmente con relación a su solubilidad en agua. El
clavulanato de potasio es soluble en agua libremente
(aproximadamente 1 parte de agua por 1 parte de soluto), mientras
que la amoxicilina trihidrato es solo ligeramente soluble
(aproximadamente 100 a 1000 partes de solvente por 1 parte de
soluto). En vista de la sensibilidad del clavulanato a la hidrólisis
su degradación puede ocurrir ya en el fluido acuoso o entre un
periodo relativamente largo después de la administración oral y el
contacto con los fluidos gastrointestinales acuosos ácidos. El
clavulanato tiene una máxima estabilidad a pH 6.0 a 6.3.
Las tabletas o sobres efervescentes son
ventajosos debido a la rápida desintegración. El tiempo entre
adicionar el agua a la formulación y tragar la dispersión o la
solución, por lo tanto, es más bien corto.
US 6,051,254 (WO 91/15197 A) revela una
formulación farmacéutica que comprende una amoxicilina hidrato, una
pareja efervescente y un inhibidor de
\beta-lactamasa. La amoxicilina no es
completamente soluble en agua. Con el fin de proporcionar la
requerida clara solución acuosa, un exceso de componente alcalino es
esencial para lograr un pH >8, para neutralizar los componentes
ácidos y solubilizar completamente la amoxicilina, mediante la
formación de la sal. La pareja efervescente preferiblemente se basa
en ácido cítrico y bicarbonato de sodio o carbonato glicina de
sodio, o similares.
EP 1 044 680 A revela que una solución
reguladora que modifica el pH, se puede utilizar, sin embargo sin
especificar o definir un uso exacto y la función de dicha solución
reguladora. En particular, una significante más alta
biodisponibilidad no se revela.
WO 98/35672 revela las formulaciones
farmacéuticas, incluyendo tabletas, compuestas por amoxicilina y
clavulanato en una proporción de n:1 donde n es un número de 1 a
16, en la forma de un primer juego de granulados que comprende
amoxicilina y clavulanato, y un segundo juego de granulados que
comprende amoxicilina y sin clavulanato. La formulación de la
tableta puede ser una tableta masticable, opcionalmente
efervescente. La pareja efervescente puede comprender un ácido
sólido, por ejemplo, ya sea ácido cítrico, citrato monosódico, o
citrato hidrógeno de sodio, y un carbonato o bicarbonato de metal
alcalino, por ejemplo bicarbonato de sodio.
US 5,225,197 describe las tabletas masticables
que comprenden una base masticable, seleccionada de por ejemplo,
manitol, sorbitol, dextrosa, fructosa, lactosa o similares, un
medicamento, por ejemplo, amoxicilina trihidrato en combinación con
clavulanato de potasio, y una pareja efervescente, por ejemplo,
ácido cítrico anhidro y bicarbonato de sodio.
US 4,537,887 revela tabletas masticables
farmacéuticas que comprende la amoxicilina trihidrato y el
clavulanato de potasio en el rango de 12:1 a 1:1, un portador
farmacéutico y un desecante en una cantidad efectiva de entre 2% a
25% del peso total de la tableta formulada.
La administración oral en solución acuosa o
dispersión es, en particular, deseable para niños, ancianos u otros
pacientes, tal como pacientes como animales pequeños.
Las conocidas formulaciones farmacéuticas que
comprenden amoxicilina y clavulanato tienen ciertas desventajas, a
tal grado que el pH de la solución o de la dispersión no está en el
rango preferido de aproximadamente 6 que podría proporcionar la
elevada estabilidad del clavulanato. La destrucción temprana del
clavulanato, también en las condiciones ácidas fuertes del
estómago, se traduce en una menor biodisponibilidad. Por
consiguiente, una gran cantidad relativa del muy costoso
clavulanato se presenta en las formulaciones de un oficio previo.
Altas cantidades de ácido clavulánico causa efectos secundarios ya
que, no se absorbe por completo, cuando pasa por el tracto
gastrointestinal [Martinez-Mir et al.,
Pharmakoepidemiology and Drug Safety, Vol. 5, p.
247-254 (1996)].
Por consiguiente, desde el punto de vista
clínico, existe la necesidad de producir formulaciones con una
pequeña cantidad de clavulanato, sin embargo sin descender la
biodisponibilidad del ácido clavulánico. Esto permitiría lograr el
deseado efecto clínico al mismo tiempo que dar lugar a una mejorada
proporción beneficio/riesgo.
El objetivo original era desarrollar una
formulación efervescente que es bio-equivalente
comparado con una suspensión seca del originador. Para este
propósito una formulación efervescente que contiene una proporción
de amoxicilina y ácido clavulánico de 4:1 se fabricó.
Sorprendentemente se ha encontrado que los resultados en estudios
de bioequivalencia para el ácido clavulánico en la formulación
efervescente fueron aproximadamente 45% más altos con respecto al
AUC (área bajo la curva) y aproximadamente 35% más altos con
respecto al Cmax (concentración máxima) cuando se compara con la
formulación original.
Es un objetivo de la presente invención evitar
los inconvenientes de las formulaciones del oficio previo, y
producir una formulación farmacéutica mejorada.
Es un objetivo producir una tableta o sobre que
facilite la administración oral en una solución acuosa o en una
dispersión. La formulación debería garantizar una mayor estabilidad
del ácido clavulánico, en la solución acuosa o dispersión y durante
el paso gástrico. Por consiguiente una inferior cantidad de la
normal del ácido clavulánico se necesita, resultando en menores
efectos secundarios. Una biodisponibilidad alta suficiente del
clavulanato a pesar de todo se proporciona. La formulación se
dispersa rápidamente en un fluido acuoso y se administra por vía
oral, por ejemplo también por medio de una cuchara o gota a gota.
Tales formulaciones se pueden utilizar fácilmente por pacientes
ancianos, niños, bebes, así como animales pequeños y grandes.
Los objetivos se consiguen de acuerdo con la
presente invención, proporcionando una formulación farmacéutica que
comprende amoxicilina, clavulanato, y una solución reguladora. La
formulación fácilmente se desintegra en fluidos acuosos, en
particular en agua, dentro de un máximo de 5 minutos. El pH de la
fase acuosa es en el rango de aproximadamente 6, donde el ácido
clavulánico tiene la estabilidad elevada. Las tabletas se pueden
dividir para la administración de pequeñas cantidades de los
ingredientes activos.
Las formulaciones farmacéuticas pueden ser en la
forma de granulados que se pueden comprimir en tabletas, en
particular tabletas efervescentes, o llenar en sobres. En
particular, las formulaciones efervescentes se desintegran veloz, y
rápidamente y al mismo tiempo liberan los ingredientes activos
amoxicilina y clavulanato en el fluido acuoso.
Con el fin de proporcionar una simultánea
liberación rápida de los dos ingredientes activos de la formulación,
debe garantizar la rápida desintegración y la uniformidad de las
partículas de amoxicilina. Estos objetivos se consiguen por la
selección cuidadosa del desintegrante, ingredientes adicionales, y
otros parámetros, tales como método de producción de las
formulaciones, forma y eventualmente dureza de las tabletas. Otro
objetivo es la fácil y comercialmente ventajosa y aceptable
preparación de dichas formulaciones.
Otro objetivo es el uso de dichas formulaciones
para la producción de tabletas o sobres
Otro objetivo es el uso de dichas formulaciones
para combatir las infecciones en un paciente, con necesidad de
esta.
Otro objetivo es la reducción de efectos
secundarios causados por no absorber el ácido clavulánico.
Los objetivos se consiguen, como se indica en la
siguiente descripción detallada, los ejemplos y las
reivindicaciones.
En una primera modalidad la invención concierne
a una formulación farmacéutica mejorada que comprende una cantidad
de amoxicilina y ácido clavulánico efectiva terapéuticamente, con
una estabilidad incrementada de ácido clavulánico incluyendo las
resultantes cantidades disminuidas necesarias de ácido clavulánico
comparadas con las formulaciones farmacéuticas conocidas por un
régimen estándar, caracterizada en que esta comprende una apropiada
solución reguladora farmacéuticamente aceptable, que le confiere un
pH alrededor de 6.
La formulación fácilmente se dispersa, que se
desintegra rápidamente y, en particular, de la naturaleza
efervescente.
La formulación se puede fabricar en tabletas o
llenar en sobres.
Una formulación farmacéutica de acuerdo con la
invención se compone de un primer granulado que comprende una
cantidad efectiva de amoxicilina, un segundo granulado que comprende
una solución reguladora, y una mezcla final que comprende una
cantidad efectiva de clavulanato.
Una formulación efervescente farmacéutica de
acuerdo con la invención se compone de un primer granulado que
comprende una cantidad efectiva de amoxicilina, un segundo
granulado, que comprende una efectiva pareja efervescente y una
solución reguladora, y una mezcla final que comprende una cantidad
efectiva de clavulanato.
En la formulación, el ingrediente activo
amoxicilina preferiblemente está presente en la forma de trihidrato.
El clavulanato preferiblemente está presente en la forma de
clavulanato de potasio.
La proporción de amoxicilina trihidrato y
clavulanato de potasio está entre aproximadamente 2:1 a 14:1, por
ejemplo, aproximadamente 4:1, 7: 1, 8:1, 9:1; 11:1, o
preferiblemente 10:1.
Las formulaciones comprenden por ejemplo,
aproximadamente 583,40 mg de amoxicilina trihidrato y
aproximadamente 150 mg de clavulanato de potasio (4:1),
preferiblemente 1004.60 mg de amoxicilina trihidrato y 109.41 mg de
clavulanato de potasio (10:1), u otras relaciones que se muestran en
los ejemplos.
La formulación efervescente, en el granulado
efervescente, comprende una mezcla de ingredientes que liberen
dióxido de carbono bajo contacto con agua. Tales ingredientes
efervescentes son en particular un carbonato o bicarbonato de metal
alcalino o alcalinotérreo, en particular bicarbonato de sodio, y un
ácido o sal de ácido capaz de crear dióxido de carbono bajo el
contacto con un fluido acuoso. El ácido puede ser un ácido anhidro
orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable en polvo, en
particular ácido cítrico, citrato monosódico o preferiblemente una
mezcla de estos. La mezcla tiene la función de una solución
reguladora y proporciona un pH de aproximadamente 6 cuando la
formulación se dispersa en un fluido acuoso y también en el fluido
gástrico durante el paso gástrico.
Los productos farmacéuticos, en particular una
formulación efervescente, de acuerdo con la invención comprende
otros apropiados ingredientes farmacéuticamente aceptable, tales
como excipientes y coadyuvantes seleccionados de ingredientes que
aumentan la viscosidad, rellenos, desecantes, lubricantes,
diluentes, aglutinantes, lubricantes, antiespumantes, agentes de
humectación, mezclas efervescentes, edulcorantes y
aromatizantes.
Por ejemplo, el granulado compuesto por la
amoxicilina, comprende como ingredientes farmacéuticamente
aceptables la celulosa microcristalina, crospovidona, povidona K25,
colidona, silica anhidra coloidal, y opcionalmente, un agente
colorante, tal como amarillo de quinolina.
El granulado efervescente comprende por ejemplo
ácido cítrico anhidro, citrato monosódico, sorbitol, bicarbonato de
sodio, un edulcorante tal como aspartame, povidona, Pharsil S 184,
Tween 20, y un agente colorante, tal como amarillo de quinolina.
La mezcla final comprende además clavulanato de
potasio, por ejemplo celulosa microcristalina, silica anhidra
coloidal, polietilenglicol 6000, y la amoxicilina y granulados
efervescentes.
La formulación farmacéutica, en particular la
tableta o sobre efervescente, se desintegra en fluidos acuosos de
temperatura ambiente dentro de aproximadamente 1 minuto, en
particular dentro de 0.4-1 minutos.
La formulación farmacéutica, en particular la
tableta o sobre efervescente, se desintegran en una bebida acuosa
seleccionada de agua, jugo de frutas, jarabe, y similares, y se
administra vía oral.
Después de la desintegración en agua a 37ºC,
aproximadamente 40-60% de la amoxicilina trihidrato
se libera dentro de 5 minutos y luego más de aproximadamente el 80%
dentro de 30 minutos.
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Bajo las mismas condiciones aproximadamente
80-95% del clavulanato de potasio se disuelve dentro
de aproximadamente 5 minutos.
Más particularmente la invención concierne a una
formulación farmacéutica dispersable, que se compone de dos
granulados, de los cuales el primero comprende una cantidad efectiva
de amoxicilina trihidrato desde 500 mg a 1500 mg, el segundo
granulado comprende una pareja efervescente efectiva que produce
dióxido de carbono, si en contacto con un fluido acuoso, y la
mezcla final comprende una cantidad efectiva de clavulanato de
potasio de entre 50 mg y 150 mg, por lo cual la solución o
dispersión final en un fluido acuoso, en particular agua, tiene un
pH entre aproximadamente 5.6 y aproximadamente pH 6.6.
El pH se controla por una adecuada cantidad de
una apropiada solución reguladora farmacéuticamente aceptable en el
granulado efervescente. Dichas soluciones reguladoras son
excipientes farmacéuticos o combinaciones de estos, que
proporcionan una capacidad de solución reguladora. Dichas soluciones
reguladoras se conocen en el oficio y comprenden en particular
mezclas de ácidos y sales alcalinas de estos. Una solución
reguladora preferida en vista de su buen gusto, es el ácido cítrico
y ácido cítrico monosódico en la proporción de aproximadamente
4:5.5.
Una formulación preferida comprende 1004.60 mg
de amoxicilina trihidrato, 109.41 mg de clavulanato de potasio, 400
mg de ácido cítrico anhidro, 550 mg de citrato monosódico, 900 mg de
bicarbonato de sodio, y excipientes farmacéuticos, tales como
diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes,
antiespumantes, agentes de humectación, lubricantes, y agentes
aromatizantes.
Los productos farmacéuticos,
no-formulaciones efervescentes, por ejemplo,
tabletas de dos capas, también se pueden preparar con excipientes
farmacéuticos de una manera similar como se describe arriba en el
texto, que comprende la solución reguladora, sin embargo sin el
agente que proporciona el dióxido de carbono.
Los excipientes farmacéuticos son por ejemplo:
Diluentes, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo,
Avicel PH 105, desintegrantes, por ejemplo, crospovidona, por
ejemplo, Kollidone CL-M, aglutinantes, por ejemplo,
povidona, por ejemplo, Plasdone K25, lubricantes, por ejemplo,
silica anhidra coloidal, por ejemplo, Aerosil 200, edulcorantes,
por ejemplo sorbitol, antiespumantes, por ejemplo, simitone, agentes
de humectación, por ejemplo, polisorbato 20, lubricantes, por
ejemplo, Macrogol 6000, y estearato de magnesio, y agentes
aromatizantes, por ejemplo, sabor a melocotón.
Los ingredientes de los dos granulados y la
mezcla final se seleccionan cuidadosamente para asegurar una rápida
efervescencia, rápida desintegración y rápida liberación simultánea
de los dos ingredientes activos en el fluido acuoso en el rango de
pH necesario.
Los granulados comprenden los adicionales
ingredientes farmacéuticamente aceptables independientes uno del
otro.
El desintegrante es de particular importancia
para asegurar una rápida desintegración de la tableta en fluidos
acuosos. El término "desintegrante" en esta descripción se
refiere a un agente, que incrementa el área superficial de la
tableta en agua de tal manera que la tableta rápidamente se
desintegra en pequeñas partículas. Los polímeros que tienen un alto
grado de poder de desintegración incluyen, inter alia,
carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, hidroxipropilcelulosa
entrecruzada, hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular,
carboximetilamida, copolímero de metacrilatodivinilbenceno de
potasio, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona entrecruzada,
alcoholes polivinílicos de alto peso molecular, celulosa
microcristalina, y similares. Los ejemplos de tales polímeros
incluyen Methocel K4M®, Methocel E5®, Methocel E50®, Methocel E4M®,
Methocel K15M®.
Los ejemplos particulares de desintegrantes son
glicolato de almidón sódico, por ejemplo Explotab®, derivados
poliméricos de ácido acrílico, y preferiblemente crosprovidona (una
polivinilpirrolidona insoluble), por ejemplo, PolyPolyplasdone® XL,
o celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel®.
El glicolato de almidón sódico se puede utilizar
en concentraciones que exceden el 5% en peso en relación con el peso
total de la formulación, en particular aproximadamente 9.5% a
17%.
Los derivados poliméricos del ácido acrílico se
pueden utilizar en cantidades de entre aproximadamente 10% a 21% del
peso total de la formulación.
La crospovidona se puede utilizar en una
concentración entre aproximadamente 4% y 16%, en particular
aproximadamente 4.15% en la formulación de amoxicilina y
aproximadamente 15.5% en el clavulanato formulación del peso total
de la formulación.
Rellenos o diluentes facilitan la compresión del
polvo y tienen una influencia sobre la dureza de la tableta después
de la compresión. Dichos compuestos comprenden el manitol, la
celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel® PH101, en particular
celulosa en polvo, por ejemplo Elcema® G 250, y dióxido de silicona,
por ejemplo, Syloid® AL FP.
Los rellenos se utilizan en cantidades de
aproximadamente 5% a 10%, en particular 8.3% en la formulación de
amoxicilina y aproximadamente 20% a 50%, en particular 39% en la
formulación de clavulanato del peso total de la formulación.
Los lubricantes son excipientes que reducen la
fricción inter-partícula dentro de la tableta y
reducen las fuerzas de reacción que aparecen en la pared de la
matriz. Los lubricantes son por ejemplo talco, estearil fumarato,
polietilenglicol, sales de ácido benzoico, tal como la sal de sodio
o litio, y en particular estearato de magnesio. Los lubricantes se
pueden utilizar en cantidades de entre aproximadamente 0.1% y 1%, en
particular aproximadamente 0.2% en la formulación de amoxicilina y
aproximadamente 0.65% en la formulación de clavulanato en relación
con el peso total de la formulación.
Otros ingredientes pueden incluir aglutinantes,
tales como Polyplasdone K29-32®, polietilenglicol
6000, por ejemplo Magrocol®, auxiliares de compresión, y
similares.
Los agentes aromatizantes tienen por ejemplo el
sabor de una fruta natural, tal como naranja, limón, manzana,
fresa, vainilla, o de una hierba, por ejemplo menta, o de carne
frita o asada, tal como extractos de hígado o levadura.
Los agentes edulcorantes son por ejemplo,
sacarina, aspartame, ciclamato y mezclas de estos. Los agentes
edulcorantes y aromatizantes y la cantidades se deberían ajustar al
paciente para ser tratado.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
esencialmente incluyen un agente que modifica el pH, en particular
una solución reguladora de pH, que preferiblemente se presenta en el
granulado efervescente, posiblemente también en la mezcla final.
Una solución reguladora preferida ajusta el pH de la solución o de
la dispersión final a un pH de aproximadamente 6 y es en particular
una mezcla de ácido cítrico y citrato monosódico.
Los agentes colorantes sirven para dar una vista
agradable y/o para distinguir ópticamente entre las dos
formulaciones. Tales agentes son por ejemplo tartrazina (E102),
amarillo crinolina (E104) y amarillo naranja (E110).
Apropiada dicha formulación de liberación rápida
puede comprender alrededor de 30-70% (todos los
porcentajes dados aquí son en una base de porcentaje en peso a
menos que se indique de otra manera) por ejemplo,
50-60% de contenido de material activo, alrededor de
10-30% de desintegrantes, rellenos, lubricantes,
auxiliares de compresión, ingredientes que aumentan la viscosidad,
aglutinantes de tabletas, agentes colorantes, ingredientes que
aumentan la viscosidad, aglutinantes de tabletas, agentes
colorantes, agentes edulcorantes y aromatizantes, y similares.
Los ingredientes preferidos en el granulado de
amoxicilina son, por ejemplo amoxicilina trihidrato, celulosa
microcristalina, crospovidona, y povidona.
Los ingredientes preferidos del granulado
efervescente son por ejemplo ácido cítrico, citrato monosódico,
sorbitol, y bicarbonato de sodio. Otros ingredientes pueden ser
aspartame, ciclamato de sodio, povidona, simeticona, y polisorbato
20.
Los ingredientes preferidos en la formulación de
la mezcla final de clavulanato, son por ejemplo clavulanato de
potasio, celulosa microcristalina, magrogol 6000, dióxido de
silicona, silica coloidal y anhidra, estearato de magnesio, y un
sabor, por ejemplo, sabor de melocotón o naranja.
El término "aproximadamente" como se
utiliza arriba en el texto y a partir de ahora en conexión con pesos
u otras mediciones se debería interpretar en el sentido más o menos
10%.
La formulación farmacéutica de acuerdo con la
invención se puede comprimir en tabletas o llenar en sobres de
acuerdo con métodos convencionales.
En una segunda modalidad la invención concierne
a los métodos para la fabricación de formulaciones farmacéuticas
utilizando técnicas de granulación en seco o mojado. Un método
específico por ejemplo se caracteriza en
a) preparar un granulado que comprende la
amoxicilina, mezclando de forma homogénea la amoxicilina con los
apropiados excipientes y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables
adicionales, granulación de la mezcla, secar los granulados y pasar
los granulados a través de un tamiz apropiado,
b) preparar un granulado efervescente mezclando
de forma homogénea el efervescente con los excipientes y
coadyuvantes farmacéuticamente aceptables adicionales, granulación
de la mezcla, secar los granulados y pasar los granulados a través
de un tamiz apropiado, y
c) preparar una mezcla final mediante la mezcla
del clavulanato con una mezcla pre-seca de los
apropiados excipientes y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables
adicionales, adicionar el granulado de amoxicilina y luego el
granulado efervescente, y
d) comprimir la mezcla en tabletas o llenar en
sobres o botellas.
Más particularmente, las siguientes etapas se
desarrollan:
a1) premezcla de los ingredientes de la
amoxicilina granate,
a2) preparar un líquido de granulación que
consiste de alcohol anhidro y agua purificada,
a3) granulación mediante distribución del
líquido de granulación sobre la mezcla de la etapa a1) y el
posterior amasado,
a4) secar los gránulos,
a5) tamizar los gránulos,
b6) mezclar los ingredientes de los gránulos
efervescentes,
b7) preparar un líquido de granulación que
consiste de etanol, agua purificada y polisorbato 20,
b8) granulación mediante la distribución del
líquido de granulación sobre la mezcla de la etapa b6) y adicionar
la simeticona,
b9) secar los gránulos,
b10) tamizar los gránulos y llenado en un tambor
de acero inoxidable con desecante,
c11) pre-secado de la celulosa
microcristalina y el dióxido de silicona,
c12) pre-secado del macrogol
6000 y el sabor a melocotón,
c13) preparar una mezcla de ácido clavulánico,
mezclando el clavulanato de potasio, la celulosa microcristalina, y
la silica anhidra coloidal y pasar a través de un tamiz y mezclar de
nuevo, adicionar el dióxido de silicona, la celulosa
microcristalina y el granulado de amoxicilina de la etapa c10),
mezclar y pasar a través de un tamiz y mezclar de nuevo,
c14) finalmente mezclar el granulado de
amoxicilina, el granulado efervescente y la mezcla de ácido
clavulánico de la etapa c13), adicionar macrogol 6000, sabor a
melocotón, y estearato de magnesio y mezclar de nuevo,
d15) comprimir la mezcla de la etapa 14 en
tabletas o llenar en sobres o botellas, y
d16) finalmente empacar.
\vskip1.000000\baselineskip
Usualmente el contenido del material activo
(también puede ser amoxicilina en polvo), desintegrantes, rellenos,
lubricantes, ingredientes que aumentan la viscosidad, aglutinantes
de tabletas, agentes colorantes, ingredientes que aumentan la
viscosidad, aglutinantes de tabletas, agentes colorantes, agentes
edulcorantes y aromatizantes, cuando se utilizan, se mezclan, luego
se adicionan los lubricantes y auxiliares de compresión. La mezcla
completa, en particular cuando la amoxicilina en polvo se utiliza,
luego se puede comprimir bajo presión alta en la compresión de la
tableta. Un rodillo de compresión se puede utilizar para formar los
gránulos para compresión de tabletas. De manera alternativa en la
granulación húmeda se puede utilizar, isopropanol o en particular
siendo un solvente apropiado, una mezcla etanol/agua. Un auxiliar
apropiado de granulación húmeda es el Polyplasdone
K29-32®.
El ácido clavulánico y sus derivados son
extremadamente sensibles a la humedad. El clavulanato de potasio es
el derivado farmacéuticamente aceptable más estable. Por
consiguiente las formulaciones que contienen derivados de ácido
clavulánico, tal como clavulanato de potasio, se deberían fabricar
bajo condiciones secas, preferiblemente a 20% de humedad relativa o
menos a 20ºC. Los ingredientes de la formulación se deberían
pre-secar, cuando sea apropiado. Las formulaciones
de la invención incluyendo los derivados de ácido clavulánico se
deben almacenar en envases que se sellen contra el ingreso de
humedad atmosférica.
Las formulaciones de tabletas y los gránulos de
la invención pueden contener hasta la máxima dosis diaria permitida
de amoxicilina y clavulanato por dosis de unidad o porciones de
esta. Las formulaciones pueden contener por ejemplo alrededor de
1000 mg de amoxicilina trihidrato y alrededor de 109 mg de
clavulanato de potasio. La dosis apropiada de tabletas de unidad o
gránulos de la invención pueden contener los siguientes pesos
nominales (mg) de amoxicilina : clavulanato (expresado como ácido
libre equivalente): proporción 7:1 (por ejemplo, 875:125;
500:71.428; o 250:35.71); proporción 8:1 (por ejemplo, 875:109.375;
500:62.5; o 250:31.35), 9:1 (por ejemplo, 1004.60: 125.11), 11:1
(por ejemplo, 1004.60:102.46) o proporción 4:1 (por ejemplo, 200:50;
o 400:100. Las preferidas son las formulaciones 10:1 (por ejemplo,
1004.60: 109.41). Pero también se conciben cualesquiera otras
cantidades absolutas de estas sustancias de fármacos o ambas
sustancias de fármacos en cualquier otra proporción.
Pequeñas dosis para niños, bebes o animales
pequeños tienen una proporción en peso de amoxicilina: clavulanato
de 4:1 a 14:1, y los pesos (mg) pueden ser aproximadamente 40:10,
por ejemplo, también para gatos; 200:50, por ejemplo, para perros
pequeños, o 400:100 perros grandes.
Los animales grandes, tales como caballos,
vacas, cerdos y similares necesitan más altas dosificaciones, que se
puede lograr, mediante la aplicación de más de una tableta.
Preferiblemente las tabletas y gránulos
dispersables efervescentes de acuerdo con la invención son aquellos
descritos en los Ejemplos. La dureza de la tableta efervescente es
superior a 50, y puede ser aproximadamente 100 a 300 Newtons,
preferiblemente cerca de 180 Newtons.
La forma de las tabletas es una de las formas
habituales redonda, esférica, cuadrada u oblonga.
En conformidad las formulaciones de las tabletas
de la invención se pueden formar por conocidas técnicas de
compresión para fabricar tabletas, por ejemplo utilizando una
conocida prensa para fabricar tabletas multi-capa.
Adecuadamente un proceso seco de desinfección se puede utilizar, por
ejemplo, compactación. Las Tabletas pueden tener cualquier
estructura convencional.
En otra modalidad la invención concierne a un
método de uso de una formulación farmacéutica como se indica
anteriormente para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de infecciones bacterianas.
En otra modalidad, la invención proporciona el
uso de una formulación farmacéutica en la forma de una tableta o
granulado como un terapéutico activo en el tratamiento de
infecciones bacterianas de un huésped con necesidad de este.
Las tabletas efervescentes o dispersables o el
contenido de los sobres de la invención se dispersan en agua u otro
fluido acuoso a temperatura ambiente, por ejemplo, entre 15 a 25ºC,
y se administran vía oral en la forma de una dispersión. La
cantidad de fluido no es crítica. En general, se toma una cantidad
para tragar fácilmente. Los niños y bebes convenientemente se
tratan con una dispersión desintegrada de una tableta en agua, un
jarabe, o un jugo de frutas, un té, o cualquier otro fluido que
contiene agua farmacéuticamente aceptable, eventualmente cuchara a
cuchara. Con respecto a los animales las tabletas se pueden
adicionar al alimento, o desintegrar en agua y de esta forma
adicionar al alimento o inyectar en la boca por medio de una
pipeta.
Para una administración oral, la cantidad del
fluido acuoso para una tableta es de por ejemplo, 50 a 100 ml para
lograr una concentración de amoxicilina de aproximadamente 0.041% a
2%, preferiblemente aproximadamente 0.04% a 0.875%, y de clavulanato
de aproximadamente 0.01% a 0.3%, preferiblemente 0.01% a 0.125%, +/-
10%.
Las formulaciones farmacéuticas de esta
invención inmediatamente y al mismo tiempo proporcionan altos
niveles en plasma de amoxicilina y clavulanato después de la
administración oral.
En otra modalidad la invención proporciona el
uso de las formulaciones farmacéuticas para producir un envase
farmacéutico. Un envase farmacéutico puede ser cualquier envase
apropiado en este campo, tal como una botella de vidrio para
llenar, tubo de aluminio, opcionalmente equipado con un desecante, o
una apropiada tira de aluminio.
El concepto de la
supra-biodisponibilidad del ácido clavulánico en
formulaciones efervescentes se presenta en los ejemplos. Los
resultados consistentemente muestran una biodisponibilidad del ácido
clavulánico en estas formulaciones, que es aproximadamente 40% más
alta que en las formulaciones convencionales. La razón se atribuye
al hecho que la composición estandarizada de la formulación
farmacéutica reduce la descomposición del ácido clavulánico durante
el paso gástrico.
Lo que sigue es una pequeña descripción de los
dibujos acompañantes:
Fig. 1 muestra un registro semi logarítmico de
concentraciones medias de amoxicilina en plasma frente a curvas del
tiempo después de la administración de un compuesto A de referencia
comercial (7:1 del Ejemplo 2), y un compuesto de prueba B (10:1 del
Ejemplo 2) a adultos humanos machos, saludables bajo condiciones de
ayuno.
Fig. 2 muestra un registro semi logarítmico de
concentraciones medias en plasma de ácido clavulánico frente a
curvas del tiempo después de la administración de un compuesto A de
referencia comercial (7:1 del Ejemplo 2) y un compuesto de prueba B
(10:1 del Ejemplo 2) a adultos humanos machos, saludables bajo
condiciones de ayuno.
Fig. 3 muestra un registro semi logarítmico de
concentraciones medias de amoxicilina en plasma frente a curvas del
tiempo después de la administración de un compuesto A de referencia
comercial (curva A: 7:1) y una tableta efervescente que contiene
875/79.6 mg de amoxicilina/ácido clavulánico 11:1 (curva B, Ejemplo
3) y una tableta efervescente de amoxicilina/ácido clavulánico que
contiene 875/97.2 mg de amoxicilina/ácido clavulánico 9:1 (curva C,
Ejemplo 4) a adultos humanos machos, saludables bajo condiciones de
ayuno.
Fig. 4 muestra un registro semi logarítmico de
concentraciones medias en plasma de ácido clavulánico frente a
curvas del tiempo después de la administración de un compuesto A de
referencia comercial (curva A: 7:1) y una tableta efervescente que
contiene 875/79.6 mg de amoxicilina ácido clavulánico 11:1 (curva B,
Ejemplo 3) y una tableta efervescente de amoxicilina ácido
clavulánico que contiene 875/97.2 mg de amoxicilina/ácido
clavulánico 9:1 (curva C, Ejemplo 4) a adultos humanos machos,
saludables bajo condiciones de ayuno.
En las Figuras los compuestos A, las curvas A,
corresponden a una tableta con cubierta Augmentan que contiene
875/125 mg de amoxicilina/ácido clavulánico 7:1, fabricada por
SmithKline Beecham, Alemania
Los siguientes ejemplos sirven para caracterizar
aún más la invención.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los componentes de la amoxicilina/ácido
clavulánico 500/125 mg de la formulación efervescente se dan en la
Tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
La amoxicilina trihidrato, celulosa
microcristalina, crospovidona, povidona K25, amarillo de quinolina,
colidona CL y silica anhidra coloidal se mezclan hasta que una
mezcla homogénea se logra (pre-mezclado).
Una mezcla de etanol anhidro y agua purificada
(líquido de granulación) se adiciona a la pre-mezcla
para la granulación y posterior amasado hasta que se obtiene, un
granulado bien estructurado. Los gránulos se secan y tamizan.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido cítrico anhidro, citrato monosódico,
sorbitol, bicarbonato de sodio, aspartame, povidona y quinolina
amarilla se pesaron y mezclaron (pre-mezclado).
Se disolvieron Pharsil S 184 y Tween 20 en una
mezcla de etanol anhidro y agua purificada (líquido de
granulación).
El líquido de granulación se adiciona al
pre-mezclado para la granulación. Los gránulos
obtenidos se secan, se tamizan y llenan en un tambor de acero
inoxidable equipado con desecante.
\vskip1.000000\baselineskip
La celulosa microcristalina (Avicel PH 101 y PH
105), dióxido de silicona, PEG 6000 y sabor a melocotón se
presecaron y almacenaron en contenedores herméticos.
El clavulanato de potasio, la celulosa
microcristalina y la silica anhidra coloidal se mezclan hasta que se
obtiene una mezcla homogénea. Posteriormente, se adicionan el
dióxido de silicona, celulosa microcristalina y una parte (1/10) de
granulado de amoxicilina. La mezcla se pasa através de un tamiz y se
mezcla.
El resto del granulado de amoxicilina (9/10), el
granulado efervescente (etapa 10) y la mezcla de ácido clavulánico
se mezclan. El PEG 6000, el sabor a melocotón, ciclamato de sodio y
aspartame se adicionan y mezclan otra vez. Posteriormente la mezcla
se comprime en tabletas.
El pH de la dispersión acuosa de la tableta en
200 ml de agua es aproximadamente 6.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo fue comparar el perfil
farmacocinético de la formulación efervescente de amoxicilina y
ácido clavulánico descrito en el Ejemplo 1 (proporción de
amoxicilina: ácido clavulánico 4:1) relativa a aquella de un
producto comercial (suspensión seca "Augmentan", proporción de
amoxicilina: ácido clavulánico 4:1) en sujetos humanos, machos,
adultos saludables bajo condiciones de ayuno, y evaluar la bio
equivalencia.
El diseño del estudio fue un estudio de
biodisponibilidad oral, sin etiqueta, aleatorio, balanceado,
dos-tratamientos, dos-periodos,
dos-secuencias, cruzado, de dosis única,
comparativo, en sujetos humanos, machos, adultos saludables bajo
condiciones de ayuno.
La asignación de los sujetos para las secuencias
de tratamiento se hizo según un calendario de asignación al azar.
Se realizó una toma de muestras seriales de sangre antes de la
dosificación y hasta 8 horas después de la administración del
fármaco. Las concentraciones de amoxicilina y ácido clavulánico en
plasma, se analizaron mediante un método de HPLC validado. El
cálculo de los parámetros farmacocinéticos utilizando perfiles en
el tiempo de la concentración en plasma de amoxicilina y el ácido
clavulánico se hizo mediante un modelo
no-compartimental. La comparación estadística de
los parámetros farmacocinéticos de las dos formulaciones se hizo
para evaluar la bio equivalencia.
Con la bio-equivalencia se llegó
a la conclusión de que si el 90% de intervalos de confidencia (CI)
para parámetros farmacocinéticos Ln-transformado
para la amoxicilina y el ácido clavulánico caen con en el rango como
se muestra en la Tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado sorprendentemente que los
resultados para el ácido clavulánico en la formulación efervescente
fueron aproximadamente 45% más altos con respecto al AUC y
aproximadamente 35% más altos con respecto al Coax cuando se compara
con la formulación original:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados para la amoxicilina se
encontraron que estan en los rangos de aceptación predefinidos para
AUC y C_{oax}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del Ejemplo 1 dieron lugar a una
formulación con una proporción de amoxicilina y ácido clavulánico de
10:1 como se muestra en el Ejemplo 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Las tabletas efervescentes redondas, de color
blanco a amarillo pálido, o los sobres conteniendo cada uno 1004.6
mg de amoxicilina trihidrato (correspondientes a 875 mg de
amoxicilina) y 104.2 mg de clavulanato de potasio (correspondientes
a 87.5 mg de ácido clavulánico) se producen de la siguiente manera.
Los ingredientes para los dos granulados y la mezcla final de una
tableta o sobre se dan en la Tabla 5.
La amoxicilina trihidrato, la celulosa
microcristalina, crospovidona, povidona K25 y silica anhidra
coloidal se mezclan hasta que se logra una mezcla homogénea
(pre-mezclado).
Una mezcla de etanol anhidro y agua purificada
(líquido de granulación) se adiciona al pre-mezclado
para la granulación y posterior amasado hasta que se obtiene un
granulado bien estructurado. Los gránulos se secan y tamizan.
El ácido cítrico anhidro, citrato monosódico,
sorbitol, bicarbonato de sodio, aspartame, povidona y ciclamato de
sodio se pesaron y mezclaron (pre-mezclado).
El Polisorbato 20 se disuelve en una mezcla de
etanol anhidro y agua purificada (líquido de granulación).
El líquido de granulación y la simeticona se
adicionan al pre-mezclado para la granulación. Los
gránulos obtenidos se secan, se tamizan y llenan en el tambor de
acero inoxidable equipado con desecante.
La celulosa microcristalina (Avicel PH 101 y PH
105), dióxido de silicona Macrogol 6000 y sabor a melocotón se
pre-secan y almacenan en contenedores
herméticos.
El clavulanato de potasio, la celulosa
microcristalina y silica anhidra coloidal se mezclan hasta que se
obtiene una mezcla homogénea. Posteriormente, el dióxido de
silicona, la celulosa microcristalina y una parte (1/10) de
granulado de amoxicilina se adicionan. La mezcla se pasa através de
un tamiz y se mezcla.
El resto del granulado de amoxicilina (9/10), el
granulado efervescente (etapa 10) y la mezcla de ácido clavulánico
se mezclan. El Macrogol 6000, sabor a melocotón y estearato de
magnesio se adicionan y mezclan otra vez. Posteriormente la mezcla
se comprime en tabletas o se llena en sobres.
El perfil farmacocinético de la formulación
efervescente de amoxicilina y ácido clavulánico descritos en el
Ejemplo 2 (proporción de amoxicilina: ácido clavulánico 10:1)
relativo a aquella de un producto comercial (tabletas
"Augmentan", proporción de amoxicilina: ácido clavulánico 7:1)
en sujetos humanos, machos, adultos saludables bajo condiciones de
ayuno se comparó, y se evaluo la bio-equivalencia.
Se empleo la misma metodología como en el estudio descrito
anteriormente. Los resultados se recopilan en la Tabla 6
Se confirmó que la biodisponibilidad del ácido
clavulánico en la formulación efervescente es aproximadamente 40%
más alta que en la formulación de la tableta. Como resultado de
ello, la bio equivalencia del ácido clavulánico se da a pesar que la
proporción del ácido clavulánico: amoxicilina es 1:10 en lugar de
1:7.
La tableta tiene una altura de
6.5-7.5 mm y un diámetro de
24.8-25.3 mm. La resistencia a la trituración (n=5)
es \geq50 N. El tiempo de desintegración es por debajo de \leq5
minutos en agua a 20ºC.
Un pH de aproximadamente 6 resulta cuando la
tableta se dispersa en 200 ml de agua. Otra vez se encontró que, los
resultados para la amoxicilina estan en los rangos de aceptación
predefinidos como se muestra en la Tabla 7:
Siguiendo las Descripciones de Fabricación de
los Ejemplos 1 o 2, se producen los componentes de la Tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El perfil farmacocinético de la formulación
efervescente de amoxicilina y ácido clavulánico descrito en el
Ejemplo 3 (proporción amoxicilina: ácido clavulánico 11:1, Prueba B)
relativo a aquel de un producto comercial (tabletas
"Augmentan", proporción amoxicilina: ácido clavulánico 7:1,
Referencia A) en sujetos humanos, machos, adultos saludables bajo
condiciones de ayuno se comparó, y se evaluo la bioequivalence. Se
empleo la misma metodología como en el estudio descrito
anteriormente. Los siguientes resultados se obtuvieron:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Después de las Descripciones de la Fabricación
de los Ejemplos 1 o 2, se producen los componentes de la Tabla
11.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El perfil farmacocinético de la formulación
efervescente de amoxicilina y ácido clavulánico descrito en el
Ejemplo 4 (proporción amoxicilina:ácido clavulánico 9:1, Prueba C)
relativo a aquel de un producto comercial (tabletas
"Augmentan", proporción amoxicilina:ácido clavulánico 7:1,
Referencia A) en sujetos humanos, machos, adultos saludables bajo
condiciones de ayuno se determinó para evaluar la bioequivalencia.
Se empleo la misma metodología como en el estudio descrito
anteriormente. Los resultados se recopilan en las Tablas 12 y
13:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran
cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se
pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este
respecto.
\bullet GB 2005538 A [0002]
\bullet US 6051254 A [0009]
\bullet WO 9115197 A [0009]
\bullet EP 1044680 A [0010]
\bullet WO 9835672 A [0011]
\bullet US 5225197 A [0012]
\bullet US 4537887 A [0013]
\bulletMARTINEZ-MIR et al. Pharmakoepidemiology and Drug Safety, 1996,
vol. 5, 247-254 [0015]
Claims (25)
1. Una formulación farmacéutica mejorada que
comprende una cantidad de amoxicilina y ácido clavulánico efectiva
terapéuticamente, con un aumento de la estabilidad del ácido
clavulánico incluyendo la resultante disminución de las cantidades
necesarias de ácido clavulánico comparadas con las formulaciones
farmacéuticas conocidas para un régimen estándar,
caracterizada en que comprende una apropiada solución
reguladora farmacéuticamente aceptable, que le confiere un pH
alrededor de 6.
2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, la cual es una formulación efervescente.
3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 o 2, la cual es dispersable y que se desintegra
rápidamente.
4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 o 2 en la forma de una tableta.
5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 o 2 para llenar en forma de gránulos.
6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 compuesta de un primer
granulado que comprende una cantidad efectiva de amoxicilina, un
segundo granulado, que comprende una pareja efervescente efectiva y
una solución reguladora, y una mezcla final que comprende una
cantidad efectiva de clavulanato.
7. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la amoxicilina se
presenta en la forma del trihidrato.
8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el clavulanato se
presenta en la forma de clavulanato de potasio.
9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la proporción de
amoxicilina trihidrato y clavulanato de potasio es entre
aproximadamente 2:1 a 14:1.
10. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la proporción de
amoxicilina trihidrato y clavulanato de potasio es aproximadamente
7:1, 8:1, 9:1. u 11:1.
11. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la proporción de
amoxicilina trihidrato y clavulanato de potasio es aproximadamente
10:1.
12. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende
aproximadamente 1004.60 mg de amoxicilina trihidrato y
aproximadamente 102.46 o 125.11 mg de clavulanato de
potasio.
potasio.
13. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o 11, que comprende
aproximadamente 1004.60 mg de amoxicilina trihidrato y
aproximadamente 109.41 mg de clavulanato de potasio.
14. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende como pareja
efervescente de carbonato de sodio y un ácido o sal de ácido capaz
de crear dióxido de carbono bajo el contacto con un fluido
acuoso.
15. Una tableta farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde el ácido es el ácido cítrico.
16. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en donde la sustancia de
solución reguladora es una sal de ácido.
17. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la sustancia de
la solución reguladora es una mezcla de ácido cítrico y citrato
monosódico.
18. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende apropiados
excipientes y coadyuvantes farmacéuticos seleccionados de
ingredientes que aumentan la viscosidad, rellenos, desecantes,
lubricantes, diluentes, aglutinantes, lubricantes, antiespumantes,
agentes de humectación, mezclas efervescentes, edulcorantes y
aromatizantes.
19. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el granulado que
comprende la amoxicilina contiene como ingredientes
farmacéuticamente aceptables celulosa microcristalina, crospovidona,
povidona K25, colidona, silica anhidra coloidal y opcionalmente, un
agente colorante, tal como amarillo de quinolina.
\newpage
20. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el granulado
efervescente contiene ácido cítrico anhidro, citrato monosódico,
sorbitol, bicarbonato de sodio, un edulcorante tal como aspartame,
povidona, Pharsil S 184, Tween 20, y un agente colorante, tal como
amarillo de quinolina.
21. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde la mezcla final
contiene clavulanato de potasio, celulosa microcristalina, silica
anhidra coloidal, polietilenglicol 6000, y la amoxicilina y
granulados efervescentes.
22. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, de la cual la tableta
fabricada de esta, se desintegra en fluidos acuosos a temperatura
ambiente dentro de aproximadamente 0.4-1 minuto.
23. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, la cual se desintegra en
fluidos acuosos a temperatura ambiente para resultar en un pH de
aproximadamente 5.6 a 6.6, en particular aproximadamente 6.
24. Un método para la fabricación de una
formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23, caracterizado en
a) preparar un granulado que comprende la
amoxicilina, mediante la mezcla de forma homogénea de la amoxicilina
con los apropiados excipientes y coadyuvantes farmacéuticamente
aceptables adicionales, granular la mezcla, secar los granulados y
pasar los granulados a través de un tamiz apropiado,
b) preparar un granulado efervescente, mediante
la mezcla de forma homogénea del efervescente con los excipientes y
coadyuvantes farmacéuticamente aceptables adicionales, granular la
mezcla, secar los granulados y pasar los granulados a través de un
tamiz apropiado, y
c) preparar una mezcla final, mediante la mezcla
del clavulanato con una mezcla pre-seca de los
apropiados excipientes y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables
adicionales, adicionar el granulado de amoxicilina y luego el
granulado efervescente, y
d) comprimir la mezcla en tabletas o llenar en
sobres o botellas.
25. Un método del uso de una formulación
farmacéutica como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1
a 23, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
infecciones bacterianas.
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